Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Microdeleciones y Genética Molecular

Por Annick VOGELS y Jean-Pierre FRYNS.

Center for Human, University of Leuven, Herestraat 49, B-3000 Leuven, Belgium

 

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RESUMEN
INTRODUCCION
EL SINDROME VELOCARDIOFACIAL
EL SYNDROME DE PRADER-WILLI Y EL SINDROME DE ANGELMAN
NEUROFIBROMATOSIS
EL SINDROME DE WILLIAMS
EL SINDROME DE SMITH MAGENIS
EL SINDROME DE LA DELECION 8P
CONCLUSION

REFERENCIAS

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Versión en Francés


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RESUMEN

Las microdeleciones se caracterizan a menudo por un fenotipo clínico y etológico complejo que resulta del desbalance de la dosis normal de genes localizados en un segmento cromosómico particular.
En esta revisión incluimos el estado actual y delineamos el enfoque futuro para estudiar los genes candidatos en los síndromes de microdeleción que resultan de recombinación homóloga desigual entre duplicones durante meiosis: Síndrome velocardiofacial, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman, Neurofribromatosis tipo I, Síndrome de Williams, síndrome de Smith-Magenis y deleción distal 8p.


INTRODUCCION

Los síndromes de microdeleción son definidos como un grupo de desórdenes clínicamente reconocibles caracterizados por una pequeña (< 5Mb) deleción de un segmento cromosomal que abarca múltiples genes asociados a enfermedades, cada uno contribuyendo al fenotipo de manera independiente [1]. Los cambios genéticos en las microdeleciones a menudo no son detectables por las técnicas actuales de resolución de bandas empleando cariotipos de rutina o de alta resolución (2-5 Mb) sino que se requiere de la aplicación de técnicas de citogenética molecular como Hibridación Fluorescente in situ (FISH). La técnica FISH se ha convertido ahora en una prueba de diagnóstico estándar para las microdeleciones más comunes conocidas. El fenotipo es el resultado de la haploinsuficiencia de genes específicos en el intervalo crítico. Síndromes clínicamente bien descritos, para los que la participación de múltiples genes involucrados en enfermedades ha sido establecida, o se sospecha fuertemente de ellos incluyen el síndrome Velocardiofacial (microdeleción 22q11), el síndrome de Williams (microdeleción 7q11), Neurofibromatosis tipo I (microdeleción 17q11), síndrome de Smith-Magenis (microdeleción 17p) y el síndrome de la microdeleción 8p. Correlaciones entre rearreglos cromosomales y manifestaciones clínicas, o correlaciones fenotipo/genotipo, pueden proporcionar información esencial para el descubrimiento de las causas de los efectos en el desarrollo [2]. Sin embargo, el progreso hacia la identificación de estos genes involucrados en desarrollo ha sido lento.

En este capítulo revisaremos los síndromes de microdeleción que resultan de recombinación homóloga desigual en meiosis entre duplicones y que tenían una etología y fenotipo físico bien descritos previo al descubrimiento de su etiología genética: Síndrome velocardiofacial, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman, Neurofibromatosis tipo I, síndrome de Williams, síndrome de Smith-Magenis y la deleción distal 8p.

 

EL SINDROME VELOCARDIOFACIAL

Fenotipo clínico y etológico

El síndrome velocardiofacial es la deleción intersticial conocida más frecuente que se halla en el hombre con una incidencia de 1 en 4000 nacimientos vivos [12]. La mayoría de las deleciones son resultado de un evento de novo, aunque probablemente 5-10% son heredadas [11]. Varios nombres diagnósticos se han usado para este síndrome, incluyendo síndrome de Di George (DGS) [13], síndrome facial de anomalía conotroncal o síndrome de Takao [14]. Síndrome de Shprintzen [15] y síndrome de la deleción 22q11 [16].

Las estructuras primariamente afectadas en el VCFS incluyen el timo, la glándula paratiroidea, arco aórtico, arterias arco branquiales y la cara. Estas características clínicas clave son debidas al desarrollo anormal de los sacos faríngeos tercero y cuarto durante la embriogénesis y son por tanto clasificados como "el fenotipo faríngeo." Otras características clínicas clave incluyen dificultad de aprendizaje, déficits cognoscitivos, desórdenes de déficit de atención y desórdenes psiquiátricos [10] y son clasificados como "fenotipo neuroetológico." Hay penetrancia incompleta y por tanto una marcada variabilidad en la expresión clínica entre diferentes pacientes, haciendo difícil el diagnóstico temprano [16]. El fenotipo físico se caracteriza por dismorfismo facial, anormalidades palatales, hipocalcemia, inmunodeficiencia de células T y problemas de aprendizaje. Defectos cardiacos se presentan en 50-70% de los pacientes y son por lo general diagnosticados en infancia temprana. Manifestaciones menores generalmente asociadas incluyen una historia de polihidramnia, signos de insuficiencia velofaríngea, anormalidades faciales menores, apariencia delgada de los dedos, constipación e hipotonia. Retraso en el lenguaje y habla son unas de las manifestaciones más consistentes del VCFS y están relacionadas en parte con la insuficiencia velofaríngea. Infecciones de vías aéreas superiores y de oído son comunes durante la infancia y niñez temprana. En la adolescencia hay un riesgo alto de desarrollo de obesidad y escoliosis (10%) [17].

