Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


Home   Genes   Leukemias   Solid Tumors   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA
    

Autres Pathologies Chromosomiques

GENERALITES

  • Les déséquilibres impliquant les gonosomes sont moins délétères que ceux qui affectent les autosomes; les déséquilibres aboutissant à des excès de dosages géniques ( duplications, trisomies) sont moins délétères que ceux aboutissant à des déficits (délétions, monosomies).

  • Biais d' échantillonnage: les déséquilibres chromosomiques les plus lourds ne sont pas vus car ils provoquent des fausses couches très précoces; d' autres provoqueront plus volontiers des fasses couches tardives ou des morts-nés, d' autres seront plus facilement compatibles avec la vie, infantile voire adulte.

  • Certains signes cliniques sont caractéristiques d' une pathologie donnée. Ils sont dûs à l' action spécifique d' un gène en copie non diploïde, ou au résultat du déséquilibre de plusieurs gènes. Le syndrome résultant de l' association de signes dus à plusieurs gènes s' appelle parfois un syndrome de gènes contigüs (voir ci dessous).

    D' autres signes sont ubiquitaires, non spécifiques de la région déséquilibrée. Ils sont le résultat du désordre génétique global, et/ou de perturbations possibles lors des divisions cellulaires; on les trouve dans de nombreux syndromes chromosomiques (ex: retard de croissance, microcéphalie, retard mental, oreilles implantées bas, ....) sans qu' un seul gène en commun ne soit impliqué.

  • Type/Contretype: la trisomie 4p (non décrite ici) comporte des signes en miroir, en opposition au syndrome del(4p) (ex: front plat/proéminent, glabelle aplasique/saillante, prognatisme/microrétrognatisme). Les dosages géniques sont ici en miroir: les gènes en 4p sont en excès (3 ex.) dans la trisomie 4p et en défaut (1 ex.) dans la monosomie 4p. Ceci est probablement un exemple d'effets spécifiques des gènes impliqués.

  • Haploinsuffisance: est le terme utilisé lorsque la présence d' 1 seul exemplaire (actif) d' un gène donné (ou d' un groupe de gènes) est insuffisante au fonctionnement normal de l' individu.

  • Région critique: Auparavant, l' on croyait que la symptomatologie d' une maladie chromosomique donnée était due au déséquilibre de l' ensemble du chromosome, ou du grand segment usuellement impliqué dans ladite maladie (ex/ trisomie 21 due à la présence de 3 chromosomes 21. Puis la description de cas avec chevauchement des zones impliquées ont permis d' exclure les zones non chevauchantes. La majeure partie de la symptomatologie d' une maladie est due dans certains cas au déséquilibre d' une petite zone: la trisomie de la simple bande q22.3 donne la majeure partie du phénotype "trisomie 21"; plus encore, le segment critique du syndrome del(4p) est réduit maintenant à moins de 200 kb, au point que l' on parle maintenant de la del(4p) comme d' un syndrome de gènes contigüs.

  • Syndrome de gènes contigüs: certaines pathologies Mendéliennes sont connues depuis longtemps, leur symptomatologie bien décrite. Des patients ont présenté un tableau qui était l' addition de plusieurs de ces symptomatologies. Un exemple connu est celui de ce patient qui présentait à la fois les signes de la dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne, de la granulomatose chronique, de la rétinite pigmentaire, et du syndrome de Mc Leod: ce patient présentait une délétion en Xp21, où sont localisés tous ces gènes.

  • Réarrangements/déséquilibres cryptiques: un pourcentage (indéterminé) de petits réarrangements chromosomiques demeurent indétectés. Certains peuvent avoir un retentissement phénotypique majeur, mais, s' ils n' évoquent pas un phénotype connu permettant de diriger les recherches dans une zone donnée, ils demeureront indétectables. D' autres déséquilibres, responsables d' un retentissement mineur, voire nul, ne seront pas plus détectés (un autre biais d' échantillonnage!).

