Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


Home   Genes   Leukemias   Solid Tumours   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA
    

Telomeri

I. Struttura dei telomeri nei mammiferi
I.1. Sequenza di DNA
I.2. t-loops, G-loops, D-loops
I.3. Componenti Proteici
II. Funzione dei telomeri
II.1. Stabilità Cromosomica
II.2. Contatore di Divisione Cellulare
II.3. Meccanismo per la Replicazione del DNA delle porzioni terminali
II.4. Integrità Cromosomica
III. Mantenimento Telomerico
III.1. Telomerasi
III.2. Telomere-Independent/Alternative Lengthening of Telomeres (ALT)
IV. Senescenza e Immortalizzazione
IV.1. Limite di Hayflick
IV.2. Telomeri e Telomerasi
IV.3. Immortalizzazione
V. Invecchiamento
V.1. Ruolo della Lunghezza dei Telomeri
V.2. Ruolo di ATM
V.3. Disordini umani dell'Invecchiamento Prematuro
V.4. Effetto della Posizione Telomerica (TPE)
VI. Instabilità genomica e Neoplasie
VI.1. Ruolo della Lunghezza dei Telomeri
VI.2. Espressione della Telomerasi
VI.3. Instabilità cromosomica e genomica





*


I. STRUTTURA DEI TELOMERI NEI MAMMIFERI

Tutti i cromosomi degli eucarioti si concludono con i telomeri, strutture costituite da DNA e proteine associate, i quali definiscono le estremità di ogni cromosoma linearizzato.

I.1. Sequenza di DNA

 

I.2. t-loops, G-loops, D-loops

 

I.3.Componenti Proteiche

Le proteine associate ai telomeri includono:

I.3.1. TRF1 (telomeric repeat binding factor 1)

I.3.2. TRF2 (telomeric repeat binding factor 2) 2)

I.3.3. hRAP1

I.3.4. TIN2 (TRF1-interacting nuclear factor 2)

I.3.5. TANK1/TNKS (tankyrase, TRF1-interacting ankyrin-related polymerase)

N.B. Quindi l'attività telomerica pu essere compromessa mediante l'alterazione della funzione di proteine associate al telomero.

 

 

II. FUNZIONE TELOMERICA

II.1. Conferisce Stabilità e Protegge le Terminazioni Cromosomiche

 

II.2. Conteggio delle divisioni cellulari

 


III. MANTENIMENTO TELOMERICO

III.1. Telomerasi

III.1.1. Componente ad RNA: hTERC (human telomerase encoded RNA)

 

III.1.2. Componente Catalitica: hTERT (human telomere reverse transcriptase)

 

III.1.3. Meccanismo

 

 

III.2. Allungamento dei telomeri alternativo (alternative lengthening of telomeres; ALT) indipendente dalla telomerasi

III.2.1. La lunghezza dei telomeri sintetizzati mediante ALT è di norma eterogenea

III.2.2. La lunghezza dei telomeri è dinamica, varia regolarmente

III.2.3. Attivo nelle neoplasie indipendenti dalla telomerasi (~10-15% di tutte le neoplasie)

III.2.4. Preferenzialmente attiva nelle cellule di derivazione mesenchimale, confrontate con quelle di origine epiteliale

III.2.5. Repressori di ALT espressi nelle cellule normali e in certe cellule telomerasi-negative (i.e., l'attività di ALT e l'attività telomerasica pu co-esistere nelle stesse cellule)

III.2.6. Le proporzioni di cellule ALT(+) sono associate con i corpi di PML (promyelocytic leukemia nuclear body, or PML NB)


III.2.7. Meccanismo di ALT probabilmente coinvolto nella ricombinazione omologa tra telomeri; sequenze copiate da un singolo telomero a un altro attraverso l'appaiamento complementare che funge da innesco per la sintesi del nuovo DNA telomerico.