Estudios recientes de los perfiles cognoscitivos y psicoeducacionales de los niños con deleción 22q11 confirman una amplia variación en inteligencia, desde retardo mental moderado a inteligencia promedio, con una media de la escala de IQ de alrededor de 70 [18,19]. El retraso mental severo es raro. El promedio en la escala completa de IQ en casos familiares es menor comparado con aquellos casos nuevos [19,20], un hallazgo que se puede explicar al menos en parte por el origen multifacético de la inteligencia y por la aleatoriedad del apareamiento.
Una posible relación entre la deleción 22q11y un desorden de aprendizaje no verbal ha sido sugerida [21,22]. Características etológicas y temperamentales incluyen impulsividad, desinhibición, timidez y aislamiento [19]. Una amplia variedad de desórdenes psiquiátricos infantiles ha sido reportada, incluyendo desórdenes de deficit de atención en la niñez tardía y adolescencia [23], esquizofrenia infantil [24,25] y desórdenes de temperamento [26]. Los estimados actuales son que +/- 35 % de los pacientes desarrollan desórdenes psiquiátricos en la adolescencia o de adultos [27]. Hay una tasa mayor a la esperada de desórdenes psicóticos, específicamente esquizofrenia, desorden esquizoafectivos y desorden bipolar entre las personas adultas diagnosticadas con VCFS [23,28].

 

Genética Molecular

Genes en la deleción

Se han identificado numerosos genes dentro de la región deletada de manera más común en 22q11.2.
En su búsqueda por genes, los investigadores también han buscado genes que pudieran tener un papel en el desarrollo de los arcos branquiales o la cresta neural [11]. Varios genes candidatos han recibido atención particular (IDD/SEZI/LAN, GSCL, HIRA, UFD1L), pero todos resultaron negativos para mutaciones en pacientes con VCFS sin una microdeleción 22q11. COMT, el gen que codifica para la catecol-O-metil transferasa, tiene un papel crucial en el metabolismo del neurotransmisor dopamina. Se cree que la función anormal de las vías dopaminérgicas juega un papel importante en la esquizofrenia [44]. Dado que el gen que codifica para la COMT se localiza en 22q11, se le considera un candidato primario para la etiología de la esquizofrenia en el VCFS. Se ha sugerido que el polimorfismo genético funcional común del gen COMT, que da como resultado diferencias de actividad de entre 3 a 4 veces [45] podría contribuir a la etiología de desórdenes psiquiátricos. Dos estudios reportaron que en una población de pacientes con VCFS, hay una asociación aparente entre el alelo de baja actividad, COMT158met en el cromosoma no deletado y el desarrollo de un desorden de espectro bipolar y, en particular, una forma cíclica rápida [45-47].

 

EL SINDROME DE PRADER-WILLI Y EL SINDROME DE ANGELMAN

Fenotipo clínico y etológico del síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader- Willi (PWS) es un desorden multisistémico complejo que se caracteriza por una variedad de peculiaridades clínicas [62]. El fenotipo clínico incluye hiperfagia, desarrollo de obesidad en infancia, hipotonia severa, apariencia facial típica, hipogonadismos con ausencia de desarrollo en la pubertad, baja estatura, manos y pies pequeños y retraso en algunas características importantes del desarrollo. Los rasgos faciales típicos incluyen frente pequeña, ojos con forma de almendra, micrognatia, labio superior delgado y comisuras de la boca hacia abajo [63]. El síndrome es considerado en la actualidad como un desorden de multiples etapas caracterizado por tres fases diferentes [64].

