Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Impronta genómica

Impronta genómica: una señal del origen parental
La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente indicando su origen parental. Las improntas genómicas pueden ser covalentes (por metilación de ADN) o no covalentes (por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización genómica en el espacio nuclear). El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimática nuclear que mantiene estas marcas epigenéticas a lo largo del ciclo celular.

¿Cuándo se establece la impronta parental?
La impronta parental se establece durante la gametogénesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homólogos es segregado al espermatozoide o al óvulo; posteriormente, durante la embriogénesis y el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos estados epigenéticos/"conformacionales": materno o paterno.
De esta manera, las improntas genómicas hacen de molde en su propia replicación, son heredables, y pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genómicas.

Consecuencia funcional: expresión genética desequilibrada
Más allá de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un mismo gen, la impronta genómica tienen la consecuencia funcional de reducir la expresión génica de una de las copias parentales, lo que tiene como resultado la expresión desequilibrada de ambos alelos homólogos.
Como resultado de la impronta, se favorece la expresión de un determinado alelo sobre el otro en función de su origen parental. Por ello, la impronta a menudo se relaciona con el concepto de expresión monoalélica de un determinado alelo. Sin embargo esta exclusión alélica es rara vez 100% eficiente y generalmente se pueden encontrar que el alelo silenciado se puede expresar débilmente a varios niveles.

Fenotipo patológico en animales knockout heterocigotos
No obstante, la expresión disminuida de uno de los alelos parentales no es capaz de eliminar el fenotipo patológico en los animales knockout heterocigotos en los que el gen anulado se hereda del progenitor dominante en cuanto a expresión. De manera similar, en las disomías uniparentales humanas (UPD, uniparental disomy) que en la que están implicados loci improntados, la disminución de la expresión de éstos es generalmente causa del síndrome. De hecho, una de las estrategias para identificar genes improntados se basa en la correlación entre el genotipo UPD y el fenotipo.
De esta manera, la expresión disminuida del alelo improntado parece insuficiente biológicamente para mantener el fenotipo normal, por lo que las mutaciones de genes que sufren impronta son generalmente dominantes cuando afectan al alelo expresado. La propia regulación de la transcripción no parece suficiente como para aumentar la expresión del alelo silenciado y los organismos no parecen tener mecanismos para sustituir la expresión del alelo nulo expresado por el otro improntado.

Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de la diploidía en estos loci.
Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos están sometidos a impronta según su origen parental, aunque actualmente se conocen menos de 100 genes distintos en los cuales se ha demostrado la existencia de este mecanismo de regulación.

Enfermedades clínicas
Las enfermedades humanas y síndromes relacionados con alteraciones en loci sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman, síndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos sociocognitivos del síndrome de Turner, y múltiples neoplasias asociadas con pérdida de la impronta en loci oncogénicos. La base de datos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) del NCBI (Centro Nacional de Información en Biotecnología de los EE. UU., National Center for Biotechnology Information) contiene una relación detallada de la mayor parte de los genes sometidos a impronta y las enfermedades relacionadas.

¿Qué codifican los genes improntados?
A pesar de que la mayoría de los genes improntados codifican para proteínas, otros lo hacen para transcritos de ARN no traducidos.
Otra categoría de impronta parental, comparable a los casos bien caracterizados de genes de expresión monoalélica, son las improntas parentales por metilación repartidas a lo largo del genoma que no se han demostrado funcionales o asociadas a genes específicos.

Quizá es un proceso más generalizado
Teniendo en mente esta categoría final, se debe subrayar la idea de que la impronta genómica puede ser un proceso más generalizado que un simple mecanismo de silenciamiento de uno de los alelos de unos cuantos genes, y en sentido amplio las marcas parentales no requieren estar asociadas a cromatina transcripcionalmente activa.
Más aún, tras la estimación de que unos 500 genes pueden estar sometidos a impronta, se desconoce cuántas marcas de este tipo hay sobre el genoma y cuál es su patrón o periodicidad; los experimentos basados en un cribado completo del genoma nos podrán revelar muchos de los dominios sometidos a esta impronta asociados con unidades transcripcionales.

Mulas, burdéganos y Platón
El mecanismo de la impronta ha arrojado mucha luz en el campo del desarrollo y la biologèa del cáncer a nivel molecular, pero también a ayudado a explicar ciertas observaciones biológicas observadas durante siglos. Hace tres mil años ya se observó como el cruzamiento de una yegua con un burro tenèa como descendiente una mula, mientras que el cruzamiento de un caballo semental con una burra tenèa como descendiente un burdégano, animal con orejas más pequeñas, una melena y cola más espesa, y patas más fuertes que la mula; ello indica que hay una cierta influencia del sexo del progenitor en el fenotipo. Probablemente los criadores ancestrales de burros no tenèan problemas con el propio concepto de impronta, sin embargo más recientemente este concepto tiene un aura iconoclasta, de ir contracorriente, evidencia de la poderosa influencia de las ideas mendelianas. De hecho, el fenómeno de la impronta ha sido clasificado dentro de la genética no-mendeliana ya que las leyes de Mendel representan una idea platónica del comportamiento genético. Sin embargo, los biólogos evolutivos recientes agradecen la existencia de una influencia paterna o materna sobre el genoma, ya que genera debate sobre las hipotéticas presiones selectivas que han conducido al mantenimiento de este proceso.

Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain


Contributor(s)

Written2005-03J Keith Killian
National Institutes of Health, National Cancer Institute, Laboratory of Pathology, Bldg. 10 Room 2N212, Bethesda, MD 20892, USA

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indexed on : Mon Sep 18 16:46:57 CEST 2017


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