     

     

    AUTRES PATHOLOGIES DES AUTOSOMES

     

    A - DELETION 4p (syndrome de Wolf-Hirschhorn / syndrome de Pitt-Rogers-Dank)

     

    B - DELETION 5p (syndrome du "cri du chat")

    C - TRISOMIE 8 EN MOSAIQUE

     

    D - TRISOMIE 9p

     

    E - TRISOMIE 17

    I. Epidémiologie:

    • 0.1 / 1 000 naissances.
    • âge maternel augmenté.
    • grossesse de durée normale.
    • durée de vie: souvent retrouvée dans les fausses couches précoces ou tardives, morts nés fréquents; les nouveaux-nés meurent le plus souvent en période néo-natale; très peu atteignent l' âge adulte.

    II. Clinique:

    • microcéphalie, front fuyant.
    • microphtalmie/anophtalmie, colobome irien, cataracte.
    • arhinencéphalie, parfois probocis.
    • hypotélorisme.
    • ulcération du cuir chevelu au vertex (troubles de fermeture du tube neural).
    • bec de lièvre/gueule de loup.
    • hernie ombilicale: 1/3 des cas.
    • organes génitaux externes: masculins: cryptorchidie le plus souvent; féminins: utérus bifide constant; vagin double souvent.
    • doigts toujours fléchis; hexadactylie 80 % (mains et pieds); pied piolet, pieds bot; dermatoglyphes: triradius axial en t"; image thenar.

    III. Malformations: constantes, sévères entraînant le plus souvent une mort rapide.

    • Système nerveux central:
      • arhinencéphalie (50 %).
      • agénésie des corps calleux (15 %).
      • hypoplasie du lobe frontal fréquente.
      • spina bifida.
    • Oculaires:
      • micro ou anophtalmie (90 %).
      • colobome.
      • dysplasie de la rétine.
      • cristallin luxé ou absent.
    • Cardiaques (constantes):
      • communication interventriculaire haute et large.
      • communication interauriculaire.
      • persistance du canal artériel.
      • tétralogie de Fallot.
    • Rénales (50 %):
      • hydronéphrose.
      • kystes corticaux...
    • Digestives (50 %):
      • malrotation intestinale.
      • malformation du pancréas.
      • vésicule biliaire agénésique.
    • Osseuses:
      • spina bifida.
      • malformations costales.

    IV. Caryotype:

    • trisomie libre et homogène le plus souvent.
    • parfois translocation t(13q 14q).
    • parfois en mosaïque.

     

    F - DELETION 18p (syndrome d' Edwards)

    • brachycéphalie, ptosis, nez large, denture irrégulière.
    • cyphoscoliose.
    • holoprosencéphalie (10%).
    • QI = 50; peuvent avoir des troubles psychiatriques.

     

    G - DELETION 18q

    • Caryotype: délétion fréquemment de 18q21 --> qter; segment critique en 18q23.
    • Clinique:
      • grande hypotonie "en grenouille".
      • rétraction de l'étage moyen de la face; "bouche de carpe".
      • doigts fuselés.
    • Malformations:
      • oculaires: constantes.
      • ostéoarticulaires.
      • des organes génitaux externes.
    • QI variable de 30 à plus de 70.

     

    H - TRISOMIE 18

      I. Epidémiologie:

      • 0.2 / 1 000 naissances.
      • Age parental augmenté.
      • Grossesse de durée souvent augmentée.
      • Durée de vie: souvent retrouvé dans les fausses couches, morts-nés fréquents; morts fréquentes en période néo-natale ; très peu atteignent l' âge adulte.

      II. Clinique:

      • hydramnios; artère ombilicale unique fréquente.
      • poids de naissance abaissé: 2,3 kg, contrastant avec la postmaturité.
      • signe constant: ler arc branchial très peu développé, ce qui implique:
        --> implantation basse des oreilles
        --> microrétrognatisme
      • syndrome de Pierre Robin:
        • microrétrognathisme,
        • fente palatine,
        • glossoptose.
      • crâne petit (microcéphalie dans 40 % des cas), dolichocéphalie.
      • cou court avec excès de peau.
      • oreille souvent faunesque.
      • thorax court, globuleux, sternum court avec aspect d'abdomen long.
      • hernies: diaphragmatique, ombilicale, inguinale.
      • cryptorchidie (30 %).
      • pied piolet; attitude des bras en "suppliant", mains entourant la face (flexion des avant-bras irréductible); ongles dysplasiques, manque du pli de flexion distal des doigts; doigts fléchis avec chevauchement des 2 ème et 5 ème doigts sur les 3 ème et 4 ème; dermatoglyphes: fréquence des arches.