La disfunción del hipotálamo podría ser la base de numerosos síntomas en el PSW. El hipotálamo fetal juega un papel importante en el parto y la disfución hipotalámica podría explicar la alta proporción de niños nacidos prematura o postmaturamente. Se cree que hormonas anormales de liberación de LSH son responsables de los bajos niveles de hormonas sexuales que resultan en testículos no descendidos, órganos sexuales pequeños, amenorrea y crecimiento insuficiente durante la pubertad. La deficiencia en hormona de crecimiento debida a desregulación hipotalámica contribuye al patrón de crecimiento anormal, exceso de grasa corporal y déficit de masa corporal con el consecuente descenso en gasto de energía. Las alteraciones hipotalámicas causan el control aberrante de la temperatura corporal y la hipersomnolencia durante el día. El hambre insaciable y la hiperfagia son probablemente consecuencia de un número reducido de neuronas de oxitocina, las neuronas probables de saciedad en el núcleo paraventricular hipotalámico [73].

 

Fenotipo clínico y etológico del síndrome de Angelman

Las características faciales típicas del síndrome de Angelman (AS) incluyen braquicefalia, microcefalia, boca grande con dientes espaciados, prognatismo mandibular, hipoplasia mediofacial, ojos azules y hundidos e hipopigmentación. Este conjunto facial se vuelve aparente entre las edades de uno a cuatro años y hay un endurecimiento facial con la edad. Los pacientes con AS muestran ataxia troncal e hipotonia, con hipertonia de los miembros y con un alto riesgo de desarrollar escoliosis. Todos los pacientes tienen retraso mental severo con poco o nulo desarrollo de lenguaje activo. Los movimientos sincopados incluyen mostrar la lengua, boquear, balancear (aletear) los brazos mientras se camina y se hacen aparentes durante los primeros años de vida. El andar es lento, atáxico y con las piernas rígidas con una postura característica de brazos elevados con muñecas y codos flexionados. Los paroxismos son provocados fácilmente, la risa prolongada pueden empezar tan temprano como las 10 semanas. La hiperactividad y los desórdenes del sueño son comunes en la infancia. Los individuos con AS son fascinados por el agua, espejos y plástico. Ataques epilépticos ocurren en 80% de los pacientes con el establecimiento variando entre un mes y los 5 años. Una variedad de ataques pueden ser observados, variando desde la ausencia atípica de ataques, ataques tónicos-clónicos, ataques mioclónicos y ataques tónicos a estado epiléptico. Son difíciles de controlar. Los patrones del EEG observados en AS son muy característicos y se observan en pacientes con y sin ataques y pueden jugar un papel diagnóstico importante en el contexto clínico adecuado [74]. Los estudios de neuroimágenes son normales. Atrofia cerebral y dilatación ventricular se observan en una minoría de pacientes.

 

Genética molecular de los síndromes de Angelman y de Prader-Willi

El PWS y el AS resultan de la pérdida de expresión paterna o materna respectivamente, de los genes localizados en la región 15q11-13 del cromosoma. Diferentes mecanismos moleculares que llevan a la pérdida de la expresión han sido identificados, incluyendo microdeleciones, mutaciones intragénicas disomía uniparental y defectos de imprinting:

A. Microdeleciones en PWS y AS
75% de los pacientes con PWS y 70% de los pacientes con AS tienen deleciones cromosomales grandes de +/- 4 Mb en la misma región cromosomal 15q11-13, la región deletada típica (TDR). En el PWS hay una deleción en el cromosoma heredado vía paterna, mientras que en el AS hay una deleción en el cromosoma heredado de la madre.

B. Mutaciones en un solo gen en PWS y AS
No se conocen pacientes de PWS con solo una mutación, sugiriendo que el PWS es un síndrome de genes continuos. En 4% de los casos, AS es causado por mutaciones en el gen de la ubiquitina ligasa, UBE3A [76,77].

C. Disomía uniparental en PWS y AS
Disomía uniparental ocurre en 24% de los pacientes con PWS (disomía materna) y en 3-5% de los pacientes con AS (disomía paterna). La explicación más plausible es eliminación de trisomía 15, sugerida por la observación de mosaicismo en trisomía 15 en pacientes con manifestaciones inusuales de PSW [78-80].

D. Defectos de imprinting en PWS y AS
El centro de imprinting (IC) regula el borrado, establecimiento y mantenimiento de imprinting de genes maternos y paternos. Ha sido mapeado en el locus SNURF-SNRPN y se presenta con una estructura bipartita con traslape en el promotor SNRPN. El promotor del exon alfa de SNRPN se encuentra en una isla de CpG que es metilada por completo en el cromosoma materno y está sin metilar en el cromosoma paterno. Defectos en el IC se hallan en el 2% de los casos de AS y en menos de 1% de los casos de PWS.

