Cancers Héréditaires

Anémie de Fanconi (FA)

Clinique :

• nanisme harmonieux .
  
• anomalies cutanées : hyperpigmentaion, taches café au lait ...
  
• malformations squelettiques dont hypoplasie de l'axe radial.
  
• insuffisance médullaire progressive --> aplasie médullaire terminale.

• LANL et myélodysplasies : 10%, soit risque X 15000; autres cancers (5%).
  

• cassures chromatidiennes spontanées.
  
• fréquence des cassures augmentée après traitement par agents de pontage interbrins de l'ADN.
  
• ralentissement du cycle cellulaire : retard du passage G2-->M.

• 4 groupes de complémentations; gènes FACC, FA1 ....
  

Ataxie Télangiectasie (AT)

Autosomal récessif; q2 = 1/40 000.

Clinique :

• télangiectasies de la face et des zones découvertes.
  
• ataxie cérébelleuse progressive.
  
• déficit immunitaire cellulaire et humoral --> infections --> 80% des décès.

• LAL T et lymphomes T (risque X 70 et 250 respectivement) --> 20% des décès.

• plus de 10% des mitoses ont un remaniement chromosomique, avec point de cassure en 7p14, 7q35, 14q11, localisations des gènes des récepteurs T (super famille des immunoglobulines) et 14q32.
  
• puis anomalies clonales --> LA ou lymphome T.
  
• cycle cellulaire ralenti par allongement de la phase S.

• les patients AT sont hypersensibles aux radiations ionisantes.

• 4 groupes de compleméntation mais 1seul gène en 11q23: ATM, rôle probable dans la recombinaison, la réparation DNA, le contrôle du cycle cellulaire.

Note : les hétérozygotes ne sont pas détectables mais ont un risque élevé de développer un cancer du sein.

Syndrôme de Bloom (BS)

Clinique :

• érythème télanqiectasique héliosensible.
  
• nanisme harmonieux.
  
• intelligence normale.
  
• déficit immunitaire cellulaire et humoral --> infections.

• carcinomes (30%), lymphomes (25%), LAL (15 %), LANL (15 %), .....
  
• Age moyen lors du premier cancer : 21 ans; plus d'un cancer chez le même patient.

• cassures chromatidiennes spontanées.
  
• test diagnostique : taux d'échange de chromatides soeurs très élevé (90 par cellule).
  
• cycle cellulaire ralenti par allongement des phases G1 et S.

• pas de groupe de compleméntation; gène BLM, qui code pour une hélicase.

Xeroderma Pigmentosum (XP)

Clinique :

• héliosensibilité --> érythème sévère --> lésion dyschromiques --> cancers cutanés.
  
• photophobie.
  
• troubles neurologiques.

• tumeurs cutanées et oculaires multiples dés l'âge de 8 ans (zones exposées au soleil).

• taux normal de cassures et d'échange de chromatides.
  
• hypermutabilité cellulaire aux UV.

• 9 groupes de compléméntation. Gènes ERCC (excision repair cross complement) et XP (ex: XPAC ) : nombreux et disséminés sur différents chromosomes; rôle dans la réparation DNA (hélicases) et dans un complexe réparation DNA/facteurs de transcription.

Rétinoblastome:

maladie à risque accru de cancers, en particulier du cancer de la rétine appelé rétinoblastome

• . tumeur embryonnaire d'origine neurectodermale (rétine).
  
• . touche le plus souvent l'enfant.
  
• . il existe des formes sporadiques (avec histoire familiale négative) et des formes héréditaires.
  
• . il existe des formes unilatérales (le plus souvent dans les cas sporadiques) et des formes bilatérales (le plus souvent dans les cas héréditaires).
  
• . les formes héréditaires semblent se transmettre sous forme autosomale dominante avec pénétrance de 90 %.
  
• . les sujets porteurs d'un rétinoblastome ont une fréquence accrue d'autres cancers, en particulier ostéosarcome et pinéalome.
  
• . chez certains sujets (seulement) une délétion plus ou moins importante du chromosome 13 est visible au caryotype constitutionnel, et, selon l'étendue de la délétion, le rétinoblastome peut être isolé, ou faire partie d'un ensemble malformatif de type chromosomique.
  

Ces différentes données sont troublantes, certaines semblent même contradictoires... en fait :

1er événement : délétion

- dans une cellule germinale : forme héréditaire (alors, toutes les cellules de chacun des 2 yeux portent la délétion : le risque est donc plus grand de rétinoblastomes multiples dans un oeil, ou de rétinoblastome bilatéral).
- dans un rétinoblaste : forme sporadique.

puis 2ème événement : 2e délétion : dans un rétinoblaste (délétion somatique).
donc : homozygotie pour la délétion --> la tumeur se développe alors.
. Il s'agit donc d'un gène récessif ; il semble pourtant se transmettre sur le mode autosomal dominant dans les formes héréditaires ; comment ? : la mutation héréditaire, premier événement, a une probabilité 1/2 d'être transmise. Si l'on admet que le deuxième événement, somatique, a une probabilité proche de 1, alors, la probabilité d'avoir un rétinoblastome, lorsqu'un seul des deux parents est porteur, sera 1/2 x 1 = 1/2, ce qui est caractéristique de la transmission autosomale dominante.
. L'événement somatique a une probabilité proche de 1. Il se produit selon divers mécanismes :

- perte du chromosome 13 normal --> monosomie : reste le 13 délété(hémizygotie).
- perte du chromosome 13 normal et duplication du 13 délété (homozygotie).
- délétion du 13 normal à l'endroit du gène important.
- mutation ou inactivation du gène présent sur le 13 normal.

Syndrome de Li-Fraumeni (link) et P53

• - 1/3 de la population aura un jour un cancer,
  
• - Mais il existe aussi des cancers dits familiaux; plus de 100 maladies géniques impliquent un risque accru de cancers.
  
• - Dans la population générale, si un sujet a un cancer : --> risque X 2 ou 3 dans la famille.
  
• - Dans certains types de cancers familiaux : --> risque X 103 !
  
  . Comment suspecter un cancer héréditaire :
  
  • - apparition trop précoce;
    
  • - cancers multiples chez 1 sujet;
    
  • - existence de cas familiaux, avec mode de transmission.
    

- autosomal dominant,
- avec : cancers du sein, sarcomes, tumeurs cérébrales, leucémies, ...
- critère d' inclulion : 1 sujet atteint d' un sarcome et „ 2 apparentés atteints d' un sarcome ou d' un carcinome.

- 20kb, 11 exons (1er exon non codant), mRNA de 3,0 kb.
- protéine ayant un site de fixation nucléiare et des sites de phosphorylation (phosphoprotéine); peut être phosphorylée par cdc2.
- c' est un facteur de transcription (+ autres actions : complexe +++). - P53 bloque le cycle en fin de G1.
- Ce gène est le gène le plus souvent muté (avec perte de l' autre allèle) dans les cancers sporadiques, tout type de cancers confondus (ANOMALIE ACQUISE).
- Il a été trouvé muté de façon germinale dans la plupart des Li-Fraumeni (ANOMALIE CONSTITUTIONNELLE), mais pas dans tous.

Contributor(s)

Written	07-2000	Jean-Loup Huret

Citation

This paper should be referenced as such :

Huret JL . Cancers Héréditaires. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. July 2000 . URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/Cancers_h.html

© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

indexed on : Mon Aug 11 21:03:22 2008

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