Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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La fibrosis quística y el gen CFTR

 

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I- Antecedentes

II- Incidencia

III-Manifestaciones clínicas

IV- Diagnóstico

V- El gen CFTR y sus mutaciones

V-1. Introducción
V-2. La mutación DF508
V-3. El espectro de mutaciones del gen CFTR
V-4. Correlación genotipo-fenotipo

VI- La proteína CFTR y sus funciones

VI-1. Estructura de la proteína CFTR
VI-2. Funciones de la proteína

VI-2.1. Función del canal de Cl-
VI-2.2. La proteína CFTR, una proteína multifuncional

VI-3. Correlación de las mutaciones en el gen CFTR con la función del canal de Cl-

VI-3.1. Clase 1: mutaciones que alteran la producción de la proteína
VI-3.2. Clase 2: mutaciones que alteran el proceso de maduración celular de la proteína
VI-3.3. Clase 3: mutaciones que alteran la regulación del canal de Cl-
VI-3.4. Clase 4: mutaciones que alteran la conducción a través del canal de Cl-
VI-3.4. Clase 5: mutaciones que alteran la estabilidad del RNAm
VI-3.4. Clase 6: mutaciones que alteran la estabilidad de la proteína madura

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I- Antecedentes

  • Las primeras descripciones de la fibrosis quística (FQ) se realizaron a finales de los 1930s. En 1936, Fanconi identificó la asociación entre la FQ congénita del páncreas y la enfermedad bronquial, inmediatamente después Andersen (1938) realizó la primera descripción anatomopatológica de la FQ.
  • En 1953, Di Sant'Agnese describió la existencia de un exceso de cloruro de sodio en el sudor de los niños afectados por la FQ. Esto condujo rápidamente a la utilización de esta alteración como prueba diagnóstica, la única existente en ese momento.
  • A principios de los 1980s, Quinton (Quinton, 1983) describió de manera precisa esta alteración en el transporte de sales, explicando el defecto en la permeabilidad de los iones cloruro (Cl-) en las células epiteliales afectadas de las glándulas sudoríparas, seguidamente Knowles (Knowles, 1983) observó el mismo fenómeno en el epitelio respiratorio.
  • En 1989 se aisló el gen CFTR, implicado en la FQ. Este gen se encuentra localizado en 7q31 y tiene 27 exones. La proteína que codifica está compuesta por 1480 aminoácidos.
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    II- Incidencia

    La FQ es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente, y la peor en las poblaciones de origen europeo afectando a una media de un individuo cada 2500 nacidos vivos (=q2), por lo que aproximadamente uno de cada 25 individuos (=2pq) es portador heterocigoto de la enfermedad. Sin embargo, esta frecuencia es variable en función de la zona geográfica y origen étnico de los individuos.

     

    III- Manifestaciones clínicas

     

    IV- Diagnosis

     

    V- El gen CFTR y sus mutaciones

    V-1. Introducción

    El gen CFTR, cuya alteración es responsable de esta enfermedad, tiene 27 exones y se extiende sobre 250 kb del cromosoma 7 (7q31) dando lugar a un RNAm de 6,5 kb.

    V-2. La mutación DF508

     

    V-3. El espectro de mutaciones del gen CFTR

     

    V-4. Correlación genotipo-fenotipo

    Mutaciones. Editor.

     

    VI- La proteína CFTR y sus funciones

    VI-1. Estructura de la proteína CFTR

    Figura 1: estructura propuesta para la proteína CFTR, por Riordan et al., 1989 - Pascale Fanen.

    VI-2. Funciones de la proteína

    VI-2.1. Función del canal de Cl-

    Las primeras hipótesis sobre la posible función de la proteína CFTR tuvieron en cuenta dos posibilidades. La primera postulaba que la proteína CFTR era un canal de Cl-. Esta hipótesis era compatible con los defectos que se observaban en la permeabilidad de los iones Cl- en las membranas apicales epiteliales de los pacientes con FQ. La otra hipótesis proponía que la proteína CFTR no fuera un canal de iones sino que jugara un papel en la regulación de los canales de Cl- ya sea por asociación con éstos o por medio del transporte de algún factor regulador de los canales de Cl- dentro o fuera de la célula. Finalmente quedó demostrada la primera de las hipótesis, que la función de CFTR era la de canal de Cl-.

    VI-2.2. La proteína CFTR, una proteína multifuncional

    Los descubridores del gen CFTR gene lo denominaron "regulador de la conductancia transmembrana" (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). De hecho, la proteína CFTR regula también otros canales, como el canal de Cl- ORCC (Outwardly Rectifying Chloride Channel), el canal de Na+ epithelial (ENaC, Epithelial Na+ Channel) y al menos los dos canales de K+ ROMK1 y ROMK2. Además de un regulador de canales, también juega un papel en el transporte de ATP, modificando la exocitosis y endocitosis, y en la regulación del pH de los orgánulos intracelulares.

    Figura 2: CFTR, una proteína multifuncional, por Schwiebert et al., 1999 - Pascale Fanen.

    VI-3. Correlación de las mutaciones en el gen CFTR con la función del canal de Cl-

    Las alteraciones moleculares tiene diversos efectos sobre la proteína CFTR y sus funciones. Welsh y Smith han propuesto la clasificación de estas alteraciones en relación a la función del canal de Cl- (Welsh & Smith, 1993) (figura 3).

    Figura 3: Clasificación de las mutaciones del gen CFTR, por Welsh & Smith, 1993 - Pascale Fanen.

     

    VI-3.1. Clase 1: mutaciones que alteran la producción de la proteína. Estas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total o parcial de la proteína. En esta clase se incluyen las mutaciones sin sentido y aquéllas que conducen a la formación prematura de un codón de parada de la traducción (algunas de las cuales producen alteraciones del splicing mientras que otras producen un cambio en el marco de lectura). En algunos casos la no producción de la proteína se debe a que el RNAm formado es inestable. En otros casos, aunque se produce la proteína, ésta es inestable y se degrada rápidamente. Funcionalmente todas estas mutaciones se caracterizan por una pérdida de la conductancia del canal de Cl- en el epitelio afectado.

    VI-3.2. Clase 2: mutaciones que alteran el proceso de maduración celular de la proteína. Ciertas mutaciones alteran la maduración de la proteína y su transporte a la membrana plasmática. Ello conduce a que esta proteína no esté presente en la membrane o que lo esté en muy baja cantidad. Las mutaciones de esta clase son las más frecuentes (DF508).

    VI-3.3. Clase 3: mutaciones que alteran la regulación del canal de Cl-. Estas mutaciones se encuentran frecuentemente en el dominio de unión al ATP (NBF1 y 2).

    VI-3.4. Clase 4: mutaciones que alteran la conducción a través del canal de Cl-. Ciertos segmentos de los dominios que atraviesan la membrana participan el la formación de un poro de iones. Las mutaciones con cambio de sentido situadas en estas regiones generan una proteína correctamente posicionada con actividad de canal de Cl- cAMP dependiente. Sin embargo sus características son distintas a las del canal CFTR nativo ya que muestran una disminución del flujo de iones y una selectividad modificada.

    VI-3.4. Clase 5: mutaciones que alteran la estabilidad del RNAm

    VI-3.4. Clase 6: mutaciones que alteran la estabilidad de la proteína madura

    Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain



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    indexed on : Fri May 30 14:45:19 CEST 2014

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