 

Genes en la deleción del PWS

En pacientes con PWS, la región deletada típica en el cromosoma paterno es de 4Mb y la PWS-SRO (región de traslape más pequeña) es de 4.3 Kb. La deleción común incluye un gran grupo de genes con imprinting (2-3Mb) y un dominio sin imprinting (1-2Mb) [89,97]. Un grupo de genes paternos expresados ha sido mapeado en la región PSW: SNURF-SNRPN (marco de lectura río arriba de la ribonucleoproteína N pequeña-ribonucleoproteína N pequeña), MKRN3 (proteína "anular makorina"); IPW (gene imprinted en la región de genes PWS), MAGEL2 (gene 2 de antígeno similar a melanoma) y NDN (necdina) [75,98]. No es claro si el PWS es causado por la pérdida de expresión de un solo gen imprinted o por múltiples genes. Dos fuertes candidatos para PWS son NDN y MAGEL2. El NDN humano es un buen candidato debido a su expresión en el sistema nervioso y la observación de que está ausente en pacientes con PWS [99]. MAGEL2 se expresa predominantemente en el cerebro y en varios tejidos fetales.

 

Genes en la deleción de AS

En los pacientes con AS, la deleción común en el cromosoma materno también abarca un intervalo de 4Mb e incluye un grupo de genes imprinted y un dominio sin imprinting [101]. El gen de UBE3A (ubiquitina ligasa 3) se mapeó en la región crítica de AS en 1994 y su papel en AS fue corroborado por la observación de que mutaciones puntuales en UBE3A están presentes en una fracción pequeña de pacientes con AS (4-6%) [76, 77,102-104].

 

Correlación fenotipo/genotipo

Las correlaciones fenotipo/genotipo con las diferentes causas genéticas fueron identificadas. Los individuos con una deleción muestran los signos clásicos de AS [119]. Un fenotipo menos severo se halla en los casos con UPD paterno. Estos individuos con AS tienen un mejor crecimiento, menos hipopigmentación, cambios faciales más sutiles, caminan a edades más tempranas, tienen ataques menos severos o frecuentes, menos ataxia y una mayor facilidad con comunicación rudimentaria como signos y gestos [120,121]. Los pacientes de AS con mutaciones de imprinting tienen ataques menos severos, muestran menos microcefalias y menos hipopigmentación. Epilepsias menos severas se presentan en pacientes de AS con mutaciones en UBE3A [122]. Un mayor refinamiento de las correlaciones fenotipo/genotipo mejorará progresivamente la comprensión de la interacción gen-etología [123]. Una correlación entre desordenes psiquiátricos en el PSW y la disomía uniparental ha sido reportada recientemente [124]. Si este hallazgo se confirma, genes imprinted fuera de la región deletada típica del cromosoma materno o paterno podrían contribuir al fenotipo psiquiátrico.

 

NEUROFIBROMATOSIS

Introducción

Las neurofibromatosis (NF) son un grupo heterogéneo de desórdenes neurocutáneos caracterizados clínicamente por anormalidades en tejidos que son derivados primariamente de la cresta neural [128]. En años recientes, estudios clínicos y genéticos han conducido a la identificación de dos entidades separadas como las formas de NF mayores:neurofibromatosis tipo 1(NF 1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF 2) y la confirmación final de que NF1 y NF2 son desórdenes diferentes ha sido obtenida por la identificación de dos genes responsables, el gen NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2 [129] y el NF2 localizado en el cromosoma 22q12.2 [130]. NF1 es generalmente causado por una mutación en el gen NF1, pero un estimado de entre 5-10% de los casos es resultado de una microdeleción en la región 17q11.2.

 

Fenotipo clínico y etológico

Las manchas café con leche (Café-au-lait) son la anormalidad de la piel más típica de la NF1. Generalmente aparecen durante el primer año de vida y están presentes en todos los niños afectados para la edad de 5 [131]. Lunares, especialmente lunares en pliegues de la piel como axilas y regiones inguinales, aparecen a edades posteriores. Los neurofibromas a menudo hacen aparición justo antes o durante la adolescencia. Tienden a incrementarse con la edad y durante el embarazo, sugiriendo que su presencia puede ser responsiva a hormonas [132].

Hay un riesgo mayor de desarrollar enfermedades asociadas a NF1 (riesgo de por vida 2-5%) [137,138]. Estas enfermedades incluyen principalmente tumores malignos de la cubierta nerviosa periférica (MPNSTs), tumores malignos en SNC, feocromocitomas, rabdomiosarcomas, y leucemia mielocítica juvenil (JCML) [139]. Estos son particularmente agresivos y a menudo fatales. Los primeros síntomas son déficits neurológicos o crecimiento o alargamiento rápido, o dolor en un neurofibroma preexistente. Los síntomas principales de feocromocitoma que se manifiestan primero son hipertensión secundaria con dolores de cabeza, palpitación y enrojecimiento. Los niños con leucemia mielocítica crónica (JCML) presentan hepatobasomegalia, leucocitosis y ausencia de cromosoma Filadelfia [140].

