Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Heterocromatina, del Cromosoma a la Proteína

 

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I El concepto de heterocromatina

II Dos tipos de heterocromatina

II.1 Heterocromatina constitutiva

II.2 Heterocromatina facultativa

III Propiedades de la heterocromatina

III.1 La heterocromatina está condensada

III.2 El ADN de la heterocromatina se replica más tarde

III.3 El ADN de la heterocromatina se encuentra metilado

III.4 En la heterocromatina las histonas se encuentran hipoacetiladas

III.5 Las histonas de la heterocromatina se encuentran metiladas en la lisina 9

III.6 La heterocromatina es transcripcionalmente inactiva

III.7 La heterocromatina no participa en la recombinación genética

III.8 La heterocromatina tiene un instinto gregario

IV Factores implicados en la heterocromatinización

IV.1 Grandes grupos de secuencias repetidas en tándem.

IV.2 Metilación del ADN

IV.3 Hipoacetilación de histonas

IV.4 Metilación de H3-K9

IV.5 Proteínas HP1

IV.6 ARNs nucleares

V Funciones de la heterocromatina

V.1 Papel de la heterocromatina en la organización de los dominios nucleares

V.2 Papel de la heterocromatina en la función del centrómero

V.3 Papel de la heterocromatina en la represión génica (regulación epigenética)

VI Enfermedades relacionadas con la heterocromatina

VI.1 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina constitutiva

VI.2 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina facultativa

VII Conclusion

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I El concepto de heterocromatina

Definición de heterocromatina
En los organismos eucariotas, al contrario que en los procariotas, el ADN se encuentra empaquetado en forma de un complejo nucleoproteico denominado "cromatina", que contiene el mensaje hereditario. La cromatina se encuentra localizada en el núcleo y está organizada en varias entidades separadas, los cromosomas.

El concepto de heterocromatina
En 1928 Emil HEITZ, basándose en observaciones histológicas, definió la heterocromatina (HC) como los segmentos cromosómicos que aparecían muy condensados y oscuros en el núcleo en interfase. De hecho, la cromatina está formada de una maraña de fibras cuyo diámetro no solo varía durante el ciclo cellular sino que también depende de la región del cromosoma observada.
La eucromatina activa está formada por una fibra de un diámetro que corresponde al del nucleosoma, que es un segmento de ADN bicatenario enrollado alrededor de homodímeros de las histonas H2A, H2B, H3, y H4. En la eucromatina inactiva, esta fibra se enrolla sobre sí misma gracias a las histonas H1 para formar el solenoide. La interacción con otras proteínas no histonas (topoisomerasa II, proteínas de andamiaje, lamininas, ) provoca mayores grados de organización. En cuanto a la heterocromatina, la fibra que la constituye se encuentra más condensada y a menudo aparece formada por agregados. Su formación require numerosas proteínas adicionales, que incluyen las proteínas HP1 (Heterochromatin Protein 1 o proteína de la heterocromatina 1).

 

 

II Dos tipos de heterocromatina

Hay dos tipos de heterocromatina, HC constitutiva y HC facultativa, que se diferencian poco, dependiendo del AND que contienen. La riqueza en ADN satélite determina tanto la naturaleza permanente o reversible de la heterocromatina, como su polimorfismo y propiedades de tinción.

Tabla I: Propiedades que permiten diferenciar la heterocromatina constitutiva de la facultativa

 

II.2 Heterocromatina facultativa

III Propiedades de la heterocromatina

A pesar de las diferencias descritas anteriormente, la heterocromatina constitutiva y la heterocromatina facultativa tienen propiedades muy similares.

 

III.1 La heterocromatina está condensada

Este es, de hecho, lo que define la heterocromatina, y por ello es aplicable tanto a la heterocromatina constitutiva como a la facultativa. Esta elevada condensación la hace fuertemente cromofílica e inaccesible a la DNAsa I y, en general, a otras enzimas de restricción.

 

III.2 El ADN de la heterocromatina se replica más tarde

La incorporación de varios análogos de nucleótidos muestra que el ADN de ambos tipos de heterocromatina se replica tarde. Esto es el resultado, por un lado, de su elevado grado de condensación, que evita que la maquinaria replicativa accede fácilmente al ADN y, por otro lado, de su localización en un dominio nuclear periférico pobre en elementos activos.

