Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Heterocromatina, del cromosoma a la proteína

 

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I. EL CONCEPTO DE HETEROCROMATINA

I.1 Definición de cromatina

I.2 El concepto de Heterocromatina

II. DOS TIPOS DE HETEROCROMATINA

II.1 Riqueza en ADN satélite

II.2 Estabilidad

II.3 Polimorfismo

II.4 Tinción bandas C

III. PROPIEDADES DE LA HETEROCROMATINA

III.1 La heterocromatina está condensada

III.2 El ADN de la heterocromatina se replica más tarde

III.3 El ADN de la heterocromatina se encuentra metilado

III.4 En la heterocromatina, las histonas se encuentran hipoacetiladas

III.5 Las histonas de la heterocromatina se encuentran metiladas en la lisina 9

III.6 La heterocromatina es transcripcionalmente inactiva

III.7 La heterocromatina no participa en la recombinación genética

III.8 La heterocromatina tiene un instinto gregario

IV. FACTORES IMPLICADOS EN LA HETEROCROMATINIZACIÓN

IV.1 Cadenas largas de secuencias repetidas en tándem

IV.2 Metilación del ADN

IV.3 Organización regular de los nucleosomas

IV.4 Hipo-acetilación de histonas

IV.5 Metilación de H3-K9

IV.6 Proteínas HP1

IV.7 ARNs nucleares

V. FUNCIONES DE LA HETEROCROMATINA

V.1 Papel de la HC en la organización de los dominios nucleares

V.2 Papel de la HC en la función centromérica

V.3 ¿Actúa la HC centromérica como un transportador?

V.4 Papel de la HC en la represión génica (regulación epigenética)

VI. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA HETEROCROMATINA

VI.1 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina constitutiva

VI.2 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina facultativa

VII. CONCLUSIÓN

Inglés

 

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I. EL CONCEPTO DE HETEROCROMATINA

Definición de cromatina

En procariotas como Escherichia coli no hay heterocromatina detectable, ya que no hay cromatina. En estos organismos, el mensaje hereditario se encuentra en una molécula circular de ADN desnudo y no hay un compartimento nuclear separado.
Sin embargo, en los eucariotas, el ADN se encuentra empaquetado en forma de un complejo de nucleoproteína denominada "cromatina". En este caso, el mensaje hereditario se encuentra en esta cromatina, que se encuentra situada en el núcleo y está organizada en varias entidades separadas denominadas cromosomas.

El concepto de Heterocromatina

El concepto de heterocromatina, tal y como lo describió en 1928 Emil HEITZ, estaba basado exclusivamente en observaciones histológicas. Él definió la heterocromatina (HC) como algo compuesto por segmentos cromosómicos que aparecen extremadamente condensados y oscuros en el núcleo en interfase. El resto del núcleo estaría ocupado por eucromatina, o verdadera cromatina, que aparece difusa y relativamente clara. Las observaciones realizadas por Heitz resaltaron el hecho de que, en el núcleo en interfase, la cromatina no tiene una apariencia homogénea. Desde entonces, tanto la microscopía electrónica como la difracción de rayos X han confirmado esta naturaleza heterogénea de la cromatina: formada por una madeja de fibras de un diámetro que varía durante el ciclo celular y que depende de la región cromosómica observada. La eucromatina, en su forma activa, está formada por una fibra cuyo diámetro no supera los 10-11 nm. Este diámetro corresponde al del nucleosoma, que contiene un segmento de ADN bicatenario de 146 pares de bases enrollado alrededor de 4 homodímeros de las histonas H2A, H2B, H3, y H4 .
La cromatina inactiva se encuentra enriquecida en la histona H1. La histona H1 une dos nucleosomas consecutivos, lo que hace que la fibra de 10-11 nm se enrolle sobre sí misma para formar un solenoide de 30 nm de diámetro. La fibra de 30 nm se organiza posteriormente a través de interacciones con proteínas no-histonas que pliegan la fibra de cromatina en bucles alrededor de un eje imaginario. Estas proteínas incluyen la topoisomerasa II, que se localiza particularmente en la base de los bucles, la proteína de andamiaje 2 (scaffold protein 2) y las lamininas, entre otras. En esta fase, el diámetro de la fibra de cromatina tiene aproximadamente 200 nm. En lo que respecta a la heterocromatina, tal y como se ha definido previamente, la fibra que lo constituye se encuentra más condensada y a menudo parece estar compuesta de agregados. En su formación están implicadas numerosas proteínas adicionales, incluyendo las proteínas HP1 (Heterochromatin Protein 1, proteína 1 de la heterocromatina).