Los objetos no identificados brillantes (UBOs) son manchas ovaladas o redondas bien delimitadas que se observan en los barridos MRI del cerebro tipo "T2-weighed." Su curso clínico es benigno y por lo general desaparecen con la edad [141-143]. Algunos estudios sugieren una correlación entre UBOs y algunos aspectos de la función cognositiva [144-147], pero estos hallazgos no han sido confirmados por otros [148,149]. Lesiones óseas específicas del NF1 incluyen pseudoartrosis de la tibia, displasia del ala del esfenoide, curvatura o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos sin pseudoartrosis [150].

El cociente medio total de inteligencia de los niños con NF1 varía entre 88 y 94 [149, 151,152], mientras que sólo el 4-8% presentan retraso mental definido como IQ debajo de 70 en la escala completa [153]. No hay un perfil característico específico de incapacidad de aprendizaje en NF1 [154]. La frecuencia reportada de discapacidad de aprendizaje, definida como una discrepancia entre la habilidad y el logro varía entre 30 y 65% [153,154]. Se han reportado evidencias de déficit de atención en un tercio de niños con NF1 [155], pero la incidencia de desorden de déficit de atención por hiperactividad no se conoce y se requiere más investigación en esta área. La coordinación motora está generalmente afectada. Problemas sociales y emocionales que incluyen depresión, ansiedad, aislamiento, problemas de pensamiento, quejas somáticas y comportamiento agresivo han sido reportados en niños con NF1 [156]. Se encontró una psicopatología significativa en un estudio de seguimiento a 12 años de pacientes adultos con NF1. Un tercio de los pacientes estaba afectado por una enfermedad psiquiátrica, 21% por distimia [157]. No es claro si estas características son un defecto genético primario o si son secundarias debidas al impacto de los déficits somáticos en el bienestar psicológico y emocional.

 

Genética molecular de las microdeleciones en NF1

Mecanismos conducentes a la deleción

Cerca del 80% de las microdeleciones en NF1 son de origen materno [158] y tienen un tamaño de 1.5 Mb. La mayoría de los casos presentan una deleción de novo [159]. Los puntos de ruptura de la deleción se agrupan alrededor de secuencias duplicadas llamadas 3 NF-REPs [160,161]. Las microdeleciones de NF1 son resultado de un entrecruzamiento desigual en la meiosis materna 1, mediada por el alineamiento incorrecto de los NF1-REPs en los flancos. Las secuencias repetidas NF1 están en orientación directa, abarcan 100-150 kb y contienen varios pseudogenes y 4 secuencias EST [162]. Recientemente se ha demostrado que los eventos de recombinación ocurren en un sitio de recombinación hotspot de 2 kb dentro de cada uno de los NF1-REPs flanqueantes [159]. El hallazgo del hotspot de recombinación en las microdeleciones de NF1 y el desarrollo de un ensayo para deleción específica por PCR tienen implicaciones para la investigación futura.

 

Genes en la deleción

La detección del gen NF1 precedió el descubrimiento de las microdeleciones como una causa de NF1. La identificación de los puntos de ruptura en la translocación en diferentes pacientes permitió la construcción del mapa físico y permitió la clonación del gen NF1 [163]. Desde entonces, una gran variedad de mutaciones han sido halladas. La identificación de la proteína codificada fue la primera pista para la base molecular de NF1. La proteína codificada por NF1, neurofibromina, está compuesta por 2818 aminoácidos [164]. La región central de 360 aminácidos del producto proteico predicho presenta homología con los miembros de la familia de los activadores de GTPasa Ras (Ras-GAP). El dominio relacionado a GAP (NF1-GRD) de la neurofibromina representa hasta la fecha el único dominio funcional conocido del gen NF1. La función del resto de la molécula se desconoce.

 

