Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Modelo de Hardy-Weinberg

I INTRODUCCIÓN
II EQUILIBRIO. HARDY-WEINBERG (HW)

II.1 EJERCICIO. GEN AUTOSOMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE

III LEY DE HW

III.1 DEMOSTRACÍON DE LA LEY
III.2 EJERCICIOS
III.3 CONSECUENCIAS DE LA LEY

III.3.1 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.2 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA GENOTÍPICA EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.3 EJEMPLOS

IV EXTENSIÓN DE HW A OTRAS GENERACIONES DE GENES

IV.1 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE
IV.2 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
IV.3 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

IV.3.1 ECUACIÓN DE BERNSTEIN

IV.4 PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

IV.4.1 CROMOSOMA Y
IV.4.2 CROMOSOMA X

V RESUMEN – CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW





*

I- INTRODUCCIÓN

EL modelo de Hardy-Weinberg se utiliza para calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias alélicas. En efecto, si consideramos en una población la pareja alélica A1 y A2 de un locus dado,

p es la frecuencia del alelo A1   0 =< p =< 1
q es la frecuencia del alelo A2   0 =< q =< 1   y   p + q = 1

Siendo las frecuencias alélicas iguales para ambos sexos, por ejemplo: hombres (p,q) mujeres (p,q)

En la generación siguiente : (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 donde:

p2 = frecuencia del genotipo A1 A1 <-- HOMOCIGOTO
2pq = frecuencia del genotipo A1 A2 <-- HETEROZIGOTO
q2 = frecuencia del genotipo A2 A2 <-- HOMOCIGOTO

Estas frecuencias se mantienen constantes de generación en generación.


Ejemplo: Consideremos una herencia autosómica recesiva con alelos A y a cuyas frecuencias alélicas sean p y q:

--> frecuencia de los genotipos: y los fenotipos [ ]:
AA = p2 [A] = p2 +2pq
Aa = 2pq
aa = q2
[a] = q2

 

Ejemplo : El gen causante de la fenilcetonuria (enfermedad autosómica recesiva) tiene una frecuencia de 1/100:
--> q = 1/100
Por tanto, la frecuencia de esta enfermedad es q2 = 1/10 000, y la frecuencia de heterocigotos es 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100.
Observar que el número de heterocigotos: 1/50, es doscientas veces más que los individuos que sufrieron esta condición.

Para una enfermedad extraña, p es muy pequeño y diferente de 1, y la frecuencia de los heterocigotos = 2q.

Utilizamos estas ecuaciones, en genética y genética de poblaciones, sin tener en cuenta el tiempo, y bajo que condiciones son aplicadas.

 

II- EQUILIBRIO. LEY HARDY-WEINBERG

El equilibrio de Hardy-Weinberg, es también conocido como equilibrio panmíctico, fue estudiado a principios del siglo 20 por diferentes autores, pero fueron Hardy, un matemático y Weinberg, un físico quienes lo establecieron.

El equilibrio de Hardy-Weinberg es un modelo teórico para genética de poblaciones. El concepto de equilibrio en el modelo de Hardy-Weinberg se basa en las siguientes hipótesis :

1. La población es panmíctica (todos los individuos tienen la misma probabilidad de aparearse y el apareamiento es al azar, (panmixia).
2. La población es suficientemente grande (para minimizar las diferencias existentes entre los individuos).
3. La población no está sometida a migración, mutación o selección (no hay pérdida ni ganancia de alelos).
4. Las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación.

Bajo estas circunstancias las poblaciones genéticas se mantienen en equilibrio.