 

III.3 El ADN de la heterocromatina se encuentra metilado

 

III.4 En la heterocromatina las histonas se encuentran hipoacetiladas

Las histonas puede sufrir una serie de modificaciones post-traduccionales en sus extremos N-terminales que pueden afectar a la propia actividad genética de la cromatina.

 

III.5 Las histonas de la heterocromatina se encuentran metiladas en la lisina 9

La metilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3-K9) parece que está muy relacionada con el proceso de heterocromatinización del genoma, tanto en la formación de heterocromatina constitutiva como facultativa.

 

III.6 La heterocromatina es transcripcionalmente inactiva

 

III.7 La heterocromatina no participa en la recombinación genética

 

III.8 La heterocromatina tiene un instinto gregario

El estudio de varios organismos ha mostrado que la heterocromatina constitutiva tiene una tendencia a agregarse durante la interfase.

Esta tendencia de la heterocromatina a agregarse parece que está fuertemente unida a la presencia de secuencias de ADN satélite, aunque también pueden estar involucradas otras secuencias adicionales.

 

 

IV Factores implicados en la heterocromatinización

Ciertas observaciones han conducido a la identificación de varios elementos que tienen un papel importante en la formación de heterocromatina, ya sea ésta constitutiva o facultativa..

 

IV.1 Grandes grupos de secuencias repetidas en tándem

Estas distintas observaciones sugieren que la repetición en tándem de una secuencia de ADN en un gran número de copias es suficiente por sí misma para promover la formación directa de heterocromatina. Tales secuencias repetidas podrían permitir la compactación de la mayor parte de la cromatina mediante la formación de estructuras características. Estas estructuras podrían ser reconocidas por proteínas específicas, como las proteínas HP1, las cuales podrían dirigir la formación de estructuras superiores de cromatina.

 

IV.2 Metilación del ADN

Las repeticiones largas de transgenes no conducen siempre a una inactivación transcripcional del transgén. El silenciamiento inducido por las repeticiones en tándem parece estar ligado a la presencia de secuencias de ADN, ricas en CpG, probablemente metiladas. Por ello, la propia composición de bases de las repeticiones en tándem podría jugar un papel importante en la formación de heterocromatina.

 

Figura 1: La metilación del ADN induce la desacetilación de histonas, modificación que caracteriza a las histonas presentes tanto en la heterocromatina como en la eucromatina de expresión reprimida.
MeCP2 se une de manera específica al ADN metilado, y recluta una HDAc que desacetila histonas (Ac= grupo acetilo; Me= grupo metilo; MeCP2= proteína 2 de unión a grupos metilo (Methyl-CpG binding Protein 2); HDAc= Desacetilasa de histonas (Histone De-Acetylase)).

 

 

IV.3 Hipoacetilación de histonas

Hemos visto anteriormente que la hipoacetilación de histonas es una característica de la cromatina silenciada, ya sea en forma de heterocromatina o no. Así, el bloqueo de la desacetilación de histonas mediante la adición de tricostatina A induce la hiperacetilación de éstas, lo que provoca la apertura de la estructura de la cromatina.

 

IV.4 Metilación de H3-K9

La metilación de la lisina 9 en la histona H3 es una modificación epigenética que recientemente se ha descrito involucrada en el proceso de heterocromatinización, no solo de la heterocromatina constitutiva sino también en la formación del cromosoma X inactivo. La enzima responsable de esta metilación es la metiltransferasa de histonas SUV39H1.

 

Figura 2: La metilación de la hitona 3 en la lisina 9 (H3-K9) induce la metilación del ADN, modificación que caracteriza al ADN en la heterocromatina o en la eucromatina de expresión reprimida.
SUVAR39H es una metiltransferasa que metila de manera específica la lisina 9 de la histona H3. Tal metilación crea un sitio de unión para proteína de heterocromatina HP1 (Heterochromatin Protein 1) que recluta una ADN metiltransferasa, capaz de metilar los CpG en el ADN (Me= grupo metilo; Methyl H3-K9= grupo metilo en la lisina 9 de la histona H3; HP1= proteína 1 de la heterocromatina; DNMT= ADN metiltransferasa, DNA Methyl transferase).

