L’empreinte génomique: une marque de l’origine parentale |
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L’empreinte génomique est le processus biologique dans lequel un gène ou un domaine génomique est marqué biochimiquement d’une information sur son origine parentale. Une empreinte génomique peut être covalente (méthylation d’ADN) ou non-covalente (interaction ADN-protéine, ADN-ARN, localisation génomique dans l’espace nucléaire), et le processus d’empreinte passe par une machinerie enzymatique nucléaire spécialisée qui maintient la marque parentale épigénétique à travers le cycle cellulaire.
Les empreintes génomiques sont établies durant
la gamétogenèse dans les spermatozoïdes et les ovules;
ensuite, durant l’embryogenèse et chez l’adulte, les empreintes
des gènes sont maintenues dans deux conformations épigénétiques
: paternelle ou maternelle.
Ainsi, l’empreinte génomique est conservée durant la réplication,
est transmissible, peut être identifiée par analyse moléculaire
et sert de marqueur d’origine parentale de régions génomiques.
Outre le marquage des allèles homologues comme descendants
du père ou de la mère, l’empreinte génomique à
la conséquence fonctionnelle significative d’inactiver l’expression
du gène d’un des allèles parentaux ce qui résulte
en une expression déséquilibrée du gène entre
les allèles homologues.
Il en résulte une expression biaisée qui favorise l’expression
du locus provenant d’un parent par rapport à l’autre. L’empreinte
est souvent interprétée comme une expression ‘’monoallèlique’’
d’un parent mais en fait l’exclusion de l’allèle
de l’autre parent est rarement efficace à 100%; on trouve généralement
des degrés variés de ``fuite`` d’expression du gène
inactivé.
Cependant, la diminution relative de l’expression d’un
locus parental est suffisant pour créer un phénotype pathologique
chez les animaux knock-out hétérozygotes chez lesquels l’allèle
nul est hérité par le parent dominant/exprimé. De même,
pour les disomies uni parentales (UPD) humaines qui contiennent des loci avec
empreinte, la diminution d’expression du locus avec l’empreinte
est généralement syndromique. D’ailleurs, une des stratégies
pour identifier les gènes avec empreinte est basée sur les corrélations
génotype-phénotype des UPD. Ainsi, la diminution d’expression
de l’allèle parental inactivé peut être considéré
insuffisant biologiquement pour supporter un phénotype sain et une
mutation de gène avec empreinte est généralement dominante
lorsqu’elle affecte l’allèle actif. La régulation
‘’Feedback’’ de la transcription aux loci avec empreinte
ne permet pas une sur-régulation suffisante de la transcription sur
l’allèle inactivé et les organismes ne peuvent compter
sur l’allèle sauvage inactivé si l’autre allèle
actif est nul.
Les gènes avec empreinte sont fonctionnellement haploïdes, ce
qui leur supprime le bénéfice de la diploïdie. Il est estimé
qu’environ 1-2% des gènes humains sont soumis à l’empreinte
parentale, mais actuellement, l’empreinte n’a été
démontrée que dans moins de 100 gènes connus.
Les syndromes cliniques résultant de la vulnérabilité unique des loci avec empreinte incluent : maladie trophoblastique gestationnelle, syndrome de Beckwith-Wiedemann, syndrome de Prader-Willi, syndrome d'Angelman, syndrome de Silver-Russel, diabète néonatal transitoire, défauts sociaux et cognitifs dans le Syndrome de Turner et néoplasies multiples associées à la perte d’empreinte d’oncogènes. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man), la banque de données de NCBI (United States National Center for Biotechnology Information), contient des détails sur de nombreux gènes avec empreinte et syndromes.
Bien qu’une majorité de gènes avec empreinte
connus codent pour des protéines, d’autres codent pour des ARNs
non traduits.
En contraste avec les exemples de gènes à l’expression
monoallèlique très bien caractérisés, d’autres
empreintes parentales par méthylation dispersées dans le génome
ne semblent pas être fonctionnelles ou associées à des
gènes spécifiques.
En gardant ces dernières sortes d’empreintes à
l’esprit, on peut penser que l’empreinte génomique est
un processus plus généralisé qu’un mécanisme
donnant à une poignée de gène une expression monoallèlique
puisqu’au sens large, l’empreinte parentale n’a pas besoin
d’être associée à une chromatine transcrite.
En plus des 500 gènes estimés avec empreinte, on ne sait pas
combien d’empreintes parentales peuvent être réparties
dans le génome, selon quel schéma et quelle fréquence;
On peut prendre comme présage les expériences pour découvrir
des gènes avec empreintes basées sur le scan du génome
humain qui ont surtout trouvé des domaines qui ne semblent pas associés
à des unités de transcription.
En élucidant le phénomène d’empreinte,
on a pu mieux comprendre la biologie moléculaire du développement
et du cancer mais aussi expliquer des observations biologiques vieilles de
plusieurs siècles. Les éleveurs de mulets, ont observé,
il y a 3000 ans, qu’une jument croisée avec un âne produisait
un mulet alors qu’un étalon croisé avec une ânesse
produisait un bardot, aux oreilles plus courtes, aux crinière et queue
plus épaisses et aux jambes plus fortes que le mulet; ce qui indiquait
une influence reliée au sexe des parents sur le phénotype.
Bien que les anciens éleveurs de mulets n’auraient probablement
pas de problème avec le concept et la réalité de l’empreinte
génomique, plus récemment, l’empreinte porte une aura
iconoclaste, ce qui montre la puissante influence exercée par les écrits
de Gregor Mendel. En effet, le phénomène d’empreinte a
été classé dans la génétique non-mendélienne,
comme si les lois de Mendel représentaient l’idéal platonique
du comportement génétique. Les biologistes modernes de l’évolution
accueillent avec bienveillance la découverte de l’influence parentale
sur le génome car elle engendre un débat sur les hypothétiques
pressions sélectives qui pourraient pousser et maintenir un tel processus
délétère.
Traduction : Frédérique Tihy
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Written | 2005-03 | J Keith Killian |
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