 

II. DOS TIPOS DE HETEROCROMATINA

Hay dos tipos de heterocromatina, HC constitutiva y HC facultativa, que difieren ligeramente, dependiendo del ADN que contienen. La riqueza en ADN satélite determina la naturaleza permanente o reversible de la heterocromatina, su polimorfismo y sus propiedades de tinción (Tabla 1).

Tabla I: Propiedades que diferencian la heterocromatina constitutiva de la facultativa.

1) Riqueza en ADN satélite
2) Estabilidad

 

3) Polimorfismo

 

4) Tinción bandas C

 

III. PROPIEDADES DE LA HETEROCROMATINA

A pesar de las diferencias descritas anteriormente, la HC constitutiva y la HC facultativa tienen propiedades muy semejantes.

1) La heterocromatina está condensada
De hecho, esto es lo que define la heterocromatina, y por ello es aplicable tanto a la HC constitutiva como a la facultativa. Esta elevada condensación es fuertemente cromofílica, por lo que la intensidad de la tinción de la HC es directamente proporcional a su grado de condensación.
La naturaleza fuertemente condensada de la heterocromatina tiene otra consecuencia, su inaccesibilidad a la DNAsa 1 y a otras enzimas de restricción en general.

 

2) El ADN de la heterocromatina se replica más tarde

La incorporación de varios análogos de nucleótidos muestra que el ADN de ambos tipos de heterocromatina, facultativa y constitutiva, se replica tarde.
El ADN del cromosoma X inactivo se replica muy tarde, al final de la fase S. Esto se observa por la incorporación de 5-bromodesoxiuridina cuatro horas antes del cosechado celular.
En lo que respecta a las regiones centroméricas de heterocromatina, su replicación precede a la del cromosoma X inactivo y tiene lugar al comienzo del final de la fase S. El ADN centromérico debe, por tanto, replicarse lo suficientemente pronto como para permitir la formación, junto a las proteínas del centrómero, de un complejo de proteínas nucleares que serán funcionales durante la mitosis.

 
3) El ADN de la heterocromatina se encuentra metilado

El ADN de la HC constitutiva se encuentra altamente metilado, siendo esta metilación exclusiva de las citosinas. Por ello, un anticuerpo anti-5-metilcitosina marcaría fuertemente todas las regiones de la HC constitutiva, mostrando de esta manera su riqueza en citosinas y su metilación.
En lo que respecta a la HC facultativa, la metilación de su ADN es más discreta, y no puede detectarse utilizando un anticuerpo frente a citosinas metiladas. Además, para mostrar la metilación de los islotes CpG, localizados específicamente en regiones de control de los genes, también pueden utilizarse enzimas de restricción sensibles a la metilación.

 

4) En la heterocromatina, las histonas se encuentran hipoacetiladas

Las histonas pueden sufrir modificaciones post-traduccionales de sus extremos N-terminales que pueden afectar a la actividad genética de la cromatina.
Desde hace tiempo se sabe que la hipo-acetilación de las colas N-terminales de las histonas es una modificación que se encuentra asociada a una cromatina inactiva. Por el contrario, la hiper-acetilación de histonas caracterizaría a la cromatina activa. Los residuos que se acetilan son principalmente las lisinas ("K" en el código de una letra).
La acetilación/desacetilación de las histonas es un mecanismo absolutamente esencial para el control de la expresión génica. Numerosos factores de transcripción tienen, o bien una actividad histona acetil transferasa (HAT, Histone Acetyl Transferase) en el caso de los co-activadores, o bien una actividad histona desacetilasa (HDAC, Histone De-ACetylase) en el caso de los co-represores.

