Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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ADN: estructura molecular

 

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I Estructura primaria de la molécula: esqueleto covalente y bases
laterales

I-1 Ácido fosfórico

I-2 Azucar

I-3 Bases nitrogenadas

II Estructuras secundaria y terciaria de la molécula –Conformación
tridimensional del ADN

II.1 Dinucleótidos

II.2 Molécula de ADN

II.2.1 Puentes de hidrógeno: emparejamiento entre las bases

II.2.2 Surco mayor y surco menor

II.3 ADN no-B

II.3.1 ADN-Z

II.3.2 ADN cruciforme y ADN horquilla

II.3.3 ADN-H o ADN tríplex

II.3.4 ADN-G4

III Estructura cuaternaria de la molécula - Cromatina

IV Otros

IV.1 ADN y mitocondria

IV.2 Desnaturalización del ADN





*


El ácido desoxirribonucleico (ADN) CONTIENE la información genética de la mayor parte de los organismos vivos (una excepción son algunos virus, denominados retrovirus, que utilizan el ARN o ácido ribonucleico para guardar su información genética).
- El ADN puede ser copiado a través de las sucesivas generaciones de células:
- El ADN puede ser traducido a proteínas: , más lejos traducido en proteínas,
- El ADN puede ser reparado cuando sea necesario: .
Los ácidos ribonucléicos (ARNs) son descritos en otro capítulo ( , )

- El ADN es un polímero, compuesto de unidades denominadas nucleótidos (o mononucleótidos).
- Los nucleótidos tienen también otras funciones: (transportadores de energía: ATP, GTP; respiración celular: NAD, FAD; transducción de señales: AMP cíclico; coenzimas: CoA, UDP; vitaminas: nicotinamida mononucleótido,
Vit B2).

Utilizando la nomenclatura de las proteínas, podemos hablar en terminus de estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria de la molécula:

 

I Estructura primaria de la molécula: esqueleto covalente y bases laterales

Un nucleósido está hecho de un azúcar + una base nitrogenada.
Un nucleótido está hecho de un grupo fosfato + un azúcar + una base nitrogenada. En el ADN, el nucleotide es un desoxirribonucleótido (en el ARN, el nucleótido es un ribonucleótido).

I-1 Ácido fosfórico

Suministra un grupo fosfato.


I-2 Azúcar:

Desoxirribosa, que es una pentosa cíclica (azúcar de 5 carbonos). Nota: el azúcar en el ARN es una ribosa.

Los carbonos del azúcar se numeran de 1' a 5'. El a´tomo de nitrógeno de la base nitrogenada se une a C1' (por un enlace glicosídico), y el grupo fosfato se une al C5' (enlace éster) para formar el nucleótido. El nucleotide es, por lo tanto: fosfato - C5' azúcar C1' – base nitrogenada.


I-3 Bases nitrogenadas:

Son heterociclos aromáticos; hay purinas y pirimidinas.
- Purinas: adenina (A) y guanina (G).
- Pirimidinas: citosina (C) y timina (T) (Nota: la timina es reemplazadas
por uracilo (U) en el ARN).

Nota: pueden existir otras bases nitrogenadas, en particular bases metiladas
derivadas de las anteriores; este tipo de bases tienen un papel funcional (ver capítulo correspondiente).


Glosario:
- Nombres de nucleósidos: desoxirribonucleósidos en el ADN: desoxiadenosina,
desoxiguanosina, desoxicitidina, desoxitimidina (ribonucleótidos en el ARN: adenosina, guanosina, citidina, uridina).
- Nombres de nucleótidos: desoxirribonucleótidos en el ADN: ácido desoxiadenílico, ácido desoxiguanílico, ácido desoxicitidílico, ácido desoxitimidílico (ribonucleótidos en el ARN: ácido adenílico, ácido guanílico, ácido citidílico, ácido uridílico).


