Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditaires

 

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I- Hémopathies Malignes

II- Tumeurs Solides

III- Cancers Héréditaires

Anglais
Allemand
Italien
Espagnol



Hémopathies Malignes

Introduction

I- Syndromes myéloprolifératifs (MPD)

    1. Leucémie myéloïde chronique (LMC)
    2. Polyglobulie de Vaquez (PV)
    3. Splénomégalie myéloïde avec fibrose médullaire(SM)
    4. Thrombocytémie essentielle (TE)
    5. Leucémie myéloïde chronique atypique

II- Myélodysplasies (MDS)

    1. Introduction
    2. Del(5q) et hémopathies myéloïdes

III- Leucémies aiguës myéloïdes (AML)

    1. Introduction
    2. 1er groupe: LAM avec translocation récurrente
    3. 2ème groupe: LAM multilignages
    4. 3ème groupe: LAM secondaires
    5. 4ème groupe: autres LAM, classées par la morphologie et l’ immunophénotype

IV- Leucémies aiguës lymphoblastiques (ALL)

    1. Introduction
    2. t(4;11)(q21;q23)
    3. Autres 11q23 (MLL)
    4. t(9;22)(q34;q11)
    5. t(12;21)(p12;q22)
    6. t(8;14)(q24;q32) et variants t(2;8)(p12;q24) et t(8;22)(q24;q11)
    7. Réarr 14q11
    8. Cellule B/Cellule T
    9. Autres
    10. Jeux de domino

V- Lymphomes non hodgkiniens

    1. Lymphoproliferations chroniques B
    2. Lymphomes non Hodgkiniens B
    3. Cellule T

*

INTRODUCTION

Les hémopathies malignes peuvent être classées

La cytologie et l'anatomo-pathologie, la cytogénétique et l' immunologie, permettent de classifier ces différentes entités.
La classification cytologique FAB puis WHO (World Health Organization: OMS) est l'un des éléments clefs.

*

I- SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS


Myéloproliférations : anomalies quantitatives des lignées myéloides

I.1. Leucémie myéloïde chronique (LMC)

  • Processus monoclonal malin impliquant une cellule hématopoétique pluripotente (donc, atteinte de presque toutes les lignées).
  • Splénomégalie, hyperleucocytose forte, basophilie, cellules immatures circulantes (myélémie), phosphatase alcaline leucocytaire effondrée, myélogramme riche en particulier de cellules de la lignée granuleuse.
  • Pronostic: phase chronique suivie de phase(s) d'accélération puis de transformation aigüe, la médiane de survie était de 4 ans avant l'introduction des anti-tyrosine kinases (imatinib mesylate).

  • Anomalies chromosomiques:

    Notion d’évolution clonale

    Autres Syndromes Myéloprolifératifs:

    I.2. Polyglobulie de Vaquez:

    I.3. Splénomégalie myéloïde avec fibrose médullaire:

    Anomalies chromosomiques:
  • Rares au diagnostic: del(20q), ou +8, ou +9, ou del (13q), ou trisomie 1q partielle.
  • Fréquentes en cas de transformation aigüe: dans ce cas, les anomalies sont celles rencontrées dans les leucémies aigües myéloïdes de novo ou celles rencontrées dans les leucémies aigües secondaires.

    I.4. Thrombocytémie essentielle (TE):


    I.5. Leucémie myéloïde chronique atypique:

    PDGFRB (5q33), ou FGFR1 (8p12), tyrosine kinase membranaires qui dimérisent en présence de PDGF ou de FGF
    +/- NHL dans le cas de FGFR1 --> implication d'un progéniteur.

    *

    II- MYELODYSPLASIES

    II.1. Introduction

    Dysmyélopoïèse: anomalies qualitatives des lignées myéloïdes (plus ou moins anomalies quantitatives)

    Différents types:

    Anomalies chromosomiques:
  • del(5q) / -5
  • del(7q) / -7

  • + 8
  • réarrangements structuraux divers et variés.