Correlación fenotipo/genotipo

Hasta ahora, no es posible predecir el cuadro clínico individual de los pacientes NF1 basados en la localización y tipo de mutación. Sólo en los pacientes de NF1 con un gen NF1 delatado parece emerger un fenotipo distintivo. En 5-10% de los pacientes NF1, se ha descrito una deleción completa del gen NF1. En cerca del 80% de los casos la deleción ocurre de novo y es de origen materno [158, 185,186]. La mayoría de los pacientes con microdeleciones de NF1 presentan un fenotipo distintivo caracterizado por la presencia de un dismorfismo facial: cara tosca, asimetría facial, ptosis, frente prominente, hipertelorismo, punta nasal gruesa y prominente y cara "tipo Noonan." Estos pacientes tienen retraso mental moderado, anormalidades esqueléticas e hipermobilidad de las articulaciones. Un rasgo facial clínico importante en los pacientes con deleción NF1 es el número creciente de neurofibromas y su presencia a edad temprana. Una hipótesis interesante es que las deleciones de gen(es) proximal(es) no identificado(s) predispone(n) al desarrollo de neurofibromas, un gen que podría tener una función como supresor de tumores. El papel de estos hipotéticos genes codeletados ha sido difícil de evaluar porque el número de pacientes con una microdeleción es relativamente pequeño y la información concerniente al número y edad de aparición de los neurofibromas, así como el tamaño de la deleción no es evaluado siempre o reportado en la misma forma. El bajo IQ en el grupo de los pacientes con una microdeleción, comparado con el total de individuos con NF1, sugiere que algunos genes sensibles a dosis génica en la microdeleción son importantes para la función cognositiva. Un síndrome de sobrecrecimiento ha sido reportado en pacientes portadores de la deleción de NF1 [187]. La presencia de manos y pies grandes también ha sido descrita en pacientes con NF1. Las microdeleciones podrían predisponer a los pacientes a la aparición de tumores malignos [188]. En neurofibromas benignos se ha observado pérdida de heterocigocidad en marcadores del brazo largo del cromosoma 17, reflejando un "segundo impacto" del gen NF1 [189]. En un paciente con una microdeleción en la región NF1 un "segundo golpe" afectando el cromosoma 17 homólogo podría inactivar al mismo tiempo el gen NF1 y un gen supresor de tumores desconocido en la región deletada.

Hasta ahora, la mayoría de los casos descritos en la literatura portando microdeleciones en NF1 son pacientes jóvenes. Es de esperar que varios de los signos clínicos predichos aparezcan sólo en la pubertad o posteriormente (neurofibromas y malignancias), haciendo difícil trazar cualquier conclusión concerniente a la severidad del fenotipo en varios de estos pacientes. Estudios prospectivos serán capaces de dar una mejor estimación del efecto de una deleción en ciertas manifestaciones clínicas tales como aparición en edad temprana de neurofibromas cutáneos, malignancias y retraso mental.

 

EL SINDROME DE WILLIAMS

Fenotipo clínico y etológico

La incidencia del síndrome de Williams (WBS sic) se estima en 1 en 20 000. Los individuos con WBS tienen un dismorfismo facial característico que incluye llenado periorbital, patrón estelar en los iris, nostrilos deformes, filtrum largo y labios prominentes y llenos. Anomalias cardiovasculares incluyen estenosis supravalvular aórtica (SVAS), estenosis arterial y estenosis valvular pulmonar. Otros síntomas incluyen problemas dentales como maloclusión, dientes pequeños y faltantes, deficiencias de crecimiento, hipercalcemia, vómito, constipación, cólicos en la infancia, agudeza visual disminuída, anormalidades musculoesqueléticas, hiperaudición, voz afónica y baja. Los pacientes muestran un fenotipo etológico intrigante, con retraso mental, un perfil neuropsicológico específico y un perfil socioafectivo distintivo. La mayoría de los individuos con WBS se encuentran en el rango medio de retraso mental con IQ promediando 60. El perfil neuropsicológico incluye fortaleza en memorización de rostros, logros afectivos, memoria auditiva de corto plazo y aspectos selectivos del lenguaje. Muestran capacidades verbales de "fiesta formal," i. e. habilidades verbales que son superficiales intactas, pero la evaluación formal muestra retraso en habilidades de lenguaje [190]. Junto con la habilidad superficial en lenguaje, muestran debilidad en integración visual-espacial, motora, visual-motora y capacidades aritméticas. Son remarcables las grandes diferencias en la percepción visual de las caras (dominio de características visuales) y la percepción visual de materiales en el espacio (visual-espacial). Esta dualidad en el funcionamiento en "espacio y caras" en el WBS se puede explicar por la segregación funcional de procesos viA??suales en el cerebro en estudios de MRI [191]. Una posible base fisiológica para la fortaleza en el lenguaje y habilidades musicales podría hallarse en estudios de MZRI recientes. Alteraciones en las funciones de la corteza auditiva primaria podrían explicar la alta tasa de hiperaudición y podrían relacionarse a los procesos perceptivos de música y lenguaje. Investigaciones futuras ayudarán a aprender más acerca de la función de los genes en la región crítica del WBS y ayudarán a delinear la relación entre genes, cerebro y comportamiento.

