Enfermedades Malignas de la Sangre

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Introducción

• Curso clínico:
  • Leucemias crónicas.
  • Leucemias agudas

• Linaje celular:
  • Línea linfoide: B o T.
  • Línea mieloide:
    • Síndrome mieloproliferativo: anomalías cuantitativas.
    • Síndrome mielodisplásico: anomalías cualitativas.
    • Leucemia mieloide aguda (o leucemia aguda no linfoblástica)

• Sitio de origen:
  • Leucemia: originada en la medula ósea; fluye a la sangre periférica.
  • Linfoma: originada en nódulos linfáticos; invade la médula ósea y la sangre.

• Los procesos malignos monoclonales afectan a progenitores hematopoyéticos pluripotentes (por lo tanto, están implicados la mayoría de los linajes).
• Esplenomegalia, alto recuento de leucocitos, basofilia, células inmaduras en la sangre periférica, baja fosfatasa alcalina en leucocitos, expansión de médula ósea con incremento de linaje neutrófilo.
• Pronóstico: fase crónica, seguida de crisis blástica, termina en una transformación aguda; la supervivencia media es de 4 años después de nuevos tratamientos.

  Anomalías cromosómicas :

  • t(9;22)(q34;q11)
  • En la translocación t(9;22)(q34;q11), el cromosoma 22 aparece más corto y se denomina cromosoma Philadelphia (Ph).
  • El oncogen ABL, situado en 9q34, se transloca junto al oncogen, BCR en 22q11, produciendo un gen híbrido 5' BCR-3'ABL.
  • El gen ABL normal se transcribe en un ARNm de 6 a 7 kbases, que produce una proteína (tirisín quinasa) de 145 kDalton.
  • El gen híbrido BCR-ABL, resultado de la translocación t(9;22), se transcribe en un ARNm de 8.5 kb, que produce una proteína de 210 kDa con: 1) un incremento de la actividad proteín quinasa , y 2) un incremento de la vida media comparado con la proteína ABL normal.
  • En un porcentaje de casos, hay una variante de la translocación, que implica a un tercer cromosoma, por ejemplo la t(1;9;22); la implicación de los cromosomas 9 y 22 puede estar oculta, por ejemplo, en la t(12;22); en ocasiones, el cariotipo parece normal ("Ph-CML"); sin embargo, el gen híbrido BCR-ABL está siempre presente (esto NO ocurre en CML).
  • Por lo tanto la translocación t(9;22) es la anomalía específica encontrada en CML sin embargo, esta anomalía no es única ya que puede encontrarse en ALL o en ANLL.
  • Al mismo tiempo de la crisis blástica a menudo se encuentran anomalías adicionales, que pueden estar presentes al diagnóstico; principalmente: +Ph, y/o +8, y/o (17q), y/o +19, y/o -7; evolución clonal.

Otros síndromes mieloproliferativos :

• Policitemia vera (PV) : principalmente de la línea roja celular; la media de supervivencia es de 10 a 15 años.

• Mielofibrosis idiopática (o metaplasia mieloide agnogénica): metaplasia esplénica con mielofibrosis progresiva; la supervivencia es muy variable (de 3 a 15 años).

Anomalías cromosómicas :

• Al diagnóstico son raras : del(20q), o +8, o +9, o del (13q), o trisomía parcial de 1q.
• Frecuentes durante la transformación aguda : estas anomalías son las que se encuentran en ANLL o en leucemias secundarias (ver más adelante).
• Trombocitemia esencial (ET) : principalmente de la línea megacariocítica; con una supervivencia de 10 años, donde son muy extrañas las anomalías cromosómicas.

• Anemia refractaria sin exceso de blastos (RA).
• Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB).
• Anemia refractaria sideroblástica (RARS).
• Leucemia mielomonocítica crónica (CMM L).
• Aparte : Mielodisplasias secundarias (ver leucemias agudas secundarias).
  

Anomalías cromosómicas :

• del(5q) (o -5, o con idéntico significado).
• del(7q) (o -7, equivalente).
• +8 .
• Diversos reordenamientos estructurales: 11q, 12p, o cromosoma 3.

Leucemias agudas no linfoblásticas (ANLL)

• Proliferación masiva de precursores mieloides.
• Las anomalías cromosómicas tienen valor pronóstico.

• M1 : mieloblástica sin maduración.
• M2 : mieloblástica con maduración.
• M3 : promielocítica.
• M4 : mielomonocítica.
• M5 : monocítica.
• M6 : eritroleucemia.
• M7 : megacarioblástica.