    II.2. Del(5q) et hémopathies myéloïdes

    C'est le réarrangement structural le plus fréquent dans les myelodysplasies (MDS) et dans les leucémies aigües myéloïdes (LAM). La del(5q) est porteuse de caractéristiques cliniques et hématologiques données.
    Il existe 3 types de pathologies avec del(5q):
    Clinique:
    1- Le syndrome 5q- est une myélodysplasie (Anémie Réfractaire dans 75% des cas, Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes (AREB) dans 15% des cas).
    - Possibilité d' exposition à un agent toxique environnemental.
    - Traitement de soutien; pronostic favorable.
     
    2- MDS avec del(5q): MDS primaires (de novo) et MDS secondaires à un traitement (exposition préalable à un agent alkylant avec ou sans radiothérapie); AREB, AREBT (AREB en Transformation) , LMMC (Leucémie Myelomonocytaire Chronique).
    - Pronostic défavorable: médiane de survie: 10-12 mois.
     
    3- LAM avec del(5q) isolée (dans 20-25% des cas) ou non.
    Phénotype: LAM primaire et LAM secondaire à un traitement; tous sous-groupe FAB, surtout M2. Représente 15% des LAM secondaires avec exposition préalable à un agent alkylant avec ou sans radiothérapie.
    - Pronostic très défavorable; médiane de survie: 3 mois.

    *

    III- LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
    (ou leucémies aigues non lymphoblastiques (LANL))


    III.1. Introduction

    Prolifération massive de précurseurs myéloïdes, avec aspect de hiatus dans la pyramide de maturation et passage dans le sang périphérique de cellules immatures.

    Nouvelle classification WHO/OMS remplace/complète la classification FAB (M1 à M7).

    FAB:

    WHO:

    Valeur pronostique de l 'anomalie chromosomique +++.


    III.2. 1er groupe: LAM avec translocation récurrente

    III.2.1. t(8;21)(q22;q22):

    III.2.2. t(15;17)(q25;q21):

    III.2.3. inv(16)(p13q22):

    III.2.4. réarrangements 11q23:


    III.2.5. Note: il existe des centaines de réarrangements, non répertoriés par le WHO dans ce"1er groupe"; ex: t(9;22)(q34;q11): très rare dans les LAM, gène hybride BCR-ABL1, mauvais pronostic.

    III.3. 2ème groupe: LAM multilignages

    Caratérisées par des dysplasies de différents lignages (au contraire d’une t(15,17) qui ne touche que les promyélocytes).

    Anomalies chromosomiques:

  • del(5q) / -5

  • del(7q) / -7
  • + 8

  • autres, dont réarr 3q21-3q26:
    - Phénotype: LAM, souvent précédée par une MDS; ou MDS; Peut survenir en tant qu'anomalie additionnelle de la t(9;22) dans la LMC avec thrombocytose.
    - Pronostic: La médiane de survie est seulement de 4 mois.
    - EVI1 (3q26): EVI1 et l’épissage MDS1-EVI1 (antagoniste?) semblent avoir un rôle dans l’organogénèse,
    la migration cellulaire et la différentiation.

    III.4. 3ème groupe: LAM secondaires

    III.4.1. Introduction
    "Secondaire" à exposition à un toxique (ex: chimiothérapie, radiothérapie, expositions professionnelles (benzène…), radiations, tabagisme.

    Anomalies chromosomiques:

    del(5q) / -5,
    del(7q) / -7
    après agents alkylants; latence de quelques années.

    réarr. 11q23 (MLL),
    réarr. 21q22 (RUNX1),
    autres…
    après antitopoisomérases II; latence de quelques mois.

    Pronostic très sombre.