 

II-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE (Alelos A1 y A2)

Consideremos :

Genotipos A1 A1 A1 A2 A2 A2
Numero de sujetos DN HN RN
Frecuencias D H R

Frecuencias alélicas F(A) : A1 D + H/2 = p  
  A2 R + H/2 = q con p+q=1

 

OBSERVACIONES

  • Las frecuencias genotípicas F(G) pueden utilizarse para calcular frecuencias alélicas F(A).
  • F (A) proporcionan menos información que F(G).
  • Sí p = 0: el alelo se ha eliminado; sí p = 1: el alelo se ha fijado en la población.
    1. Primera demostración p = D + H/2, para conocer el nº de alelos :
    2. Segunda demostración, para conocer las probabilidades :
      Representación de A1 = De igual forma para A2 ...;

     


    II-1 EJERCICIO

    Supongamos :

    los fenotipos : [A1] [A1A2] [A2]  
    los genotipos : A1A1 A1A2 A2A2  
    Número de sujetos 167 280 109 Nº total : 556

    Calcula las frecuencias siguientes : F(P: fenotipos), F(G: genotipos), F(A: alelos), F(gametos) : F(A) = F(gam), porque hay un alelo (para cada gen) por gameto. Además, F(p) = F(G), porque son alelos codominantes.

    F(P) = F(G) 167 / 556 280 / 556 109 / 556  
    Donde : D = 0.300 H = 0.504 R = 0.196
    confirmando : S (D,H,R) = 2

    F(A) = F(gam.) p = D+H/2 = (167+280/2)/ 556 ó 0.300+0.504/2 = 0.552
      q = R+H/2 = (109+280/2)/ 556 or 0.196 + 0.504/2 = 0.448

    confirmando:S(p,q)=1

     

    III-MODELO DE HW

    En una población con un número infinito de individuos (por ejemplo una población suficientemente grande), panmíctica ( sus habitantes eligen pareja al azar) y en la que no hay ni mutación ni selección, las frecuencias genotípicas pueden calcularse a partir de (p+q)2, siendo p y q las frecuencias alélicas.

    FIG.1

    En la figura se ponen de manifiesto las relaciones entre frecuencias alélicas q de a y las frecuencias genotípicas en el caso de dos alelos en un sistema panmíctico. La mayor frecuencia de heterocigotos, H, es alcanzada cuando p = q y H = 2pq = 0.50. Sin embargo cuando un alelo es poco frecuente (por ejemplo q es muy raro), todos los sujetos quienes presentan este alelo son heterocigotos.

     

    III-1. DEMONSTRACIÓN DE LA LEY

    Consideremos, A como un gen autosómico que se encuentra en la población en forma de dos alelos, A1 y A2 (con la misma frecuencia en ambos sexos). Como el gen es dominante, se pueden distinguir tres genotipos. Teniendo en cuenta las hipótesis del modelo Hardy-Weinberg (HW), los individuos de la generación siguiente n + 1 se formarán por la reunión al azar de todos los gametos posibles masculinos y femeninos.
    En efecto, sí, en la generación n, la probabilidad de A1 es p, para el cigoto A1A1 originado por la fecundación p x p = p2 de la misma forma para A2, la formación de cigotos A2A2 es q x q = q2. La probabilidad de heterocigotos es pq + pq = 2pq. Finalmente, p2 + 2pq + q2 = (p+q)2 = 1

    A1A1 A1A2 A2A2  
    D = p2 H=2pq R = q2 solamente HW

     

     

    Tabla de gametos

     
    A1
    (p)
    A2
    (q)
    A1 (p)
    A1A1 (p2)
    A1A2 (pq)
    A2 (q)
    A1A2 (pq)
    A2A2 (q2)

     

     

     

     

    III-2. EJERCICIOS

    respuesta

    Si H = 0 => p= D + H/2 = 0.5 => D = 0.5 H = 0 R = 0.5
    Si H = 1 => D = R = 0 => D = 0 H = 1 R = 0

     

     

     

    AA AB BB  
    1787 3039 1303 N=6129
    DN HN RN  

     

     

    respuesta :

    F(A) = (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p
    F(B) = (1303 + 3039/2) / 6129 = 0.46 = q  y  S(p,q)=1

    Frecuencias genotípicas para conocer por HW :

    AA p2= (0.54)2 = 0.2916
    AB 2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968
    BB q2 = (0.46)2 = 0.2116

     

     

     

    Numbero de predictores para HW :

    AA p2 N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
    AB 2pq N = 0.4968 x 6129 = 3044.9
    BB q2 N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