 

5) Las histonas de la heterocromatina se encuentran metiladas en la lisina 9
La modificación de la cola N-terminal de las histonas ha sido descubierta recientemente y se ha encontrado implicada en la heterocromatinización del genoma. Caracteriza tanto a la HC constitutiva como a la HC facultativa.
La metilación de la histonas H3 sucede en un residuo muy específico, la lisina 9 (H3-K9). Esta lisina H3-K9 puede estar mono-metilada, di-metilada o tri-metilada, el mayor grado de metilación promueve la unión de proteínas como HP1 (Heterochromatin Protein 1).
 

6) La heterocromatina es transcripcionalmente inactiva

La incorporación de uridina tritiada en un cultivo celular en crecimiento no produce el marcaje de la heterocromatina. La HC constitutiva humana no tiene genes, lo que explicaría la ausencia de transcripción en ella. Sin embargo, en Drosophila, ciertos genes sí se localizan en la HC constitutiva y son expresados.

La HC facultativa es relativamente pobre en genes y éstos generalmente no son transcritos en un contexto de heterocromatina.

 

7) La heterocromatina no participa en la recombinación genética
Se acepta de manera general que la HC constitutiva no participa en la recombinación genética. Esto es debido a que no existiría un emparejamiento preliminar de las regiones heterocromatínicas homólogas, incluso a pesar de que a menudo se observa algún tipo de agregación de estas regiones. El polimorfismo característico de ciertas regiones heterocromatínicas haría tal emparejamiento difícil, si no imposible en algún caso. De hecho, esta es la razón por la cual la inversion pericéntrica de la constricción secundaria del cromosoma 9 no tiene efectos en la mecánica del cromosoma y puede considerarse como una variante normal.
La HC constitutiva, además de no participar en la recombinación, también actúa reprimiendo la recombinación de las regiones eucromatínicas adyacentes.
Por lo que respecta a la HC facultativa, no participa en la recombinación meiótica cuando se encuentra en su forma inactiva.

 

8) La heterocromatina tiene un instinto gregario

El estudio de varios organismos ha puesto de manifiesto que la HC constitutiva tiene una cierta tendencia a agregarse durante la interfase.

Así, en el núcleo en interfase de las glándulas salivares de las larvas de Drosophila, los centrómeros de los cromosomas politénicos, ricos en heterocromatina, se agregan formando los cromocentros.

En el ratón, el número de bloques heterocromatínicos que pueden observarse en los núcleos en interfase es siempre menor que el número de regiones heterocromatínicas visualizadas en los cromosomas en metafase. La relación entre el tamaño y el número de bloques HC sugiere la existencia de una coalescencia de las regiones heterocromáticas.

En humanos, los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos, formados principalmente de heterocromatina, llevan las regiones organizadoras nucleolares. Éstos se encuentran frecuentemente asociados en el núcleo en interfase, lo que no parece ser solo el resultado de su función común. De hecho, existen muchos otros cromosomas implicados en esta asociación, y la participación de cada uno es mayor conforme más grande es su zona HC, como en el caso de los cromosomas 1, 9 ó 16.

Esta tendencia de la heterocromatina a agregarse parece estar fuertemente asociada a la presencia de secuencias de ADN satélite, aunque es una propiedad no exclusiva de estas secuencias y puede implicar otro tipo de éstas.

 

IV. FACTORES IMPLICADOS EN LA HETEROCROMATINIZACIÓN

Hay probablemente varias maneras distintas de organizar una determinada región genómica en heterocromatina. Sin embargo, varias observaciones han llevado a la identificación de varios elementos que tienen un papel importante en la formación de heterocromatina, ya sea constitutiva o facultativa.