    III.4.2. Réarrangements 11q23 dans les leucémies secondaires:
    (Note: Les rearr. 11q23 sont aussi - et plus souvent- rencontrés dans les leucémies primaires)

  • Phénotype: Ces MDS ou LA secondaires présentent divers phénotypes:
  • Etiologie: Les rearr. 11q23 dans les leucémies secondaires semblent être dus à un traitement avec anti-topoisomerase II (épipodophyllotoxines) ou avec un intercalant inhibiteur de la topoisomerase II (anthracyclines), comme dans certains rearr. 21q22; en fait, ils peuvent aussi survenir après traitement aux agents alkylants et/ou radiothérapie. Le cancer primaire est variable: cancer du sein, lymphome non Hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie, carcinome du poumon et autres pathologies.
  • Epidemiologie: plus de 30% des cas de t(11;19)(q23;p13.1), 10% ou plus de t(9;11), 5% des t(4;11) et 5% des t(10;11) sont des leucémies secondaires: En tout 5 à 10% des leucémies 11q23 sont secondaires; Ces leucémies secondaires 11q23 surviennent à tout âge, de l'enfance aux âges les plus avancés.
  • Clinique: Après le premier cancer, le temps de latence pour qu'apparaisse la leucémie secondaire est souvent court (med 2 ans), mais très variable, et ne semble pas dépendre du traitement reçu; cependant, il est souvent plus court que pour les leucémies secondaires associées à del(5q) ou à del(7q).
  • Pronostic mauvais, comme dans les autres leucémies secondaires; dans une étude récente (n=40), seuls 80% des patients ont eu une complète rémission, 3/4 ont fait une rechute dans l'année; la durée moyenne de rémission était de 5 mois.

     

    III.5. 4ème groupe: autres LAM, classées par la morphologie et l’immunophénotype

    LAM 1 à 7 du FAB + LAM0 (indifférenciée) et Biphénotypique (LAM + LAL)

    *

    IV- LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)

    IV.1. Introduction

  • Prolifération massive de précurseurs lymphoïdes, B ou T.

  • L'immunophénotypage (CD, Ig) permet de reconnaître la lignée impliquée et le degré de maturation de la cellule maligne.

  • La cytologie permet de différencier LAL1 et 2 d'une part, et LAL3 à grandes cellules de type Burkitt d'autre part.
  • --> Classification MIC (morphologie - immunologie - cytogénétique) qui permet de définir des entités auxquelles sont liées des pronostics différents.

  • Les LAL touchent volontiers l'enfant.

    Anomalies chromosomiques:

    IV.2. t(4;11)(q21;q23)

    IV.3. Autres 11q23 (MLL), Réarrangements 11q23 dans les leucémies

    IV.4. t(9;22)(q34;q11)


    IV.5. t(12;21)(p12;q22)

    IV.6. t(8;14)(q24;q32) et variants t(2;8)(p12;q24) et t(8;22)(q24;q11)

    IV.7. Réarr 14q11

    ex: t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) et t(10;14)(q24;q11)

    IV.8. Cellule B/Cellule T

    t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR
    Cellule T

    t(8;14)(q24;q32) / t(2;8)(p12;q24) / t(8;22)(q24;q11)
    MYC/Ig
    Cellule B

    IV.9. Autres:

    - del(6q), hyperploïdies (hyperploïdie< 50; hyperploïdies> 50); pronostic relativement bon.

    … il y a aussi de bonnes leucémies:

    - dic(9;12)(p13;p13): LAL enfant CD10+; PAX5 (9p13) / ETV6 (12p13); Excellent pronostic.

    IV.10. Jeux de domino

    *

    V- LYMPHOMES NON HODGKINIENS / LYMPHOPROLIFERATIONS CHRONIQUES

    V.1. Lymphoproliferations chroniques B

    V.2. Lymphomes non Hodgkiniens B

    V.3. Cellule T:


    Tumeurs Solides (court résumé)

    I- Les Sarcomes

    II- Les Carcinomes

    III- Modèle: le cancer du colon

    IV- Modèle: le cancer du sein/cancers héréditaires du sein

    *

    I- LES SARCOMES

    Les sarcomes : groupe hétérogène, multiple, de tumeurs bénignes ou malignes de diagnostic souvent difficile, pouvant exhiber une translocation spécifique, ce qui peut être de grand secours.