• t(8;21)(q22;q22) : frecuente en M2-ANLL; los genes implicados son ETO y AML1.
• t(15;17)(q25;q21) : (cuasi) específico de M3-ANLL; los genes implicados son PML y RARA; cursan con un buen prognóstico si es prevenido con los nuevos tratamientos (terapia diferencial) (y por tanto comparado con otros ANLL).
• inv(16)(p13q22) : específico de M4-ANLL con eosinofilia; los genes implicados son MYH11 y CBFb; tienen un buen pronóstico: una supervivencia media de 5 años.
• La translocación t(9;22)(q34;q11) es una anomalía rara en ANLL; son más frecuentes en M1 o M2 ANLL; el BCR-ABL como en las CML, en la mitad de los casos (la proteína bcr-abl es de 210 kDa, denominada P210), se rompe en diferente locus. En la otra mitad de los casos el ARNm es de 7 a 7.5 kb, y la producción de la proteína bcr-abl de 190 kDa (denominada P190) con una alta transformación, mayor que P210); es de muy mal pronóstico.
• t(6;9(p23;q34) : baja especificidad; a menudo asociada con basofilia; los genes implicados son DEK y CAN; y posee un mal pronóstico.
• Reordenamientos del locus 3q21 : asociados con trombocitosis; con muy mal pronóstico.
• Reordenamientos del locus 11q23 (M4, M5, leucemias agudas bifenotípicas) de las cuales es la t(9;11)(p22;q23).
• Otras : del (20q), +8, del(5q), del (7q), y reordenamientos de 12p.

• Leucemias inducidas por tratamiento relacionado con leucemias (después de quimio y/o radioterapia de un cáncer previo), o leucemias después de una exposición a carcinógenos (genotóxicos), agentes químicos o físicos.
• Pronóstico muy malo.

• múltiples monosomías (hipodiploides).
• del(5q) ou -5.
• del(7q) o -7.
• reordenamientos de 6p, 12p, 17p, 11q23...

• Fuerte proliferación de precursores de linfocitos B o T.
• El inmunofenotipo (CD, Ig) permite el reconocimiento del linaje involucrado en el proceso maligno, y la adecuada maduración de las células malignas.
• La morfología diferencia por un lado a ALL1 de ALL2, y por otro lado a ALL3 de células grandes tipo Burkitt.
• La clasificación MIC (Morfología, Immunofenotipo y Citogenética) permite definir entidades con diferentes pronósticos.
• Las ALL ocurren frecuentemente en la niñez.

• t(4;11)(q21;q23) : células B inmaduras (CD19+); ocurren a menudo en la niñez, especialmente muy temprana (leucemia congénita antes de 1 año); presenta muy mal pronóstico (con una supervivencia media, más baja de 1 año); los genes implicados son : MLL localizado en 11q23 y AF4 localizado en 4q21.
• 11q23 ; locus donde se localiza el gen MLL, que define un perfil clínico.
• t(9;22)(q34;q11) : células B; presenta muy mal pronóstico; a nivel molecular, los genes implicados son: ABL y BCR; p210 en la mitad de los casos, y p190 en la otra mitad, como en la ANLL con la t(9;22).
• t(12;21)(p12;q22) : CD10+ B ALL en la niñez; los genes implicados son ETV6 y AML1.
• t(8;14)(q24;q32) y las variantes t(2;8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11). La translocación t(8;14) es la más frecuente; cuasi patognomónico de L3-ALL y de linfoma de Burkitt (de células B maduras); el pronóstico era muy malo hasta hace poco, donde los tratamientos nuevos se acompañan de un mejor pronóstico; el gen c-myc localizado en el locus 8q24; el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) localizado en 14q32, los genes de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas: kappa (IgK) localizado en 2p12 y lambda (IgL) localizado en 22q11; estas translocaciones someten a oncogenes bajo la regulación de la transcripción de inmunoglobulinas estimulando secuencias (activas en la línea B), y provocando sobreexpresión.
• t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) y t(10;14)(q24;q11) : leucemia de células T; receptor de células T (TCR D y A) pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, localizado en 14q11; RBTN2 en 11p13, HOX11 en 10q24, y, c-myc en 8q24; como en el caso anterior, con oncogenes bajo la regulación de la transcripción del receptor de células T estimulando secuencias (activas en la línea T), y provocando sobreexpresión.
• del(6q), reordenamientos de 9p, reordenamientos de 12p, cuasi-haploide, hiperploide (hiperploide _ 50 ; hiperploide > 50, son de buen pronóstico), no son extraños en ALL.

