Cromosomas, Anomal?as Cromosómicas

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• Cada cromosoma tiene un centrómero (CEN), región que contiene el cinetócoro, un centro organizador de microtúbulos (MTOC) responsable de la unión de los cromosomas al huso mitótico. Las 2 cromátidas hermanas están unidas principalmente por una heterocromatina paracéntrica situada en el final opuesto de la región centromérica.

• El CEN divide al cromosoma en dos brazos: el brazo corto (brazo p) y el brazo largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el lugar de arriba en las representaciones.

• Cada brazo termina (pter, qter) en los telómeros, donde se encuentra  conservada una alta secuencia génica repetitiva, la cuál inhibe fusiones cromosómicas terminales, y es muy importante para la unión de los cromosomas a la membrana nuclear, particularmente durante la meiosis. Se piensa que los telómeros disminuyen de tamaño con la edad celular.

• Cuando el brazo corto es del mismo tamaño que el brazo largo, se dice que el cromosoma es  metacéntrico; si es más pequeño, se dice que el cromosoma es sub-metacéntrico; cuando es muy pequeño pero todavía visible, se dice que el cromosoma es sub-telocéntrico; cuando es extremadamente pequeño, prácticamente invisible, se dice que el cromosoma es acrocéntrico. En el cariotipo humano, los pares cromosómicos 13, 14, 15, 21, 22 son acrocéntricos, y  el cromosoma Y es sub-telocéntrico.

• En las células de mamíferos, el brazo p de muchos cromosomas acrocéntricos llevan regiones organizadoras nucleolares (NORs) las cuales contienen genes que codifican para ARN ribosómico. Así ocurre con los cinco pares de acrocéntricos de las células humanas.

• La causa por la que los cromosomas adquieren apariencia de bandas se consigue utilizando diferentes técnicas de bandeo, cada brazo presenta una secuencia  de bandas oscuras o claras de varias intensidades. El modelo de bandas es específico de cada cromosoma, permitiendo una identificación inequívoca y un mapa longitudinal para localizar la posición de diferentes genes y caracterizar cambios estructurales. El número de bandas observado no es fijo y está  dinámicamente relacionado con el estado de condensación del ADN en el cromosoma. Así, los cromosomas en profase tienen muchas más bandas que los cromosomas en metafase.

• Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los mapas de posición para permitir a los citogenetistas comunicarse y archivar información con fines  médicos. La numeración comienza desde el centrómero y continúa hacia fuera hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen convencionalmente en un número de regiones para reconocerlas más fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran secuencialmente cada una. Las  Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal, por ejemplo en la Figura 2, la banda donde está el asterisco es: 21q22.3

Fig.2

• CONSTITUCIONAL:

• HOMOGÉNEA:

• MOSAICO:

• NUMÉRICA: Cuando existen uno (o más) cromosoma(s) en exceso (trisomía) (ejemplo +21) o pérdida (monosomía) (ejemplo XO si se pierde un gonosoma, o - 5). Nota: En los casos de anomalías numéricas el cariotipo está siempre desequilibrado.

• ESTRUCTURAL: Cuando existen cambios estructurales en los cromosomas, no necesariamente acompañado por un cambio numérico.
  • Si no hay pérdida o ganancia de material genético el cambio está balanceado,.
  • Si hay deleción y/o duplicación de segmento(s) cromosómicos(s) el cambio está desequilibrado.

I.A.1 Homogéneas debido a una no-disyunción meiótica (Figura)

I.A.1.1 Autosomas

I.A.1.2 Gonosomas

I.A.2 Homogéneas debido a una anomalía en la fecundación

• Produce poliploidía

• Las poliploidías más frecuentes son las triploidías, 3n = 69 cromosomas: por ejemplo 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY. En los abortos espontáneos encontramos las trisomías en el 20% de los casos. Hay casos en los que pueden llegar a nacer, pero el bebé muere en poco tiempo. Los mecanismos para la formación de triploides son:
  • diginía: no expulsión del segundo cuerpo polar.
  • diandría: fecundación de 1 oocito I por 2 espermatozoides. La diandría es 4 veces más frecuente que la diginía.

• Un tetraploide, posee 4n = 92 cromosomas. En los abortos espontáneos encontramos las tetraploidías en el 6% de los casos. En la bibliografía hay descritos muy pocos nacidos vivos y todos con una muerte muy temprana.