    Quelques exemples parmi d’ autres:

    - Lipome: réarr. affectant HMGA2 (12q15, high mobility group, proteine non-histone de type structural, se liant au petit sillon de l'ADN).

    - Liposarcome: amplification (et non transloc) de MDM2 (12q15, interagit avec TP53 et RB1, inhibe l'arrêt en G1 et l'apoptose), souvent aussi des gènes du voisinage: CDK4 et HMGA2.

    - Tumeur myofibroblastique inflammatoire (cf supra).

    - Rhabdomyosarcome embryonnaire: perte d'hétérozygotie en 11p15 (rôle de IGF2, H19, CDKN1C ??); caryotypes complexes.

    - Rhabdomyosarcoma alvéolaire: Translocation spécifique t(2;13)(q35;q14) PAX3 (2q35, facteur de transcription impliqué dans prolifération, différenciation, apoptose) et FKHR (13q14). Translocation variante: t(1;13)(p36;q14): PAX7(1p36) / FKHR.

    - Sarcome d'Ewing / tumeurs neurectodermales primitives: tumeurs à petites cellules rondes (de diagnostic difficile) dérivant des crêtes neurales.

     

    *

    II- LES CARCINOMES

    Les Carcinomes:

    - Translocations spécifiques, par exemple:

    - Le plus souvent: caryotypes complexes; nécessité de la CGH et CGH array.

    *

    III- MODELE: LE CANCER DU COLON

    Il y a 2 types de cancers du colon:

  • La forme diploïde, RER+ (Replication Error +), sporadique, sans perte d'hétérozygotie (LOH), avec peu de mutations de p53 et APC, siégeant dans le colon droit.
  • La forme polypoïde, RER-, avec LOH 5q, 17p, 18q, mutations de p53, le plus souvent dans le colon gauche, de plus mauvais pronostic.


    … il existe aussi des cancers colorectaux héréditaires:

    1- Familial adenomatous polyposis (FAP): caractérisé par le dévelopement de centaines de polypes dès le jeune âge, dû à une mutation d'APC (5q21, qui phosphoryle CTNNB1, la beta catenin, et l'empèche ainsi d'activer la transcription de gènes favorisant la prolifération cellulaire).

    2- Hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC) or Lynch syndrome: dû à des mutations dans les gènes de réparation des mismatches d'ADN survenus lors de la réplication (hMSH2 et hMLH1).

    *

    IV- MODELE: LE CANCER DU SEIN / CANCERS HEREDITAIRES DU SEIN

    Caryotype:

    Gènes impliqués:

    … il existe aussi des cancers du sein héréditaires (5-10% des cas):
    Mutations dans:

    autres cancers du sein héréditaires:


    Cancers Héréditaires

    I- Cancers héréditaires du colon, du sein..: (voir ci-dessus)

    II- Syndromes d'instabilité chromosomiques

      1. Anémie de Fanconi (FA)
      2. Ataxie Télangiectasie (AT)
      3. Syndrome de Bloom (BS)
      4. Xeroderma Pigmentosus (XP)

    III- Rétinoblastome/Syndrome de Li-Fraumeni

      1. Rétinoblastome
      2. Syndrome de Li-Fraumeni et TP53

    IV- Hamarto-Neoplastic Syndromes

    *

    II- SYNDROMES D'INSTABILITE CHROMOSOMIQUES

    Quelques maladies génétiques rares:
      - Anémie de Fanconi
      - Ataxie télangiectasie
      - Syndrome de Bloom
      - Xeroderma pigmentosum
    associent:

    Ces maladies sont caractérisées par un taux élevé de cassures ou réarrangements chromosomiques et/ou une grande sensibilité aux agents mutagènes.
    Si les lésions produites dans l'ADN ne sont pas correctement réparées, les mutations et réarrangements géniques s'accumulent rapidement, pouvant entrainer l'activation d'un oncogène ou l'inactivation d'un antioncogène.

    II.1. Anémie de Fanconi (FA)

    Autosomal récessif; q2 = 1/40 000.