     

    Confirmación :

    c 2= (0i - Ci)2 =
    (1787 - 787.2)2
    +
    (3039 - 3044.9)2
    +
    (1303 - 1296.9)2
    = NS
    Ci
    1787.2
    3044.9
    1296.9

    —› Estamos en equilibrio de HW

     

    III-3. CONSECUENCIAS DE LA LEY

    Cambio en HW a través de las generaciones (demostración de que las frecuencias son invariables). En una población sujeta a HW, un equilibrio en la distribución de la frecuencia de genotipos se alcanza después de un solo ciclo reproductivo. Es una población en la generación n .

     

    III-3.1. ¿CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?

      A1A1 A1A2 A2A2
    n p2 2pq q2

     

     

    n + 1 F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
    F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

     

     

    -> no hay cambio en la frecuencia de alelos:
    en la generación n, tenemos p y q
    en la generación n+1, tenemos p y q

     

    III-3.2. ¿ CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE GENOTIPOS EN LA EN LA GENERACIÓN n+1 ?

      Varón p2 2pq q2  
    Hembra   A1A1 A1A2 A2A2  
    p2 A1A1 A1A1 A1A1 No A1A1  
    2pq A1A2 1/2A1A1 1/4A1A1 no A1A1 Generación n+1
    q2 A2A2 no A1A1 no A1A1 no A1A1  

     

     

     

     

    Frecuencia de (A1A1) en la generación n+1 :
    F(A1A1) = (p2)2 + 1/2 (2 pq.p2) + 1/2 (p2.2pq) + 1/4 (2pq)2
                   = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2 (p2 + 2pq + q2)
                   = p2

    La frecuencia de el genotipo (A1A1) no cambia entre la generación n y la generación n+1 (la misma demostración que para los genotipos (A2A2 ) y (A1A2)). La estructura de genotipos no sufre posteriores cambios una vez que la población alcanza el equilibrio de Hardy Weinberg.

    En muchos ejemplos, las frecuencias vistas en la población natural está de acuerdo con la predicha por la ley de Hardy-Weinberg.

     

    III-3.3. EJEMPLO

    Los grupos sanguíneos humanos MN.

    Grupo MM MN NN  
    Número: 1787 3039 1303 Total, N = 6129

    Frecuencia de M = (1787 + 3039/2)/ 6129 = 0.540 = p
    Frecuencia de N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0.460 = q

    Proporción prevista de MM = p2 = (0.540)2 = 0.2916
    Proporción prevista de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968
    Proporción prevista de NN = q2 = (0.460)2= 0.2116

    Números previstos por Hardy-Weinberg :
    for MM = p2N = 0,2916 x 6129 = 1787.2
    for MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9
    for NN = q2N = 0,2116 x 6129 = 1296.9

    En esta situación , no es necesario hacer el test de c2 para ver que los números reales no son estadísticamente diferentes de los predichos.

     

     

    IV- EXTENSION DE HW A OTRAS SITUACIONES DE GENES

    IV-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE

    3 alelos : A1 A2 A3
    Con frecuencias : F(A1) = p F(A2) = q F(A3) = r

    Habrá 6 genotipos :

      A1A1 A1A2 A1A3 A2A2 A2A3 A3A3
    Frecuencias de genotipos
    de acuerdo con HW
    p2 2pq 2pr q2 2qr r2

        p q r
        A1 A2 A3
    p A1 p2 pq pr
    q A2 pq q2 qr
    r A3 pr qr r2




    IV-2. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

    A es dominante sobre a, que es recesivo; en este caso los genotipos (AA) y (Aa) no pueden distinguirse dentro de la población. Sólo los individuos con el fenotipo [A], número N1, serán distinguibles de los individuos con fenotipo [a], número N2.

    Genotipos AA Aa aa  
    Fenotipos
    [A]
    [a]  
    Número
    N1
    N2 Total N
    Frecuencia de genotipos
    1-q2
    q2  

    con q2 = N2/N = N2 / (N1 + N2)

    Y la frecuencia del alelo a : F(a) =(q2)1/2 = (N2/(N1 + N2))1/2
    Este es un método común usado en genética humana para calcular la frecuencia de genes recesivos raros.

