Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


Home   Genes   Leukemias   Solid Tumours   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA
    

Génétique Formelle et autres Modes de Transmission

INTRODUCTION

I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE

I.1. GENERALITES
I.2. HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE
I.3. HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE
I.4. HEREDITE RECESSIVE LIEE AUU CHROMOSOME X

I.4.1. CAS LE PLUS FREQUENT
I.4.2. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME NORMALE / HOMME ATTEINT
I.4.3. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME HEZ / HOMME ATTEINT

I.5. FACTEURS SUSCEPTIBLES DE MODIFIER LE PHENOTYPE

II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE

III HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

English



*

  INTRODUCTION

L'hérédité mendélienne classique ou monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant, récessif ou lié au chromosome sexuel X (ou Y). Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et l'observation de caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle (hérédité mendélienne) ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et mitochondriale. Par contre l'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs environnementaux. L'hérédité mitochondriale extra nucléaire ne peut-être transmise que par la mère dont les cellules contiennent un nombre variable de mitochondries. Plusieurs facteurs peuvent modifier le phénotype attendu chez un individu. Il est d'ores et déjà acquis que nos connaissances sur le mode de transmission des caractères normaux et des maladies seront décuplées dans un avenir plus ou moins rapproché avec une meilleure compréhension de la structure des gènes, leur rôle et l'interaction des gènes entre eux et avec l'environnement.

 

 

I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE

- Hérédité autosomique dominante

- Hérédité autosomique récessive

- Hérédité récessive liée au chromosome X

 

I.1 Généralités:

 

I.2 Hérédité autosomique dominante (AD):

Cas le plus fréquent : Aa x AA (mariage d'un sujet HEZ atteint et d'un sujet normal).

Remarques :

 

Exemples de maladies AD :

 

I.3 Hérédité autosomique récessive (AR):

Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants).

Génotype parental: Aa * Aa

 

Remarques :

 

Exemples de maladies AR:

 

 

I.4 Hérédité récessive liée au chromosome X (RLX):

I.4.1 Cas le plus fréquent:

Femme hétérozygote, donc bien portante et conductrice, épousant un homme normal

Cas particuliers :

 

I.4.2 Mariage femme normale / homme atteint:

Génotype parental: XX * xY

 

 

 

 

 

I.4.3 Mariage femme HEZ / homme atteint:

Génotype parental: Xx * xY

 

Situation rare si la mutation est sévère

Situation peu probable pour un gène rare, mais usuelle pour certains gènes fréquents (ex. daltonisme).

--> L'atteinte exclusive des garçons n'est pas un caractère absolu de l'hérédité liée à l' X. --> Le critère de non transmission d'un père à son fils est plus fiable.

--> (permet la différence avec les maladies dominantes autosomiques avec limitation au sexe). Remarques : dépistage des hétérozygotes conductrices pour le conseil génétique.

Exemples de maladies RLX:

 

 

I.5 Facteurs susceptibles de modifier le phénotype

1.5.1 Pénétrance

Certains individus possédant le gène délétère (d'une maladie autosomique dominante, par exemple), ne présentent pas le phénotype attendu : on dit alors que la pénétrance est incomplète. Le nombre d'individus porteurs de la mutation ne correspond pas au nombre d'individus ayant un phénotype anormal. Il s'agit d'une évaluation quantitative. Dans la neurofibromatose de type-I la pénétrance est d'environ 80% mais

Il est cependant parfois difficile d'éliminer toute forme frustre de la maladie. Une meilleure connaissance du type de mutation dans ces familles nous permettra de mieux cerner cette notion de pénétrance.

--> ne pas confondre: un cas isolé par pénétrance incomplète et un cas sporadique par mutation.

 

1.5.2 Expressivité

Par ailleurs, le phénotype peut être plus ou moins sévère selon les individus; il y a alors une expressivité variable du gène délétère. Il s'agit d'une évaluation qualitative.

Dans le syndrome de Marfan, pour une mutation familiale identique, certains individus atteints auront une forme sévère touchant les systèmes cardio-vasculaire, oculaire et squelettique alors que pour d'autres individus seule la grande taille et l'arachnodactylie, sans luxation du cristallin ou anévrysme aortique,seront observées.

--> pénétrance et expressivité incomplètes se rencontrent surtout dans certaines maladies autosomiques dominantes.

 

1.5.3 Âge du début de la maladie / anticipation

Bien que présentes à la naissance plusieurs maladies ne se manifesteront que plus tard dans la vie. Un examen physique normal chez une personne de 20 ans, à risque de développer une maladie de Huntington, n'exclut pas la possibilité que cette personne soit effectivement atteinte de la maladie

--> si le défaut génétique est connu dans une famille, l'analyse moléculaire pourra confirmer ou exclure la présence d'une mutation avant l'âge du début de la maladie chez l'individu à risque.

