Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Empreinte Génomique


L’empreinte génomique: une marque de l’origine parentale
Quand sont établies les empreintes génomiques?
Conséquence fonctionnelle : expression déséquilibrée d’un gène
Phénotype pathologique chez les animaux ‘’knock-out’’ hétérozygotes
Syndromes cliniques
Pour quoi codent les gènes avec empreinte?
Un processus peut être plus omniprésent
Mulets, bardots et Platon

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L’empreinte génomique: une marque de l’origine parentale

L’empreinte génomique est le processus biologique dans lequel un gène ou un domaine génomique est marqué biochimiquement d’une information sur son origine parentale. Une empreinte génomique peut être covalente (méthylation d’ADN) ou non-covalente (interaction ADN-protéine, ADN-ARN, localisation génomique dans l’espace nucléaire), et le processus d’empreinte passe par une machinerie enzymatique nucléaire spécialisée qui maintient la marque parentale épigénétique à travers le cycle cellulaire.

 

Quand sont établies les empreintes génomiques?

Les empreintes génomiques sont établies durant la gamétogenèse dans les spermatozoïdes et les ovules; ensuite, durant l’embryogenèse et chez l’adulte, les empreintes des gènes sont maintenues dans deux conformations épigénétiques : paternelle ou maternelle.
Ainsi, l’empreinte génomique est conservée durant la réplication, est transmissible, peut être identifiée par analyse moléculaire et sert de marqueur d’origine parentale de régions génomiques.

 

Conséquence fonctionnelle : expression déséquilibrée d’un gène

Outre le marquage des allèles homologues comme descendants du père ou de la mère, l’empreinte génomique à la conséquence fonctionnelle significative d’inactiver l’expression du gène d’un des allèles parentaux ce qui résulte en une expression déséquilibrée du gène entre les allèles homologues.
Il en résulte une expression biaisée qui favorise l’expression du locus provenant d’un parent par rapport à l’autre. L’empreinte est souvent interprétée comme une expression ‘’monoallèlique’’ d’un parent mais en fait l’exclusion de l’allèle de l’autre parent est rarement efficace à 100%; on trouve généralement des degrés variés de ``fuite`` d’expression du gène inactivé.

 

Phénotype pathologique chez les animaux ‘’knock-out’’ hétérozygotes

Cependant, la diminution relative de l’expression d’un locus parental est suffisant pour créer un phénotype pathologique chez les animaux knock-out hétérozygotes chez lesquels l’allèle nul est hérité par le parent dominant/exprimé. De même, pour les disomies uni parentales (UPD) humaines qui contiennent des loci avec empreinte, la diminution d’expression du locus avec l’empreinte est généralement syndromique. D’ailleurs, une des stratégies pour identifier les gènes avec empreinte est basée sur les corrélations génotype-phénotype des UPD. Ainsi, la diminution d’expression de l’allèle parental inactivé peut être considéré insuffisant biologiquement pour supporter un phénotype sain et une mutation de gène avec empreinte est généralement dominante lorsqu’elle affecte l’allèle actif. La régulation ‘’Feedback’’ de la transcription aux loci avec empreinte ne permet pas une sur-régulation suffisante de la transcription sur l’allèle inactivé et les organismes ne peuvent compter sur l’allèle sauvage inactivé si l’autre allèle actif est nul.
Les gènes avec empreinte sont fonctionnellement haploïdes, ce qui leur supprime le bénéfice de la diploïdie. Il est estimé qu’environ 1-2% des gènes humains sont soumis à l’empreinte parentale, mais actuellement, l’empreinte n’a été démontrée que dans moins de 100 gènes connus.

 

Syndromes cliniques

Les syndromes cliniques résultant de la vulnérabilité unique des loci avec empreinte incluent : maladie trophoblastique gestationnelle, syndrome de Beckwith-Wiedemann, syndrome de Prader-Willi, syndrome d'Angelman, syndrome de Silver-Russel, diabète néonatal transitoire, défauts sociaux et cognitifs dans le Syndrome de Turner et néoplasies multiples associées à la perte d’empreinte d’oncogènes. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man), la banque de données de NCBI (United States National Center for Biotechnology Information), contient des détails sur de nombreux gènes avec empreinte et syndromes.

 

Pour quoi codent les gènes avec empreinte?

Bien qu’une majorité de gènes avec empreinte connus codent pour des protéines, d’autres codent pour des ARNs non traduits.
En contraste avec les exemples de gènes à l’expression monoallèlique très bien caractérisés, d’autres empreintes parentales par méthylation dispersées dans le génome ne semblent pas être fonctionnelles ou associées à des gènes spécifiques.

 

Un processus peut être plus omniprésent

En gardant ces dernières sortes d’empreintes à l’esprit, on peut penser que l’empreinte génomique est un processus plus généralisé qu’un mécanisme donnant à une poignée de gène une expression monoallèlique puisqu’au sens large, l’empreinte parentale n’a pas besoin d’être associée à une chromatine transcrite.
En plus des 500 gènes estimés avec empreinte, on ne sait pas combien d’empreintes parentales peuvent être réparties dans le génome, selon quel schéma et quelle fréquence; On peut prendre comme présage les expériences pour découvrir des gènes avec empreintes basées sur le scan du génome humain qui ont surtout trouvé des domaines qui ne semblent pas associés à des unités de transcription.

 

Mulets, bardots et Platon

En élucidant le phénomène d’empreinte, on a pu mieux comprendre la biologie moléculaire du développement et du cancer mais aussi expliquer des observations biologiques vieilles de plusieurs siècles. Les éleveurs de mulets, ont observé, il y a 3000 ans, qu’une jument croisée avec un âne produisait un mulet alors qu’un étalon croisé avec une ânesse produisait un bardot, aux oreilles plus courtes, aux crinière et queue plus épaisses et aux jambes plus fortes que le mulet; ce qui indiquait une influence reliée au sexe des parents sur le phénotype.
Bien que les anciens éleveurs de mulets n’auraient probablement pas de problème avec le concept et la réalité de l’empreinte génomique, plus récemment, l’empreinte porte une aura iconoclaste, ce qui montre la puissante influence exercée par les écrits de Gregor Mendel. En effet, le phénomène d’empreinte a été classé dans la génétique non-mendélienne, comme si les lois de Mendel représentaient l’idéal platonique du comportement génétique. Les biologistes modernes de l’évolution accueillent avec bienveillance la découverte de l’influence parentale sur le génome car elle engendre un débat sur les hypothétiques pressions sélectives qui pourraient pousser et maintenir un tel processus délétère.

Traduction : Frédérique Tihy


Contributor(s)

Written2005-03J Keith Killian
National Institutes of Health, National Cancer Institute, Laboratory of Pathology, Bldg. 10 Room 2N212, Bethesda, MD 20892, USA

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indexed on : Fri Jun 30 11:25:37 CEST 2017


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