    Las frecuencias de homocigotos y heterocigotos para genes humanos raros recesivos :

    Gen Incidencia en
    la población q2
    Frecuencia
    del alelo q
    Frecuencia de
    heterozigotos 2pq
    Albinismo 1/22 500 1/150 1/75
    Fenilcetonuria 1/10 000 1/100 1/50
    Mucopolisacaridosis 11/90 000 1/300 1/150




    IV-3. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

    Ejemplo :

    El sistema de grupos sanguíneos ABO. Aunque el sistema de grupos sanguíneos humanos (ABO) se toma a menudo como un ejemplo simple de polialelismo, es de hecho una situación relativamente compleja que combina la codominancia de A y B, la presencia de un alelo nulo O y la dominancia de A y B sobre O.

    Si tomamos : p para designar la frecuencia del alelo A, q para designar la frecuencia del alelo B => (p + q + r = 1)

    La diferencia entre la frecuencia de fenotipos y genotipos se encuentran aplicando la ley de Hardy-Weinberg.

    Fenotipo Genotipo
    Frecuencia de genotipos
    Frecuencia de fenotipos
    [A]
    (AA)
    p2
    p2+2pr
    (AO)
    2pr
    [B]
    (BB)
    q2
    q2+2qr
    (BO)
    2qr
    [AB]
    (AB)
    2pq
    2pq
    [O]
    (OO)
    r2
    r2

    Usando :
    p2 +2pr + r2 = (p + r)2
    q2 +2qr + r2 = (q + r)2

    Donde :
    F[A] + F[O] = (p+ r)2
    F[B] + F[O] = (q+ r) 2
    F[O] = r2

     

    IV-3.1. ECUACIÓN DE BERNSTEIN (1930)

    La ecuación de Bernstein (1930) simplifica los cálculos:
    p = 1 - (F[B] + F[O])1/2
    q = 1 - (F[A] + F[O])1/2
    r = (F[O])1/2

    Entonces, si p+q+r # 1, corrección por la desviación D = 1 - (p + q + r) -->
    p'= p (1 + D/2)
    q'= q (1 + D/2)
    r'= (r + D/2) (1 + D/2)

    Ejemplo :

    Grupo A B O AB
    Número 9123 2987 7725 1269
    Frecuencia 0.4323 0.1415 0.3660 0.601

    p = 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876
    q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 = 0.1065
    r = 0.6050
    p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'= 0.1065, r'= 0.6057

     

     

    IV-4. PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

    IV-4.1. CROMOSOMA Y :

    Frecuencia de p y q en sujetos XY; transmisión a descendientes varones.


    IV-4.2. CROMOSOMA X :

    Hembra XA1XA1 p2
      XA1XA2 2pq
      XA2XA2 q2
    Varón XA1/Y p
      XA2/Y q

     

     

     

     

    p.e. la frecuencia del alelo q, es qx en el hombre, y qxx en la mujer :

    G0 : XNY XDXD
    G0 qx(0) = 0.00 qxx(0) = 1.00
    G1 qx(1) = 1.00 qxx(1) = 0.50
    G2 qx(2) = 0.50 qxx(2) = 0.75
    G3 qx(3) = 0.75 qxx(3) = 0.63
    G4 qx(4) = 0.63 qxx(4) = 0.69
    G5 qx(5) = 0.69 qxx(5) = 0.66
    G6 qx(6) = 0.66 qxx(6) = 0.60


     

     

     

     

     



    FIG.2

     

    Por tanto: para un locus ligado al sexo, el equilibrio de Hardy Weinberg se alcanza asintomáticamente después de 8-10 generaciones, mientras que se alcanza tras una generación en un locus autosómico.

     

    V- CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW

     


    Traducción : M. Moreno García, ML. Martín Ramos, B. Gil Fournier, FJ. Fern\341ndez Martínez, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain



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    indexed on : Fri May 30 14:45:31 CEST 2014

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