    Clinique:

    Risque néoplasique: LAM et myélodysplasies: 10%, soit risque X 15000; autres cancers (5%).

    Cytogénétique:

    Autres: ralentissement du cycle cellulaire: retard du passage G2-->M.

    Gènes: Au moins 7 groupes de complémentations; gènes FANCA, FANCC, FANCD2

    Le complexe FA, dans le noyau, interagit avec FANCD2, pendant la phase S ou suite à la dégradation de l' ADN.
    FANCD2 activé, en aval de la voie métabolique FA, va ensuite interagir avec d' autres protéines impliquées dans le processus de réparation de l' ADN, par exemple BRCA1.
    Une fois ce processus terminé, FANCD2 retourne à sa forme non-ubiquitiné.

    II.2. Ataxie Télangiectasie (AT)

    Autosomal récessif; q2 = 1/40 000.

    Clinique:

    Risque néoplasique: LAL T et lymphomes T (risque X 70 et 250 respectivement) --> 20% des décès.

    Cytogénétique:

    Autres:

    Gène: ATM (11q22), rôle clef dans le contrôle du cycle cellulaire lors des cassures ADN double brin; phosphoryle TP53, BRCA1, etc…

    Note: les hétérozygotes ont un risque élevé de développer un cancer du sein.

    II.3. Syndrôme de Bloom (BS)

    Autosomal récessif; q2 = 2/100 000.

    Clinique:

    Risque néoplasique:

    Cytogénétique:

    Autres: cycle cellulaire ralenti par allongement des phases G1 et S.

    Gène: gène BLM, qui code pour une hélicase.

    Est impliqué:
    - Dans un supercomplexe de proteins associées à BRCA1 nommé BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) et
    - Dans un complexe nommé BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase III alpha) contenant 5 des protéines du groupe de complémentation de l'Anémie de Fanconi (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE et FANCF).

    Micro nuclei
    SCE (sister chromatid exchange)

    II.4. Xeroderma Pigmentosum (XP)

    Autosomal récessif; q2 = 0,4/100 000.

    Clinique:

    Risque néoplasique: tumeurs cutanées et oculaires multiples dés l'âge de 8 ans (zones exposées au soleil).

    Cytogénétique: taux normal de cassures et d'échange de chromatides.

    Autres: hypermutabilité cellulaire aux UV.

    Gènes: 9 groupes de complémentation. Gènes ERCC (excision repair cross complement) et XP (ex: XPA); rôle dans la réparation de l'ADN (hélicases) et dans un complexe réparation ADN/facteurs de transcription:

    Tous les gènes XP sont impliqués, à divers stades, dans le système de réparation par excision de nucléotide (NER (nucleotide excision repair)), excepté le variant XP (XPV ou POL H : ADN polymérase eta), capable de permettre au système de réplication de l' ADN de contourner les lésions de l' ADN induites par les UV.

    *

    III- RETINOBLASTOME / SYNDROME DE LI-FRAUMENI

    III.1. Rétinoblastome

    Maladie à risque accru de cancers, en particulier du cancer de la rétine appelé rétinoblastome

  • tumeur embryonnaire d'origine neurectodermale (rétine).
  • touche le plus souvent l'enfant.
  • il existe des formes sporadiques (avec histoire familiale négative) et des formes héréditaires.
  • il existe:
  • les formes héréditaires semblent se transmettre sous forme autosomale dominante avec pénétrance de 90 %.
  • les sujets porteurs d'un rétinoblastome ont une fréquence accrue d'autres cancers, en particulier ostéosarcome et pinéalome.
  • chez certains sujets (seulement) une délétion plus ou moins importante du chromosome 13 est visible au caryotype constitutionnel, et, selon l'étendue de la délétion, le rétinoblastome peut être isolé, ou faire partie d'un ensemble malformatif de type chromosomique.