• Clasificados en numerosas categorías (ver la clasificación de los linfoma no Hodgkin de acuerdo a la morfología celular y del tejido), y relacionados con el pronóstico (de bajo a alto grado).
• La leucemia linfoide crónica es considerada como una leucemia por los hematólogos y como un linfoma de bajo grado por los patólogos.

• Leucemia linfoide crónica (CLL): a menudo es un proceso muy lento (de 10 a 15 años), a veces, es un proceso muy rápido.

Anomalías cromosómicas :

• +12, reordenamientos 14q32, del(6q) , reordenamientos 13q, del(11q), +3, +18 , marcadores no identificados; a menudo como anomalías asociadas.

 

• Linfomas no Hodgkin's (NHL)

  Anomalías cromosómicas :

  • t(14;18)(q32;q21) : alteración típica, encontrada en linfomas de células B; los genes implicados en esta anomalía cromosómica son por un lado el gen BCL2 (linfoma de células B 2) localizado en 18q21, un gen de la familia de BCL2/BAX, implicado en la abrogación/inducción de apoptosis o "muerte celular programada", y por otro lado el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) localizado en 14q32; la proteína BCL2 es una proteína de la membrana interna de la mitocondria; y en el caso de la translocación t(14;18), se somete a la regulación de la transcripción de las inmunoglobulinas estimulando secuencias (activo en linaje de células B), y provocando sobreexpresión (como en los casos anteriores).
  • Otros reordenamientos como los que implican al locus 14q32: como en la translocación t(11;14)(q13;q32) frecuentes en los linfomas de las células del manto.
  • Reordenamientos del locus 14q11: en linfomas de células T; el gen TCR A y D (receptor de células T) se localiza en 14q11, y en el punto de ruptura de la pareja cromosómica, un oncogen se sobreexpresa sometido bajo la regulación de la transcripción de las células T estimulando secuencias (activo en el linaje de células T).
  • Varios reordenamientos, marcadores no identificados, múltiples y complejas anomalías no son extrañas en NHL.

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Principales anomalías cromosómicas en las enfermedades malignas de la sangre

1	Reordenamientos del cromosoma 1	Varios
2	t(2;8)(p12;q24)	L3-ALL y Burkitt
4	t(4;11)(q21;q23)	ALL
5	del(5q) o -5	MDS, ANLL, Leucemia secundaria
6	del(6q)	ALL, CLL, NHL
7	del(7q) o -7	MDS, ANLL, Leucemia secundaria
8	t(2;8)	ver cromosoma 2
	t(8;14)(q24;q32)	L3-ALL y Burkitt
	(8;14)(q24;q11)	T-ALL
	t(8;21)(q22;q22)	M2-ANLL
	+8	varios, mieloide
9	t(9;22)(q34;q11)	CML, ANLL, ALL
	del(9p)	ALL
	+9	varios
11	t(4;11)	ver cromosoma 4
	t(11;14)(p13;q11)	T-ALL
	t(11;14)(q13;q32)	NHL
	del(11q)	MDS, ANLL, CLL
12	+12	CLL, NHL
	t(12;21)(p12;q22)	ALL
13	del(13q)	varios
14	t(8;14)	ver cromosoma 8
	(11;14)	ver cromosoma 11
	t(14;18)(q32;q21)	NHL
	inv(14)(q11q32)	Linfocito T
15	t(15;17)(q22;q12)	M3-ANLL
16	Reordenamiento de 16q22	M4-ANLL
17	t(15;17)	ver cromosoma 15
	i(17q)	CML
18	t(14;18)	ver cromosoma 14
20	del(20q)	mieloide
21	t(8;21)	ver cromosoma 8
	t(12;21)	ver cromosoma 12
22	t(8;22)	ver cromosoma 8
	t(9;22)	ver cromosoma 9
Otros	Hipodiploide	Leucemia secundaria, ALL
	Hiperdiploide	Leucemia secundaria, ALL, NHL
	Marcadores	Leucemia secundaria, CLL, NHL

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Para un listado más completo, ir a LISTA de CITOGENÉTICA / CLÍNICA en HEMATOLOGÍA

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Traducción : B. Gil Fournier, FJ. Fernãndez Martínez, M. Moreno García, ML. Martín Ramos, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Spain.

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Contributor(s)

Written	2000-07	Jean-Loup Huret
		Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

indexed on : Sun May 10 15:07:59 CEST 2020

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