• Las molas hidatídicas son normalmente poliploides.

• De esta manera, estos errores en la fecundación representan acerca del 2 al 3% de los huevos fecundados.

• Un mosaico está formado por 2 (o más) líneas celulares caracterizadas por poseer diferente(s) cromosomas. Esta línea celular puede venir de 1 solo cigoto. (Recordamos que en un mosaico se observan varios clones, como en el ejemplo de un mosaico de trisomía 21: 46, XY / 47, XY, +21).

• Las anomalías numéricas se deben normalmente a una no disyunción mitótica: una célula hija tendrá ambas cromátidas de uno de su homólogo y del otro ninguna; por lo tanto el primero será trisómico, y el último monosómico.
  Nota: La viabilidad de las dos células hijas puede diferir. En el ejemplo mencionado anteriormente de la trisomía 21, el clon monosómico del par 21 no es viable y ha desaparecido.

• El fenotipo de los individuos mosaicos que sobreviven se ve más o menos afectado de acuerdo a la proporción de sus clones.

• La variabilidad de la proporción de los clones está afectada por los siguientes factores:
  • La  precocidad del proceso. Por ejemplo en un proceso cigótico (45, X / 47, XXX) sin células con 46 cromosomas; o en un  proceso post-cigótico (45, X / 46, XX / 47, XXX). Si las células 46, XX son las más numerosas, la anomalía debe haber ocurrido tarde en el desarrollo; si esta ocurrió en la célula 32, o en la célula 64, todo, nada o parte del embrión podrá estar afectado, desde esta etapa, las células destinadas a la línea inicial, y por consiguiente el propio embrión ha sido segregado, y la alteración debe estar encerrada a la membrana o a la placenta.

• La distribución de las líneas celulares durante la embriogénesis. En este caso, la proporción de los clones variará de un órgano a otro.
• in vivo la selección presiona los diferentes clones (esto puede producirse in vitro, cuando la línea celular tiene diferentes cinéticas).

• Ambas roturas en el mismo lugar: restitución

• o, en el caso de  2 (o más) roturas, con reordenamientos que producen una alteración estructural (intercambio).

• Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los Síndromes de inestabilidad cromosómica.

• Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una mutación como resultado.

• La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos.

• Finalmente, lo que es muy importante para el individuo, es retener 2 copias (normales) de cada gen, ni más, ni menos. En particular esto es muy importante en el embrión, donde el equilbrio genético es vital para un desarrollo normal. Los embriones con anomalies constitucionales desbalanceadas tienen 1 o 3 copias de todos los genes, por lo que se obtiene un desarrollo anormal. Nota: no es necesario un desbalance total de genes para el funcionamiento y diferenciación de muchas células de tejidos. Sin embargo, un desbalance relativamente pequeño puede tener consecuencias, siempre en las células somáticas. Un ejemplo de este caso es el gen del Rb, implicado en la formación  del retinoblastoma. Los individuos normales llevan 2 copias funcionales, pero una de estas puede ser inactivada por una mutación o ser eliminada (pérdida de heterocigosidad) y la célula continúa su función  normal, a través del alelo normal (el cuál está ahora activo como un gen supresor de tumores). La pérdida del segundo alelo por eliminación (o mutación) da lugar a la formación del tumor.

• Es importante que las 2 copias de un gen esten normales: La rotuta podría ocurrir en el dominio del gen, donde una mala union puede inactivarlo, activarlo, o perder la actividad en el momento del error, o producir un gen híbrido cercano a un oncogen, producido por una proteína de fusión con propiedades de oncogenes (ver Hemopatías Malignas).

 

II.B.1 Translocaciones Recíprocas

• Reordenamiento balanceado.
• Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2 cromosomas, y un segundo paréntesis indicando los puntos de ruptura (por ejemplo t(9;22)(q34;q11)).