 

Las proteínas HP1 parece que tienen un papel importante en la organización de la heterocromatina. Los estudios de variegación por efecto de posición (efecto PEV, position effect variegation) en Drosophila y estudios sobre transgenes en este mismo organismo y en ratón han permitido conocer mejor el papel de estas proteínas.

Es interesante poner de manifiesto que, incluso cuando un transgén es reprimido, no como resultado de un efecto del centrómero sino como resultado de su presencia en múltiples copias, las proteínas HP1 también se encuentran asociadas con la cromatina reprimida.

Las proteínas HP1 parecen ser un vínculo esencial en la formación de heterocromatina, y podrían tener el papel de organizadores de dominios cromatínicos. Estas proteínas parece que son capaces de reconocer estructuras concretas creadas por el emparejamiento y/o asociación de secuencias de ADN. Además son capaces de establecer interacciones secundarias con un gran número de otras proteínas gracias al cromodominio (CD) y al dominio cromoshadow (CSD).

 

IV.6 ARNs nucleares

 

 

V Funciones de la heterocromatina

Durante mucho tiempo el papel concreto de la heterocromatina ha sido un misterio, ya que su polimorfismo no parecía tener ningún efecto funcional o fenotípico.

 

V.1 Papel de la heterocromatina en la organización de los dominios nucleares

 

V.2 Papel de la heterocromatina en la función del centrómero

En la mayor parte de eucariotas, los centrómeros se encuentran rodeados de una considerable masa de heterocromatina. Se ha sugerido que la heterocromatina centromérica sería necesaria para la cohesión de las cromátidas hermanas y que permitiría la disyunción normal de los cromosomas mitóticos.

Se supone que la heterocromatina centromérica podría, de facto, crear un compartimento mediante el incremento de la concentración local de la variante centromérica de las histonas, CENP-A, y mediante la promoción de la incorporación de la CENP-A en lugar de la histona H3 durante la replicación.

 

V.3 Papel de la heterocromatina en la represión génica (regulación epigenética)

La expresión génica puede estar controlada a dos niveles:

 

Mecanismo de inactivación en cis :
Los reordenamientos cromosómicos pueden provocar que una región eucromática se yuxtaponga a una región heterocromática. En el momento en el que el reordenamiento elimina ciertas barreras que protegen la eucromatina la estructura heterocromática es capaz de propagarse en cis a la eucromatina adyacente, inactivando los genes que se encuentran en ella. Este es el mecanismo observado en la variegación por efecto de posición (PEV) en Drosophila y en la inactivación de ciertos transgenes en ratón.

Mecanismo de inactivación en trans:
Durante la diferenciación celular, ciertos genes activos pueden transponerse a un dominio nuclear heterocromático haciendo que se inactiven. Este mecanismo es el que se ha propuesto como explicación para la co-localización en los núcleos de linfocitos de la proteína IKAROS con la heterocromatina centromérica y de los genes cuya expresión controla.

 

 

VI Enfermedades relacionadas con la heterocromatina

VI.1 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina constitutiva

Estas enfermedades son generalmente el resultado de una alteración en el proceso de la diferenciación celular.

 

VI.2 Enfermedades relacionadas con la heterocromatina facultativa

 

 

VII Conclusión

Como conclusión, aunque la heterocromatina es una estructura aparentemente amorfa y aislada en la periferia nuclear, parece tener un papel absolutamente esencial en la organización y función del genoma.

A través de esta revisión hemos mostrado las principales características de la heterocromatina, tanto constitutiva como facultativa. También hemos mostrado que las propiedades de la heterocromatina constitutiva no son diferentes, en sus fundamentos, de las propiedades de la heterocromatina facultativa. Por ello, parece bastante claro que los mecanismos responsables de la heterocromatinización facultativa, básicamente mecanismos epigenéticos, son los mismos que intervienen en la represión de la eucromatina en general.

Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias. Universidad de Navarra. Pamplona, Spain.



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indexed on : Fri May 30 14:45:34 CEST 2014

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