 

Genética Molecular

Mecanismos conducentes a la deleción

La mayoría de las deleciones en los pacientes con WBS son de un tamaño consistente de 1.6 Mb. Los análisis de haplotipo demuestran que recombinación meiotica desigual subyacen a la formación de una gran proporción de deleciones en 7q11.23 [192]. Se halló que la deleción WS (sic) está flanqueada por secuencias repetidas de bajo número de copias [193,194]. Estos duplicones son de aproximadamente 400 kb y consisten de bloques de ADN casi idénticos en orientación directa o inversa. Contienen genes que se transcriben, pseudogenes y secuencias repetidas posiblemente asociadas a telómeros [9]. Se ha demostrado que la mayoría de las deleciones de la región intersticial de WBS son debidas al desbalance de la recombinación intercromosomal durante meiosis, pocas se ven en recombinación intracromosomal [34]. Osborn et al. [9] hallaron recientemente que no sólo deleciones, sino también inversiones pueden ser mediadas por las secuencias repetidas flanqueando la región. En al menos tres individuos, la inversión parece estar asociada con un subgrupo del espectro fenotípico de WBS. Osborne et al [9] sugieren que los puntos de ruptura interrumpen o afectan la expresión de genes funcionales localizados dentro de los duplicones. Nuevas investigaciones son necesarias para confirmar esto. En 4 de las 12 familias portando una deleción WBS, la inversión se encontró en el progenitor que transmite el cromosoma relacionado con la enfermedad sugiriendo que esta inversión podría predisponer para la formación de la deleción [9].

 

Genes en la deleción

En 1993, Ewart et al demostraron la unión entre la estenosis aortica supravalvular familiar aislada (SVAS) y el gen de la elastina (ELN) [195]. Dado que la SVAS es también un componente del WBS, ellos examinaron pacientes con WSB buscando mutaciones en el gen ELN. Los pacientes con WBS mostraron deleciones grandes, que abarcaban todo el gen ELN, sugiriendo que el WS (sic) puede deberse a una microdeleción de la región 7q11.23. El análisis de la región circundante a ELN demostró que en más del 95% de los casos hay una deleción definida de 1.5 Mb. Para el resto de los individuos con WBS, no hay un rearreglo cromosómico detectable. Las deleciones ocurren con una frecuencia aproximadamente igual en los cromosomas paternos y maternos. Al menos 17 genes han sido identificados en este intervalo comúnmente deletado [196-198]. La estenosis valvular, incluyendo la estenosis supravalvular aórtica es causada por haploinsuficiencia de ELN.

 

Correlación genotipo fenotipo

A pesar del número de genes comúnmente deletados, ninguno, excepto el ELN se ha identificado de manera definitiva como contribuyente a cualquiera de las manifestaciones clínicas o etológicas y hasta ahora, la base molecular de la gran variedad de fenotipos clínicos y etológicos del WBS continúa sin conocerse.

 

EL SINDROME DE SMITH MAGENIS

Fenotipo clínico y etológico

La inteligencia en los pacientes de SMS varía desde el límite de, hacia un profundo retraso mental. El grado de retardo es generalmente moderado. Los niños con SMS muestran un patrón de comportamiento que puede ser una clave útil para el diagnóstico. Los infantes son muy sociables con sonrisas agradables y necesitan ser despertados para alimentarse [121]. Los rasgos más característicos en los niños incluyen anormalidades neuroetológicas como comportamiento agresivo y autodañino (SIB) y trastornos de sueño significativos así como comportamiento estereotípico [207]. Los problemas de comportamiento incluyen desobediencia, hiperactividad, berrinches, búsqueda de atención, distorsión del sueño, volubilidad, destrucción de la propiedad, impulsividad, mojar la cama y comportamiento argumentativo [208]. SIB es frecuente y se reporta en 67-92% de los pacientes e incluye golpearse la cabeza, auto-golpearse, morderse las manos, dedos y muñecas, hurgarse la nariz o los oídos, onicotilomanía, poliembolocoilamanía [209]. Con el incremento en la edad y la habilidad, la prevalencia de SIB así como el número de diferentes SIBs se está incrementando [210]. Las dificultades para dormir se reportan en el 65 a 75% de los pacientes e incluyen dificultades para conciliar el sueño, despertares frecuentes, ciclos de sueño cortos así como excesiva somnolencia diurna [211]. Los comportamientos estereotipados son un componente clínico importante para el diagnóstico. Muchas personas con SMS muestran un comportamiento de autoabrazo así como apretones del torso espasmódicos [210]. Características autísticas también han sido reportadas [207, 212, 213]. Los patrones del sueño alterados así como problemas del comportamiento se correlacionan con un ritmo circadiano alterado de la melatonina [214,215]. Las anormalidades en el ritmo circadiano de la melatonina podrían ser aberraciones secundarias en la producción, secreción, distribución o metabolismo de la melatonina. Se ha sugerido que la haplodeficiencia para un gene circadiano que mapea en el cromosoma 17p11.2 podría causar la inversión del ritmo circadiano de la melatonina en SMS.