 

1) Cadenas largas de secuencias repetidas en tándem

El hecho de que en el genoma humano, como en el genoma de otros organismos, la localización del ADN satélite visualizada por FISH corresponda exactamente a la heterocromatina constitutiva teñida con DAPI, resalta el papel del ADN satélite en la formación de este tipo de heterocromatina. De hecho, este tipo de secuencias de ADN tienen la característica de plegarse sobre sí mismas, lo que puede ser un factor importante en la determinación de la estructura extremadamente compacta de la HC constitutiva.
Sin embargo, esto no afecta exclusivamente al ADN satélite. En plantas, Drosophila, y también en el ratón, ciertos transgenes multicopia se expresan muy poco o nada, incluso a pesar de no estar sujetos a represión por el centrómero.

Todas estas observaciones sugieren que la repetición en tándem de una secuencia de ADN en un elevado número de copias es suficiente, per se, para dirigir la formación de heterocromatina. La presencia de ADN repetitivo, como el ADN satélite, parece que simplemente permitiría a la cromatina compactarse en un grado mayor, como es el caso de la heterocromatina constitutiva. Ello sería posible porque las grandes cadenas de secuencias de ADN repetidas en tándem podrían emparejar, formando así estructuras características. Estas estructuras serían entonces reconocidas por proteínas específicas, como las proteínas HP1, las cuales a su vez dirigirían la formación de estructuras de cromatina de mayor grado de compactación.

 

2) Metilación del ADN

A pesar de que la presencia de secuencias repetidas en tándem es importante, no son el único factor, como las grandes repeticiones en tándem no todas ellas conducen a una inactivación transcripcional del transgén. Más a menudo, el silenciamiento inducido por las repeticiones en tándem parece estar ligado a la presencia de secuencias de ADN procariotas ricas en CpG y, por ello, susceptibles de ser metiladas (por ejemplo, el gen lacZ). La composición de bases de las repeticiones en tándem y, en particular, su capacidad de ser metiladas podría por ello jugar un papel importante en el formación de heterocromatina.
De manera interesante, recientemente se ha observado que existe una relación directa entre la metilación del ADN y la desacetilación de histonas, ambos característicos de estructuras heterocromatínicas. La proteína de unión a grupos metilo MeCP2 (Methyl-CpG binding Protein 2), que normalmente se une al ADN que contiene citosinas metiladas, parece que también es capaz de reclutar desacetilasas de histonas (Figura 1). La metilación del ADN podría por ello inducir una desacetilación de histonas promoviendo la heterocromatinización.

Figura 1: la metilación del ADN induce la desacetilación de histonas, modificación que caracteriza a las histonas tanto en la heterocromatina como en la eucromatina reprimida.
MeCP2 se une específicamente al ADN metilado, y recluta una HDAC que desacetila histonas (Ac= grupo acetilo; Me= grupo metilo; MeCP2= proteína de unión a grupos metilo -Methyl-CpG binding Protein 2-; HDAC= desacetilasa de histonas -Histone De-Acetylase-).

Sin embargo, la metilación del ADN no es indispensable para la formación de heterocromatina. Esta metilación podría ser un elemento implicado en la estabilización, como se ha demostrado para la HC facultativa del cromosoma X inactivo. Es más, en marsupiales, el cromosoma X no está metilado y es mucho menos estable que en mamíferos.

 

3) Organización regular de los nucleosomas
Hemos visto como secuencias de ADN procariota insertadas en eucariotas tienen la capacidad de metilarse y pueden inducir la formación de heterocromatina. Sin embargo, la heterocromatinización puede no depender exclusivamente de la metilación de los CpGs contenidos en el ADN.
El estudio de la cromatina de diversos transgenes digeridos por una nucleasa de micrococcus ha mostrado resultados interesantes. La cromatina de un transgén insertado en HC constitutiva ha revelado una organización muy regular del nucleosoma. Esta organización era mucho más regular que la organización mostrada por el mismo transgén insertado en una región de eucromatina. Parece que la regularidad de la estructura sería capaz o de tener una conformación especial particular o de ser reconocida por proteínas específicas y, de esta manera, poder promover la formación de estructuras heterocromatínicas.