      III. Malformations: constantes, très graves, entraînant le plus souvent une mort rapide.

      • Cardiaques: constantes:
        • communication interventriculaire le plus souvent haute.
        • communication interauriculaire,
        • persistance du canal artériel,
        • anomalies des valves, dont la valve mitrale.
      • Rénales (1/3): le plus souvent rein en fer a cheval, rein double, kystique, agénésique.
      • Digestives: fréquentes: Meckel; imperforation ou fistule anale; anomalie pancréatique.
      • Système nerveux central.
      • Osseuses: spina bifida, hémivertèbres, absence de clavicule.

      IV. Caryotype:

    • le plus souvent, trisomie libre complète et homogène.
    • grande fréquence des doubles aneuploïdies et des mosaïques.

     

     

    DYSGONOSOMIES ET SYNDROMES APPARENTES

     

    A - SYNDROME DE TURNER

      III. Diagnostic: le caryotype:
      • 45, X homogène: 55 % des cas.
      • isochromosomes: i(Xp), i(Xq); segments chromosomiques délétés: del (Xp), del (Xq); anneaux: r(x); mosaïques ... --> phénotypes Turneriens plus ou moins typiques, parfois féconds avec aménorrhées secondaires.
      • c' est la délétion de Xp qui est responsable de la majeure partie du syndrome, sauf la déficience ovarienne, plutôt associée à la perte de Xq.

      IV. Bilan:

      • déficience ovarienne (déficit en stéroïdes sexuels, aménorrhée).
      • gonades réduites à des bandelettes fibreuses (régression des cellules germinales au 3e mois intra utérin; biopsie non indispensable).
      • tendance à l'hyperglycémie; HTA (20-30%).
      • fréquence des pathologies auto-immunes (thyroïde: surveiller T4, TSH, anticorps).
      • radiographies (squelette, appareil urinaire, coeur).

      V- Diagnostic différentiel:

      • autres pathologies responsables d'un status de Bonnevie - Ullrich.
      • dysgénésies gonadiques.
      • syndrome de Noonan (voir ci dessous)
      • autres pathologies avec aménorrhée primaire; ex: femmes XY: phénotype féminin avec caryotype 46, XY).

      VI. Traitement:

      • des malformations.
      • gonadectomie si présence d'un chromosome Y en mosaïque (risque néoplasique).
      • oestrogénothérapie et hormone de croissance pour compenser le retard de croissance, induire le développement de caractères sexuels secondaires et la menstruation, et prévenir l' ostéoporose.
      • soutien psychologique (stérilité).

      Commentaires: On pense que les gènes impliqués dans ce syndrome sont localisés dans la région qui échappe à l' inactivation; les différentes manifestations cliniques peuvent être dûs à l' haploinsuffisance de gènes spécifiques (dans la région pseudo-autosomale), des effets de l' aneuploïdie (en meiose, par exemple), et/ou à la souffrance foetale due au lymphoedème.

     

    B - SYNDROME DE KLINEFELTER

      I. Epidémiologie:

      • 1,5 /1 000 nouveaux nés mâles.
      • âge maternel augmenté.
      • l' X surnuméraire provient plus souvent de la mère.

      II. Diagnostic:

      • Rarement suspecté avant la puberté (retard mental; anomalie des organes génitaux externes non spécifique),
      • plus souvent à la puberté (gynécomastie, atrophie testiculaire),
      • ou lors d'un bilan d' infertilité.

      • généralement, l'aspect physique est normal; deux formes sont classiquement décrites:
      • la forme longiligne macroskèle,
      • la forme gynoïde (obésité gynoïde: 25 % des cas; gynécomastie: 15-25 % des cas; diamètre bitrochantérien > diamètre biacromial).
        • développement normal de la verge.
        • testicules petits, indolores.
        • pilosité peu fournie ou normale, de répartition féminine.
        • libido diminuée; impuissance à 30 ans fréquente.
        • stérilité.

        • développement intellectuel normal ou peu abaissé.
        • dyslexie/dysphasie et trouble des fonctions exécutives frontales.
        • tendances caractérielles et psychotiques.