Genética Molecular

Mecanismos conducentes a la deleción [7]

La mayoría de los pacientes tienen una deleción común de 5 Mb en 17p11.2 [8]. La deleción en la banda 17p11.2 de los pacientes con SMS ocurre entre dos grupos flanqueantes de genes repetidos [216].

 

Genes en la deleción

Todavía no es claro si el fenotipo SMS es causado por la fusión de diferentes genes de los grupos de genes repetidos flanqueantes o la pérdida de uno o múltiples genes en el contexto de un síndrome de genes contiguos [218].

 

EL SINDROME DE LA DELECION 8P

Fenotipo clínico y etológico

El hallazgo de que la mayoría de los casos de la deleción intersticial 8p han sido publicados en años recientes sugiere que esta condición es más frecuente de lo que se había pensado. La condición se asocia con defectos cardiacos, típicamente en la forma de AVSD [221,222]. Otras manifestaciones mayores incluyen microcefalia, retraso de crecimiento intrauterino, retraso mental y patrón etológico característico. El comportamiento se describe como explosiones repentinas y extremas de agresividad acompañadas de comportamiento destructivo, poca tolerancia a la frustración, comportamiento opositor, hiperactividad y concentración pobre [223].

 

Genética molecular

Mecanismos conducentes a la deleción

Se ha demostrado recientemente que entrecruzamiento desigual entre dos grupos de genes para receptores olfatorios (OR) en 8p son los responsables de la formación de rearreglos intracromosomales que involucran a 8p. La superfamilia de genes olfatorios OR es la más grande en los genomas de mamíferos. Varios de los genes OR de humanos se encuentran en grupos con >10 genes localizados en casi todos los cromosomas humanos [224].

Diferentes rearreglos están asociados con la región 8p distal incluyendo inversiones duplicaciones (8p) [225], deleción (8p23.1) [226], deleción del marcador cromosomal pequeño (p23-pter) [227] e inversión (8p). El tipo de rearreglo es predominantemente definido por la orientación de los duplicones recombinantes y el número de entrecruzamientos [7].

 

Genes dentro de la deleción

En la mayoría de los pacientes se detecta una deleción intersticial de +/- 6 Mb en 8p23.1 [224, 226, 228, 229]. Devriendt et al realizaron correlaciones fenotipo-genotipo en nueve pacientes no relacionados con una deleción 8p de novo. Tres pacientes con una deleción pequeña y un fenotipo que no incluía defectos cardiacos condujeron a delinear la región crítica para defecto cardiaco 8p (HDCR8p) que abarca 10 cM [226,229]. Ambos autores sugirieron que el factor de transcripción GATA4 es un gen candidato. Observaciones adicionales [224] excluyeron un papel mayor de GATA4 en estos defectos cardiacos congénitos. El mismo autor delimitó la HDCR8p y mostró que la haploinsuficiencia para un gen entre los marcadores WI-8327 y D8S1825 es crítica para el desarrollo del corazón.

CONCLUSION

La descripción detallada de los fenotipos físicos y etológicos de los síndromes de microdeleción, la correlación fenotipo/genotipo y el examen clínico y molecular de los pacientes con translocaciones raras o deleciones, permiten la identificación de genes del desarrollo. Estudios subsecuentes de los duplicones que flanquean estas microdeleciones proporcionarán más detalles de los mecanismos de su formación, y su posible efecto en los genes dentro de la microdeleción. El estudio de modelos animales se ha convertido en una herramienta poderosa para explorar las bases moleculares y etológicas de los desórdenes de las microdeleciones. El crear pequeñas deleciones y duplicaciones puede ser útil para hallar los genes responsables de los fenotipos de haploinsuficiencias y dar pistas acerca de las bases embriológicas de los desórdenes. Los resultados de estas investigaciones tendrán un gran impacto en la genética humana.

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Traducción : Edgar Valencia-Morales


Contribuyente(s)

Escrito 02-2004 Annick Vogels, Jean-Pierre Fryns
Chairman, Genetics Department CME-UZ, Center for Human Genetics, University Hospital of Leuven, Herestraat, 49 - B-3000 Leuven, Belgium

Citation

Este artèculo debe ser citado como :
Vogels A, Fryns JP . Microdeletions and Molecular Genetics. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. February 2004 .
URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/MicrodeletionID30059ES.html

Traduccion : Edgar Valencia-Morales


Contributor(s)

Written2004-02Annick Vogels, Jean-Pierre Fryns
Chairman, Genetics Department CME-UZ, Center for Human Genetics, University Hospital of Leuven, Herestraat, 49 - B-3000 Leuven, Belgium

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