 

 

II Estructuras secundaria y terciaria de la molécula –Conformación tridimensional del ADN

II.1 Dinucleótidos

Los dinucleótidos se forman a través de un enlace fosfodiéster entre dos mononucléotidos. Este enlace se forma entre el grupo fosfato de un mononucleótido (en C5' de su azúcar) y el C3' del azúcar del anterior mononucleótido. Así, comenzando con un grupo fosfato, tenemos un azúcar en 5' (+ su base) y cuyo extremo en 3', está unido a un segundo grupo fosfato en 5' de otro azúcar, cuyo extremo 3' está libre para un siguiente enlace. La unión – y la orientación de la molécula es, por tanto 5' -> 3'.

Los polinucleótidos están formados por la sucesiva adición de monómeros en una configuración general 5' -> 3'. El esqueleto de la molécula está hecho por una sucesión de grupo fosfato-azúcar (n nucleótidos) – fosfato - azúcar (nucleótido n+1), y así sucesivamente, unidos covalentemente, con las bases nitrogenadas situadas lateralmente.


II.2 Molécula de ADN

El ADN está formado de dos ("ADN dúplex") cadenas o hebras dextrógiras (como un tornillo; con giro hacia la derecha) enrolladas alrededor de un eje formando una hélice doble de 20A° de diámetro ("la doble hélice").
Las dos cadenas son antiparalelas (esto es: sus orientaciones 5'->3' están en direcciones opuestas). La apariencia general del polímero muestra una periodicidad de 3,4 A°, correspondiente a la distancia entre dos bases, y otra de 34 A°, correspondiente a una vuelta completa de la hélice (y también a 10 pares de bases).


II.2.1 Puentes de hidrógeno: emparejamiento entre las bases

Las bases nitrogenadas (hidrofóbicas) se encuentran apiladas en el interior de la doble hélice, en planos perpendiculares a su eje. La parte exterior (grupos fosfato y azúcares) es hidrofílica.
Las bases de una de las cadenas o hebras están unidas mediante puentes de hidrógeno con las bases nitrogenadas de la otra cadena o hebra, uniendo ambas cadenas (líneas discontinuas en la figura).

De esta manera, una purina de una de las cadenas se encuentra enfrentada y unida a una pirimidina en la otra cadena. Por ello, el número de purinas es igual al número de pirimidinas.

A se une a T (con dos puentes de hidrógeno).
G se une a C (con tres puentes de hidrógeno: enlace más estable: 5,5 kcal vs 3,5 kcal).

Nota: el contenido de A en el ADN es por lo tanto igual al contenido en T, y el contenido en G es igual al contenido en C.
Esta correspondencia estricta (A<->T y G<->C) hace a las dos cadenas o hebras complementarias. Una es el molde para la otra, y recíprocamente también: esta propiedad permitirá una replicación exacta (replicación semi-conservativa: una cadena -la molde- se conserva, mientras que la otra se sintetiza de nuevo por completo, y lo mismo ocurre con la otra cadena complementaria, se conserva, que hace de molde también para la síntesis de otra nueva; ver capítulo correspondiente).


Notas:
Los puentes de hidrógeno existentes en el emparejamiento entre las bases nitrogenadas son a veces distintos de los descritos arriba para el modelo de Watson y Crick, utilizando el átomo N7 de la purina en lugar del N1 (modelo de Hoogsteen).




II.2.2 Surco mayor y surco menor

La doble hélice es una molécula bastante rígida y viscosa de una longitud inmensa y un diámetro pequeño. En esta molécula se puede observar un surco mayor y un surco menor.
El surco mayor es profundo y amplio, el surco menor es poco profundo y estrecho.

Las interacciones ADN-proteína son procesos esenciales en la vida de la célula (activación o represión de la transcripción, replicación del ADN y reparación).
Las proteínas se unen a la parte interior de los surcos del ADN, mediante uniones específicas: puentes de hidrógeno, y uniones no específicas: interacciones de van der Waals, y otras interacciones electrostáticas generales.
Las proteínas reconocen donantes y aceptores de puentes de hidrógeno, grupos metilo (hidrofóbicos), éstos últimos exclusivos del surco mayor; hay cuatro patrones posibles de reconocimiento en del surco mayor , y sólo dos en el surco menor (ver figuras).

Algunas proteínas se unen al ADN por el surco mayor, algunas otras por el surco menor, y algunas necesitan unirse a ambos.