   

• Tipo alternante, donde se  producen gametes normales, o gametos con la translocación parental balanceada. El bebé tendrá un fenotipo normal (aunque presente un desbalance críptico).
• Tipo adyacente 1, (frecuente): Asociado a cromosomas normales (por ejemplo un cromosoma) con un reordenamiento (o derivativo) de otro par cromosómico (der(b)). Esto causa la "duplicación-deficiente": hay un exceso de un fragmento y defecto de otro.
• Tipo adyacente 2, (muy raro): Asociado a cromosomas normales con el derivativo del mismo par (por ejemplo: a + der(a)).
• Tipo 3:1, (raro): - Cada cromosoma derivativo y los 2 homólogos normales (por ejemplo a, b, der(b)) segregan a una célula hija, y el otro derivativo (der(a)) a la otra, - O un homólogo normal con los 2 cromosomas derivativos (b, der(a), der(b)) a una célula, y el cromosoma normal (a) a la otra célula. En cada caso, resultará un cigoto con 47 o 45 cromosomas.

• Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son reordenamientos balanceados que portan un fenotipo normal.
• En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente cuando se ven involucrados en la translocación los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite abortos, o nacidos con malformaciones. El cigoto con más desbalances es el que con menos probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.
• Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la estructura y morfología de los cromosomas (este no es el caso de las inversiones y de otros reordenamientos).
• Los reordenamientos pueden ocurrrir en los centrómeros, permitiendo intercambios de todo el brazo.

• Una inversion pericéntrica puede provocar abortos y esterilidad (más a menudo en los varones), y producir productos desbalanceados en la meiosis.

• Si la inversión es grande, la probabilidad de sobrecruzamiento en el lazo será mayor, y menor el fragmento duplicado-delecionado (fuera del lazo). Sin embargo, el riesgo será más alto, puesto que la probabilidad de viabilidad es mayor. Una inversión pequeña tiene una baja probabilidad de sobrecruzamiento en el pequeño lazo invertido. Sin embargo si esto ocurre el largo fragmento duplicado-delecionado tendrá un fuerte efecto negativo, y el riesgo de descendencia con malformaciones será mayor.

• Notas de las inversions paracéntricas y pericéntricas:
  • El sobrecruzamiento fuera del segmento invertido (fuera del lazo) no tiene consecuencias.
  • Donde ocurra el sobrecruzamiento en el lazo, la consecuencia será la misma.
  • 2 (u otro número) de quiasmas sin el lazo cancelan cada uno.

II.B.6 Isocromosomas

• Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la duplicación del otro brazo (equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro).

• Suponen reordenamientos desbalanceados.

• Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado (por ejemplo i(17q) o i(17)(q10): duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).

• Esta alteración cromosómica es muy frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de Turner con i(Xq)).

• En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías adquiridas (por ejemplo i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides crónicas).

• Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados (Figura).

II.B.7 Inserciones

• Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y se trnsfiere a una nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El segmento insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto al centrómero).

• Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.

• Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que recibe el fragmento precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es diferente). En un segundo paréntesis se indica el punto de ruptura donde se ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento delecionado. (por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2 se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma  2, y en p12 del cromosoma 5).

• Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación en relación al centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la  banda q31 precede a la banda q34).

• Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más alejada del centrómero (por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).

• Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede ser transmitida en muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el segmento insertado no es lo sufientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Figura muestra, que el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si la inserción es invertida (donde además tenemos que añadir a la situación,  un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico). (Nota: es difícil de imaginar parejas sin un lazo,  pero esto es una especulación. A lo que podría parecerse en la actualidad  es un pensamiento interesante. Algunos, estudiando los complejos sinaptonémicos deben parecerse a la configuración de una extensión en paquitena/diplotena (si no es asñi en los hombres, si lo es en ratón y en hamster).

• Ejercicio interesante: resolver las constituciones de todos los gametos resultantes.

II.B.8 Duplicaciones

• Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el fragmento duplicado posee la misma orientación con respecto al centrómero, la duplicación es en  "tandem".

• Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.

• Es un reordenamiento desbalanceado.

• Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada. 

II.B.9 Dicéntricos

• Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros.  Es un modo alternative de translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.

• Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la separación mecánica de la anafase, ("puentes").

• Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los centrómeros inactivos, evita la formación del puente en la anafase. La inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los centrómeros. 

• Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas, pero es muy raro encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía adquirida.

• Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy inestables, a menos que:
  • uno de los centrómeros esté inactivo.
  • la distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros pueden actuar como uno solo.

• La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:
  • la presencia de puentes en la anafase.
  • la presencia de no-disyunción.

• la presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas, resultado de la ruptura en el puente con unión lateral (Unión entre cromátidas hermanas).