    Ces différentes données sont troublantes, certaines semblent même contradictoires..: en fait :

  • 1er événement: délétion
  • puis 2ème événement: 2e délétion:

    Il s'agit donc d'un gène récessif; il semble pourtant se transmettre sur le mode autosomal dominant dans les formes héréditaires; comment ?:

    L'événement somatique se produit selon divers mécanismes:
  • perte du chromosome 13 normal --> monosomie : reste le 13 délété (hémizygotie).
  • perte du chromosome 13 normal et duplication du 13 délété (homozygotie).
  • délétion du 13 normal à l'endroit du gène important.
  • mutation ou inactivation du gène présent sur le 13 normal.

    RB1 (13q14)

  • Régulateur clef de l' entrée de la cellule en division; agit en tant que suppresseur de tumeur.
  • Directement impliqué dans la formation de l' hétérochromatine: en maintenant la structure de la chromatine et, en particulier, celle de l' hétérochromatine constitutive, en stabilisant la méthylation des histones.
  • Recrute et cible les histonse méthyltransférases, conduisant à une répression transcriptionnelle épigénétique.
  • Agit aussi en tant que répresseur de la transcription des gènes cibles de E2F.

    III.2. Syndrome de Li-Fraumeni et TP53

    - 1/3 de la population aura un jour un cancer,
    - Mais il existe aussi des cancers dits familiaux; plus de 100 maladies géniques impliquent un risque accru de cancers.
    - Dans la population générale, si un sujet a un cancer: --> risque X 2 ou 3 dans la famille.
    - Dans certains types de cancers familiaux: --> risque x 103 !

  • Comment suspecter un cancer héréditaire:
  • Li et Fraumeni en 1969 définissent un syndrome:

  • Le syndrome de Li-Fraumeni peut être causé par la mutation de différents gènes:

    P53, par ailleurs, est muté somatiquement dans 50% des cancers.

    *

    IV- HAMARTO-NEOPLASTIC SYNDROMES

  • Les hamartomes sont des proliférations localisées de tissus avec défauts de différenciation et histologies mélangées.
  • Les hamartomes sont des proliférations bénignes qui peuvent potentiellement se transformer en processus malins.
  • Les patients présentent un risque augmenté de développer tumeurs bénignes et malignes dans différents tissus et organes.
  • Ces maladies sont héréditaires.
  • Les gènes connus jusqu'ici sont des gènes suppresseurs de tumeur, dont une fonction commune reste à établir.

    - Neurofibromatosis Type 1 (NF1)
    - Neurofibromatosis Type 2 (NF2)
    - Tuberous sclerosis
    - Von Hippel-Lindau Syndrome (VHL)
    - Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1)
    - Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2)
    - Cowden
    …etc …

    … Exemple: NF1:

  • Hérédité: Autosomal dominant avec pénétrance complète.
  • Fréquence: 30/105 nouveaux nés (et 1/200 des personnes handicapées mentales): c' est une des maladies génétiques les plus fréquentes.
  • Néomutation dans 50% des cas, le plus souvent provenant de l' allèle paternel.
  • Expressivité très variable, avec symptomatologie très légère à très sévère; plus sévère lorsque l'hérédité est maternelle; expression en fonction de l' âge.
  • Clinique: NF1 est un syndrome hamarto-neoplasique; les hamartomes sont des proliférations localisées de tissus avec défauts de différenciation et histologies mélangées; Ce sont des malformations héréditaires qui ont un potentiel de transformation maligne; l'origine embryologique des tissus dysgénétiques impliqués dans NF1 est l' ectoblaste.
  • En pratique, le diagnostic se fait sur au moins deux des symptômes suivants:
  • Risque néoplasique:

     



    Contributor(s)

    Written06-2000Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France
    Updated01-2008Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

    Citation

    This paper should be referenced as such :
    Huret JL . Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditair. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. June 2000 .
    Huret JL . Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditair. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. January 2008 .
    URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/Hempat_t.html

    The various updated versions of this paper are referenced and archived by INIST as such :

    © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
    indexed on : Sat Feb 1 17:16:06 CET 2014

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