Notas:
- Las dos cadenas se denominan "positiva" y "negativa", o "directa" y "reversa". En una posición determinada una de las cadenas (cualquiera de las dos) contiene información codificante para un producto, es improbable (aunque no imposible) que la cadena complementaria también contenga en esa posición información codificante.
- El ADN se ioniza in vivo y se comporta como un polianión.

La doble hélice descrita arriba es la forma "B" del ADN; ésta es la forma más frecuente in vivo, aunque pueden existir in vivo o in vitro otras formas (ver abajo). La forma "A" se parece a la forma ADN-B aunque está menos hidratada, la forma "A" no se encuentra in vivo.

 

II.3 ADN no-B

El ADN es una molécula que se mueve continuamente, se pliega como haciendo gimnasia y baila. Las estructuras que se citan más abajo se ha comprobado que tienen ciertos papeles funcionales; y por otra parte, pueden favorecer las roturas y posteriors pérdidas de segmentos de ADN, y fenómenos de amplificación, recombinación y mutaciones.

Glosario:
Palíndromos: palabras o frases que se leen igual en ambas direcciones (por ejemplo. "DNA LAND"). El ADN suele jugar con palíndromos: ver más abajo).

II.3.1 ADN-Z

- La forma Z es una forma de doble hélice levógira (con giro hacia la izquierda) con una conformación del esqueleto en zig-zag (menos lisa que la forma ADN-B). Sólo se observa un surco, semejante al surco menor, el emparejamiento entre las bases (que forman el surco mayor -cercano al eje- en la forma ADN-B) está hacia un lateral, en la superficie exterior, lejos del eje. Los grupos fosfato se encuentran más cerca entre ellos que en la forma ADN-B. El ADN-Z no puede formar nucleosomas.
- La conformación Z está favorecida por un elevado contenido en G-C. La metilación de citosinas, y moléculas que pueden encontrase presentes in vivo como la espermina y espermidina pueden estabilizar la conformación Z.
- Las secuencias de ADN pueden pasar de la forma B hacia la forma Z y viceversa: el ADN-Z es una forma transitoria in vivo.

- La formación de ADN-Z se produce durante la transcripción de genes, en los puntos de inicio de la transcripción cerca de los promotores de genes que se transcriben de manera activa. Durante la transcripción, el movimiento de la ARN polimerasa induce una superhelicoidización negativa en la parte anterior o corriente arriba y una superhelicoidización en la parte posterior o corriente debajo de la transcripción. La superhelicoidización negativa corriente arriba favorece la formación de ADN-Z; una función posible del ADN-Z podría ser absorber esta superhelicoidización negativa. Al final de la transcripción, la topoisomerasa relaja la estructura del ADN volviendo a la conformación B.
- Ciertas proteínas se unen al ADN-Z, particularmente la adenosina desaminasa de ARN de doble cadena (ADAR1), una enzima de edición de ARN; esta enzima transforma de adenina en inopina en el pre-ARNm. Posteriormente, los ribosomas interpretarán la inosina como guanina, por lo que la proteína codificada por esta modificación epigenética será distinta (ver capítulo correspondiente ).

Notas:
- Se han encontrado anticuerpos frente al ADN-Z en el lupus eritematoso y en otras enfermedades autoinmunes.
- El ARN de doble cadena (ARNdc) puede adoptar una conformación Z.

II.3.2 ADN cruciforme y ADN horquilla

- Las estructuras de Holliday (formadas durante la recombinación) son estructuras cruciformes. Las repeticiones (palíndromos) invertidas (o especulares) de segmentos de polipurinas/polipirimidinas también pueden formas estructuras cruciformes o en horquilla mediante la formación de emparejamientos intracatenarios.
- Se han encontrado repeticiones palindrómicas ricas en AT en los puntos de rotura de la t(11;22)(q23;q11), la única translocación recíproca constitucional conocida.
- Las nucleadas se unen y rompen las estructuras de Holliday tras la recombinación. Otras proteínas conocidas capaces de unirse a ADN cruciforme son HMG y MLL (para más detalles ver: MLL).