 

4) Hipo-acetilación de histonas

Hemos visto anteriormente como la hipo-acetilación de histonas es una de las características de la cromatina silenciada, ya sea en su estado heterocromatínico o no. La modificación de esta acetilación de histonas in vitro tiene un efecto directo sobre la estabilidad y compactación de los nucleosomas. De esta manera, el bloqueo de la desacetilación de las histonas mediante la adición de tricostatina A induce una hiperacetilación de éstas que conduce a la apertura de la estructura de cromatina.

El mecanismo para ello sería que a pH celular la cola N-terminal de los aminoácidos básicos como la lisina están cargados positivamente, lo que permite su interacción con las cargas negativas de los grupos fosfato del ADN.

La hipoacetilación de las histonas no solo produce la modificación de sus colas N-terminales. Existen otras tres modificaciones que se han visto más especificamente ligadas al silenciamiento: la fosforilación de la serina 10 de la histona H3, la acetilación de la lisina H4 y la metilación de la lisina 9 de la histonas H3 (H3-K9). En el siguiente punto se trata esta última modificación con más detalle.

 

5) Metilación de H3-K9

La metilación de la histonas H3 de la lisina 9 es una modificación epigenética de las histonas que se ha visto implicada recientemente en el proceso de heterocromatinización. Este hecho se ha demostrado tanto en la HC constitutiva como en el cromosoma X inactivo. El enzima responsable de la metilación de H3-K9 en la HC constitutiva es la metiltransferasa de histonas SUV39H1.

Figura 2: La metilación de H3-K9 induce la metilación del ADN, modificación que caracteriza el ADN en la heterocromatina y en la eucromatina reprimida.
SUVAR39H es una metiltransferasa que metila de manera específica la lisina 9 (K9)de la histonas H3. Tal metilación crea un lugar de unión para la proteína de la heterocromatina HP1 que recluta una metiltransferasa de ADN, capaz de mutilar los CpG en el ADN (Me= grupo metilo; Methyl H3-K9= grupo metilo sobre la lisina 9 de la histonas H3; HP1= proteína de la heterocromatina 1 -Heterochromatin Protein 1-; DNMT= metiltransferasa de ADN -DNA Methyl transferase-).

 

6) Proteínas HP1

Se han observado muchas proteínas de heterocromatina distintas en mamíferos, y actualmente se conoce bastante poco sobre ellas. Sin embargo, las proteínas HP1 parecen tener un papel particular en la organización de la heterocromatina. Los estudios de variegación por efecto posicional (PEV effect, variegation by position effect) realizados en Drosophila y los estudios con transgenes en esta especie y en ratón han permitido conocer mejor el papel de estas proteínas HP1.

En todos los casos, las proteínas HP1 o sus homólogos parecen ser un punto de unión importante en la formación de heterocromatina. Estas proteínas específicas de heterocromatina podrían tener el papel de organizadores de dominios cromatínicos. Las proteínas HP1 parece que serían capaces de reconocer estructuras determinadas creadas por el emparejamiento y/o la asociación de secuencias de ADN repetitivo. Además, parece que serían capaces de establecer interacciones secundarias con un gran número de otros tipos de proteínas. Las proteínas HP1 están perfectamente adaptadas para tales interacciones, ya que poseen dos dominios de interacción proteína/proteína, el CD (chromodomain) y el CSD (chromoshadow domain).

 

7) ARNs nucleares

Está bastante claro que ciertos ARNs nucleares contribuyen a la formación de la HC facultativa. Los transcritos de XIST (X inactive Specific Transcripts) son ARNs nucleares que tienen un papel esencial en la inactivación facultativa de uno de los cromosomas X, hecho que sucede en las células somáticas de los mamíferos femeninos. Este ARN de XIST es necesario para el comienzo del proceso de inactivación del cromosoma X, aunque no para su mantenimiento. Hay otros ARNs nucleares, como el H19, que se han mostrado implicados en la regulación de genes sujetos a impronta.