      • cancer du sein: risque multiplié par 50 par rapport à l' homme normal (mais 8 fois moindre que chez la femme, le risque chez la femme étant 400 fois celui existant chez l' homme) (près de 10% des cancer du sein chez l' homme sont trouvés chez des sujets Klinefelter).

      III. Diagnostic: le Caryotype:

      • 47 XXY homogène: 80 % des cas.
      • XXXY, XXXXY, XXYY: 10 % des cas.
      • mosaïques: 5-10 % des cas ((rarement) féconds).

      IV. Bilan:

      • élévation des gonadotropines et androgènes bas.
      • spermogramme: azoospermie chez les sujets non-mosaïques; des foyers résiduels de spermatogénèse sont parfois retrouvés, et des spermatozoïdes matures peuvent par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI: intracytoplasmic sperm injection), permettre la paternité.
      • biopsie testiculaire (non indispensable): tubes séminifères atrophiques, hyperplasie leydiguienne.

      Traitements: la testostérone permet de corriger le déficit en androgènes, et d' induire une virilisation; probable effets, également, sur l' humeur et l' estime de soi.

     

    C - SYNDROMES FRAXA et FRAXE (Fragile Xq ou Fra(X)(q28))

      I. Epidémiologie:

      • FRAXA: 0,2/1 000 naissances mâles et 0,1/1 000 naissances filles.
      • FRAXE: 0,02/1 000 naissances mâles.

      II. Clinique:

      • Visage rappelant celui de la trisomie 8.
      • macrocéphalie.
      • front haut.
      • hypoplasie de l' étage moyen.
      • racine du nez large.
      • prognatisme.
      • lèvres épaisses.
      • palais ogival.
      • oreilles grandes, décollées, peu ourlées.
      • macroorchidie.
      • fécondité le plus souvent conservée.

      III. Développement mental et troubles psychiques (paragraphe écrit par Denis Reserbat-Plantey):

      • Chez le garçon:
        • Retard mental de léger à sévère (QI moyen à 50), peut aller du simple retard scolaire dans les apprentissages à l'impossibilité d'acquérir l'écriture, la lecture. Le petit enfant Xq fra est souvent hypotonique; dans les formes plus sévères il présente souvent déjà un retard psychomoteur (retard à la marche...).
        • Troubles du langage: retard dans l'apparition du langage, troubles de l' articulation, dysrythmie, omissions, bredouillements, écholalies (tendance à répéter les mêmes phrases et à poser les mêmes questions).
        • Troubles du comportement: angoisses, troubles de l'attention, hyperactivité, impulsivité, fuite du regard, résistance aux changements, agressivité, automutilation, stéréotypies motrices (battements d'ailes, "flapping") et bizarreries. Parfois tous ces symptômes sont présents, et constituent un syndrome autistique.
        • Les différentes études réalisées parmi les autistes montrent que 5 à 7 % des autistes sont Xq Fra.
      • Chez la fille:
          Retard mental plus léger, voire inexistant. Elles peuvent présenter: des difficultés scolaires (plus modérées que chez le garçon), des troubles de la mémoire, un caractère changeant, de la timidité, des difficultés relationnelles, une tendance dépressive. Leurs difficultés peuvent être interprétées à tord comme ayant des causes sociales.

      III. Diagnostic: le caryotype peut montrer des lacunes et cassures en Xq27-28, mais le diagnostic repose actuellement sur l' étude moléculaire du gène.

    FRAXA

    • La maladie est due à une hyperexpansion de triplets CGG répétés se trouvant normalement dans la partie 5' non traduite du gène FMR-1 (fragility, mental retardation) localisé en Xq27.3.

    • En conséquence de cette hyperexpansion, ces îlots CpG deviennent hyperméthylés, empêchant l' expression du gène FMR-1.

    • Le gène FMR-1 normal est traduit en une protéine appelée FMRP, qui se lie à l' ARN, est exprimée ubiquitairement, en particulier dans le cerveau et le testicule.

    • Dans la population normale, le triplet CGG est répété de 6 à 54 fois. Ceci est transmis à la génération suivante de manière stable.