II.3.3 ADN-H o ADN tríplex

- Las repeticiones invertidas (palíndromos) de fragmentos de ADN de polipurinas/polipirimidinas pueden formar estructuras tríplex (hélices triples). De esta manera se forma una hélice triple junto a una cadena monocatenaria de ADN.
- El ADN-H puede tener un papel funcional en la regulación de la expresión génica y sobre los ARNs (por ejemplo, en la represión de la transcripción).


II.3.4 ADN-G4

- El ADN-G4 o ADN cuádruplex: se forma una estructura altamente estable por el plegamiento de una secuencia bicatenaria rica en GC consigo mismo a través de emparejamientos de Hoogsteen entre 4 guaninas ("G4"). Este tipo de ADN se encuentra a menudo cerca de promotores de genes y en los telómeros.
- Tiene un papel en la meiosis y en la recombinación, pueden ser elementos reguladores.
- La familia de helicasas RecQ son capaces de deshacer la estructura G4 (por ejemplo, BLM, el gen mutado en el síndrome de Bloom (para más información ver: Bloom syndrome).




 

III Estructura cuaternaria de la molécula - Cromatina

El ADN se asocia a proteínas: histonas y no histonas, para formar la cromatina. El ADN en su conjunto es ácido (cargado negativamente) y se une a proteínas básicas (cargadas positivamente) denominadas histonas: ver capítulo Cromatina .
Hay 3 x 10 9 pares de nucleótidos en el genoma humano haploide que contiene unos 30 000 genes dispersos sobre los 23 cromosomas que conforman un juego haploide.

 

IV Otros

IV.1 ADN y mitocondria

Ver también Herencia mitocondrial

- El ADN se encuentra en el núcleo de la célula, aunque en las mitocondrias también hay una pequeña cantidad.
- Las mitocondrias se originaron a partir de arqueobacterias endosimbiontes en células eucariotas.
- Su código genético es distinto del llamado código “universal” (UGA, AUA, AGA, AGG: respectivamente STOP, Ile, Arg, Arg en el código universal, y Trp, Met, STOP, STOP en el mitocondrial de mamíferos, y otros significados en el mitocondrial de otras especies).
- El número de copias de ADN en una mitocondria determinada es variable.
- El ADN mitocondrial es circular, con una cadena pesada y otra ligera, no tiene intrones, ni secuencias no codificantes.
- Los genes del genoma mitocondrial codifican para proteínas que intervienen en la cadema transportadora de electrones, ARN ribosomales (ARNr) y ARN de transferencia (ARNt).
- Cada una de las cadenas de ADN se transcribe y posteriormente es cortada en los distintos ARNm, ARNr y ARNt.

Nota: la mitocondria también utiliza proteínas importadas del citoplasma de la célula (y codificadas por el genoma nuclear); sin embargo, las proteínas de la mitocondria no son exportadas al citoplasma salvo excepciones como las relacionadas con la apoptósis.

IV.2 Desnaturalización del ADN:

La doble hélice puede desespiralizarse in vitro mediante calor, pH extremos y otras condiciones (urea, …) en un proceso denominado fusión. Se puede calcular su punto de fusion, que es característico y dependiente de la proporción A/T versus G/C, debido al hecho que hay sólo dos puentes de hidrógeno en la unión A/T, y tres en la G/C, unión más estable. Con la desnaturalización, las propiedades físicas del ADN cambian; por ejemplo, hay un efecto hipercrómico ya que la absorción de la luz a 260 nm es mayor en el ADN desnaturalizado que en el ADN bicatenario. La abosrción de la luz también varía con la proporción A/T vs G/C y es mayor en secuencias ricas en A/T que en secuencias ricas en G/C.
La desnaturalización del ADN es importante porque:
1- permite medir el contenido A/T vs G/C;
2- es la base de las técnicas de hibridación (hibridación in situ, blots, ver Métodos en Genética).

Traduccion : José Luis Vizmanos (Departamento de Genética, Facultad de Ciencias. Universidad de Navarra. Pamplona, Spain)



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indexed on : Tue Aug 26 15:59:58 CEST 2014

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