--> l'anticipation réfère à un phénomène d'apparition plus précoce d'une maladie d'une génération à l'autre accompagnée de manifestations plus sévères. Le phénomène est observé surtout, mais non exclusivement, dans les maladies autosomiques dominantes, en présence d'une répétition plus marquée de triplets d'une génération à l'autre, comme dans la dystrophie myotonique (CTG) et la maladie de Huntington (CAG). Dans l'ataxie de Friedreich, une maladie autosomique récessive, la littérature fait mention de plusieurs familles où la répétition plus importante de triplets (GAA) d'une génération à l'autre s'accompagne d'une apparition plus précoce de la maladie et d'une symptomatologie plus sévère. Cependant on retrouve aussi dans le syndrome du X Fragile (CGG), un syndrome lié au chromosome X, si il y a répétition plus marquée de triplets, une sévérité accrue de la maladie sans qu'on puisse nécessairement parler ici d'un phénomène d'anticipation.

 

1.5.4 Pléiotropie

Dans certaines maladies génétiques la mutation peut produire des effets qui touchent plusieurs systèmes. Ainsi dans le syndrome < Moon-Biedl>, une maladie autosomique récessive, des malformations sont observées au niveau des systèmes nerveux, endocrinien, squelettique et oculaire. Le gène mutant peut agir à plusieurs stades du développement.

 

1.5.5 Mutation / Hétérogénéité

L'hétérogénéité des mutations conduit à des manifestations variables.

 

1.5.6 Disomies

Dans de rares circonstances des chromosomes homologues peuvent provenir du même parent. On dit alors qu'il y a disomie maternelle ou paternelle d'une paire de chromosomes homologues. Par exemple, un individu souffrant de mucoviscidose dont un seul des parents était porteur d'une mutation connue pour lequel le malade était homozygote, avait reçu deux chromosomes 7 du même parent porteur d'une mutation et aucun de l'autre. Les disomies sont rares et leurs effets sont encore mal connus.

 

1.5.7 Empreinte parentale

Au cours du développement les génomes d'origine maternelle et paternelle ne sont pas équivalents mais complémentaires suite à un phénomène épigénétique survenu en gamétogénèse

La fonction d'un gène peut varier selon qu'il est d' origine maternelle ou paternelle.

-Une délétion sur le chromosome 15 (15q11-13) originant du complément chromosomique paternel va donner un syndrome de Prader Willi différent du syndrome d'Angelman observé si la délétion origine de la mère.

-Dans certaines maladies le sexe du parent atteint peut influencer le degré de sévérité chez la personne à qui le gène mutant est transmis. Dans la dystrophie myotonique la maladie sera plus sévère, souvent congénitale si c'est la mère atteinte qui transmet la maladie alors que dans la maladie de Huntington la maladie sera plus sévère et de manifestation précoce si c'est le père qui l'a transmise. Dans ces deux exemples le rôle d'autres facteurs soit d'empreinte parentale ou de mutation mitochondriale n'est pas exclu.

--> La fécondation d'un ovule anucléé par un spermatozoïde, dont le complément haploïde a subi une duplication ou par une dispermie, serait responsable de la môle hydatiforme.

 

1.5.8 Interaction des gènes — co-facteurs

La fonction d'un gène est parfois régie par un ou d'autres gènes agissant à titre de régulateurs. Ainsi le gène en cause peut avoir une structure normale mais d'autres gènes ailleurs dans la chaîne métabolique ou l'absence de co-facteurs peuvent-être responsables de l'inhibition de l'activité de la protéine et l'apparition d'une maladie génétique.

 

1.5.9 Gènes de susceptibilité au cancer et malformations

Un certain nombre de gènes susceptibles d'être à l'origine d'un cancer peuvent simultanément être à l'origine d'un syndrome malformatif.

--> D'autres observations et études moléculaires sont essentielles pour préciser les mécanismes étiologiques de ces syndromes malformatifs avec susceptibilité au cancer.

 

1.5.10 Paternité

Une fausse paternité peut parfois être responsable d'une histoire génétique imprécise. Cette paternité est parfois mise en doute lors d' études moléculaires qui ne retracent pas chez le père présumé la ou les séquence d'ADN attendues.

 

1.5.11 Erreur de diagnostic / classification

Les difficultés rencontrées dans l'évaluation des modes de transmission d'une maladie sont parfois dues à des erreurs d'identification de la maladie génétique ou de sa classification. Plusieurs groupes de maladies dont les glycogénoses et les mucopolysaccharidoses affichent un phénotype semblable mais un déficit enzymatique différent confirmé par l'identification de mutations propres à chacune d'elles.

 

 

II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE

Définitions :

 

1. Hérédité quantitative continue :

Distribution de la population selon une courbe de Gauss (exemple: taille). Notion de seuil souvent arbitraire.

2. Hérédité quantitative discontinue :

 

 

III HÉRÉDITE MITOCHONDRIALE

Les mitochondries proviennent d'anciennes bactéries anaérobies; --> elles ont leur propre DNA. Il existe donc un ADN extra nucléaire dans nos cellules.

ADN mitochondrial :

 



© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
indexed on : Tue Aug 26 16:00:05 CEST 2014

Home   Genes   Leukemias   Solid Tumours   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA

For comments and suggestions or contributions, please contact us

jlhuret@AtlasGeneticsOncology.org.