    • Certaines personnes ont entre 60 et 200 répétitions; c' est la prémutation; elle est héritée de manière instable (l' enfant tend à avoir plus de répétitions que sa mère), mais ce nombre de répétition est stable chez l' individu (identique dans chaque cellule).

    • L' hyperexpansion à plus de 200 répétitions est appelée mutation (ou mutation complète); les CGG sont alors méthylés (sur les cytosines; même chez l' X actif) ; cette mutation est héritée de manière instable, elle est également instable chez l' individu (mutations somatiques). Presque tous les sujets mâles et la moitié des sujets féminins présentant la mutation complète sont porteur de la symptomatologie. Elle est moins nette chez le sujet féminin.

      Notes:

    • le passage de l' allèle normal à la prémutation n' a jamais été observé.
    • le passage de la prémutation à la mutation ne se fait que lors de la transmission par une femme (donc, toute mère d' enfant atteint porte la prémutation).

    FRAXE

    • locus in Xq27-28, 600 kb distal de FRAXA.
    • processus identique d' hyperexpansion d' îlots CpG.
    • phénotype très atténué.

      Note: ce type de mutation instable existe aussi dans d' autres maladies, telle la maladie de Huntington: une maladie avec atteinte neuropsychiatrique progressive, due à des expansions de répétitions CAG en 4p16.

     

    D - 47, XXX

    • Epidémiologie: 1 / 1 000 filles; âge parental augmenté.
    • Clinique:
      • souvent non détecté: phénotype, puberté, fertilité, et descendance sont généralement normaux.
      • ménopause précoce.
      • QI normal ou légèrement abaissé; parfois troubles psycho-sociaux.

     

    E - 48, XXXX et 49, XXXXX

      faux air de trisomique 21; débilité.

     

    F - 47, XYY

    • Epidémiologie: 1 / 1 000 garçons.
    • Clinique:
      • souvent non détecté: phénotype normaux; grande taille.
      • la fertilité peut être réduite; descendance normale.
      • léger retard mental possible; impulsivité, violence et troubles caractériels fréquents.

     

    G - MALES 46, XX

    • Epidémiologie: 0.1 / 1 000 garçons.
    • Clinique: évoque un phénotype Klinefelter; stérilité.
    • L' inversion sexuelle peut être due à la présence de gènes de détermination sexuelle dans le sens masculin sur un chromosome X (par échange X/Y en meiose paternelle), ou sur un autosome (par translocation Y/autosome chez le père). Il s' agit en particulier de SRY (Sex determining Region, Y chromosome). D' autres gènes déterminants du sexe, situés sur les gonosomes ou les autosomes, sont probablement impliqués.

     

    H - FEMME 46, XY

    • Epidémiologie: 0.1 / 1 000 filles.
    • Phénotype de déficience ovarienne, avec ou sans autres stigmates associés (ex: ambiguïté sexuelle, anomalies des membres).
    • L' inversion sexuelle chez les femmes XY est due à une mutation dans SRY dans 15% des cas, mais aussi à des mutations (connues ou inconnues) dans d' autres gènes; certains de ces gènes sont localisés sur des autosomes (ex: SOX9 sur le 17).

     

    I- SYNDROME DE NOONAN

    • Auparavant appelé syndrome de Turner à caryotype normal (46,XX ou 46,XY) en raison du retard de croissance et d' autres signes en commun (ce pourquoi ce syndrome est cité ici), c' est en fait une maladie autosomale dominante.
    • malformations cardiaques, retard mental léger, fertilité ou infertilité peuvent se voir.
    • un gène a été localisé en 12q24.

       

     

    AUTRES DESEQUILIBRES DU CARYOTYPE

     

    A - TRIPLOIDIE

     

    B - TETRAPLOIDIE

      4N = 92 chromosomes; retrouvé dans 5% des fausses couches; quelques naissances vivantes ont été décrites, mais elles étaient suivies par un décès très précoce.

     

     

     


    Contributor(s)

    Written2000-08Jean-Loup Huret, Claude Leonard
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers France

    © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
    indexed on : Mon Sep 18 16:47:06 CEST 2017


    Home   Genes   Leukemias   Solid Tumors   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

    X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA

    For comments and suggestions or contributions, please contact us

    jlhuret@AtlasGeneticsOncology.org.