Estudios recientes realizados en el ratón han sugerido que los transcritos nucleares también pueden estar implicados en la formación de la HC constitutiva. En el ratón, como en la mayoría del resto de especies, la HC centromérica es particularmente estable. Ésta se caracteriza por la presencia de una elevada concentración de H3-K9 metilada y asociación a proteínas HP1 heterocromatínicas, que colocalizan en el núcleo con regiones fuertemente teñidas con DAPI. Sin embargo, la incubación de células de ratón permeabilizadas con RNAsa A produce una rápida deslocalización de la HP1 y metilación de las señales H3-K9, en relación a los foci heterocromáticos. Estos datos sugieren que un ARN nuclear puede ser un componente estructural esencial de la HC constitutiva. El ARN podría o bien facilitar la compactación de la HC centromérica o bien servir como un punto adicional de unión a las proteínas asociadas a la cromatina. Sorprendentemente, el tratamiento con RNAsa A no alter alas señales H3-K9 metiladas a nivel del corpúsculo de Barr. De hecho, en el cromosoma X inactivo, la metilación de H3-K9 no parece conducir a la unión de las proteínas HP1. Esto sugiere que la heterocromatinización facultativa del X inactivo podría requerir un mecanismo distinto al implicado en la formación de la HC constitutiva.

 

V. FUNCIONES DE LA HETEROCROMATINA

El papel concreto de la heterocromatina en el genoma permanece como un gran misterio, de la misma manera que su polimorfismo parece no tener ningún efecto funcional o fenotípico.

 

1) Papel de la HC en la organización de los dominios nucleares

 

2) Papel de la HC en la función centromérica

En la mayor parte de eucariotas, los centrómeros poseen una considerable masa de heterocromatina. Por ello, se ha sugerido que la HC centromérica es necesaria en la cohesión de las cromátidas hermanas y que permitiría la disyunción normal de los cromosomas durante la mitosis.

 

3) ¿Actúa la HC centromérica como un transportador?
Se han descrito muchas proteínas asociadas a la HC centromérica, en particular sobre cromosomas en metafase. Se puede asumir que no será posible la síntesis de algunas de las proteínas que deben estar presentes y funcionales al comienzo de la fase G1, ya que no habrá tiempo para ello. Bajo esta hipótesis, la union al centrómero sería ideal para ellas para atravesar la división celular y estar disponibles al comienzo de G1.


4) Papel de la HC en la represión génica (regulación epigenética)
La expresión genética puede controlarse a dos niveles:
La heterocromatina parece estar implicada en el control de la transcriptabilidad del genoma. Los genes que se encuentran localizados en la eucromatina pueden estar silenciados, por tanto, cuando se sitúan cerca de un dominio heterocromatínico.

VI. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA HETEROCROMATINA

1) Enfermedades relacionadas con la heterocromatina constitutiva

Estas enfermedades son generalmente el resultado de una alteración del proceso de diferenciación celular.

 

2) Enfermedades relacionadas con la heterocromatina facultativa

 

VII. CONCLUSIÓN

En conclusion. Aunque la heterocromatina es aparentemente amorfa y se encuentra aislada en la periferia nuclear, parece que tiene un papel absolutamente esencial en la organización y función del genoma.
A lo largo de esta revisión hemos visto las diversas características asociadas a la heterocromatina, ya sea constitutiva o facultativa. Hemos mostrado como las propiedades de la HC constitutiva, a pesar de la presencia de ADN satélite, no son distintas en sus fundamentos de las propiedades de la HC facultativa. Por ello, parece claro que los mecanismos implicados en la heterocromatinización facultativa, que son epigenéticos, son los mismos que los que intervienen en la represión de la eucromatina en general.

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Written2003-01Marie-Genevièvee Mattei, Judith Luciani
U 491, Faculté de Médecine, Bd Jean Moulin, 13385 Marseille, France

Citation

This paper should be referenced as such :
Mattei MG, Luciani J
Heterocromatina, del cromosoma a la proteín
Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. in press
On line version : http://AtlasGeneticsOncology.org/Deep/HeterochromDEEPID20044SL.htm

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