III.2.8. G-loop vs. t-loop, D-loop (vedi sopra per la descrizione dei ruoli)

III.2.9. Esperimenti ottenuti in lievito :

 

 

IV. SENESCENZA E IMMORTALIZZAZIONE

IV.1. Limite di Hayflick (1961)

 

IV.2. Telomeri and Telomerasi

IV.2.1. I telomeri hanno una funzione critica nell'invecchiamento cellulare

IV.2.2. I telomeri rilevano il numero di divisioni cellulari

IV.2.3. La telomerasi pu azzerare l'effetto delle divisioni cellulari:

IV.2.4. Sussistono due impedimenti biologici nel prolungare la vita media delle cellule umane:

a. M1:senescenza replicativa, o mortalità nelle fase 1 (Ha la funzione di inibire l'immortalizzazione cellulare)

b. M2: crisi (le cellule in crisi di solito entrano nel pathway apoptotico, quelle che possono eludere la fase di crisi immortalizzano). Queste cellule:

1. Esprimono la telomerase
2. Mostrano una lunghezza telomerica relativamente costante
3. Mostrano aneuploidia
4. Mostrano traslocazioni non-reciproche
5. Insieme, questi dati suggeriscono che nella fase di crisi, i telomeri perdono la capacità protettiva

IV.2.5. Espressione della telomerasi nelle cellule primarie (umane)

IV.2.6. L'entità del danno sostenuto dai telomeri

IV.2.7. La soglia della lunghezza telomerica in grado di indurre senescenza

IV.3. Immortalizzazione

 

 

V. INVECCHIAMENTO

V.1. Ruolo della lunghezza dei telomeri

 

V.2. Ruolo di ATM

 

V.3. Disordini Umani di Invecchiamento Prematuro

Aberrazioni genetiche che aumentano il tasso di erosione del telomeri e inibiscono la normale riparazione del DNA a livello del telomero, sinergizza nel causare invecchiamento precoce, un fenomeno visto in molti disordini che mostrano la predisposizione alle neoplasie.

 

 

VI. INSTABILITA' GENOMICA E NEOPLASIE

VI.1. Ruolo della lunghezza dei telomeri

 

VI.2. Espressione della Telomerasi

VI.1.1. La riattivazione dell'espressione della telomerasi correla direttamente con le neoplasie, supportando la teoria che il mantenimento della telomerasi e dei telomeri porta alla formazione dei tumori.

VI.1.2. L'espressione di hTERT da sola causa l'immortalizzazione; la trasformazione cellulare richiede l'immortalizzazione accompagnata dall'inattivazione di geni soppressori tumorali e l'attivazione di oncogeni cellulari.

VI.1.3. L'accorciamento del telomero pu servire per inibire molti stadi della crescita tumorale; comunque, l'accorciamento telomerico, particolarmente nel contesto di una disregolazione del ciclo cellulare, pu facilitare la neoplasia mediante:

VI.1.4. Recenti dati suggeriscono che la riattivazione della telomerasi contribuisce allo sviluppo della neoplasia attraverso pathways indipendenti del mantenimento telomerico

VI.3. Instabilità Cromosomica e Genomica

VI.3.1. Studi molecolari e citogenetici hanno identificato che i cromosomi con anche una sola estremità non protetta sono geneticamente instabili fino a che l'integrità telomerica non viene ristabilita. Durante questo periodo di instabilità genomica, avvengono delle fusioni tra due estremità cromosomiche (breakage-fusion-bridge BFB), culminanti spesso in aneuploidie cromosomiche.

VI.3.2. BFB cycles e l'instabilità cromosomica promuovono anche le fusioni tra cromatidi fratelli mediante il non-homologous end joining (NHEJ).

VI.3.3. Durante la mitosi, la separazione dei centromeri nei cromosomi dicentrici ai poli opposti produce un ponte anafasico, seguito dalla rottura del cromosoma, la conseguente fusione delle parti terminali danneggiate e la promozione di BFB cycles.

VI.3.4. Ricorrenti cicli di amplificazione genica possono originarsi durante l'acquisizione di nuovi telomeri attraverso i riarrangiamenti dei cromosomi, suggerendo che le rotture del DNA a doppio strand sono importanti nella promozione dell'amplificazione di geni prossimali al punto di rottura cromosomica.

VI.3.5. Al fine di sopravvivere, le cellule geneticamente instabili devono anche evadere la rilevazione da parte dei regolatori del ciclo cellulare, come p53, che pu indurre l'arresto del ciclo cellulare o apoptosis in risposta al DNA danneggiato

 

Collaboratore : Azra H. Ligon

Traduzione : Matteo Brioschi and Alessandro Beghini

Matteo Brioschi, Alessandro Beghini


Contributor(s)

Written2004-04Azra H. Ligon
Brigham &Women's Hospital, Department of Pathology, 75 Francis Street, Boston MA 02115, USA

© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
indexed on : Tue Mar 14 13:57:47 CET 2017


Home   Genes   Leukemias   Solid Tumours   Cancer-Prone   Deep Insight   Case Reports   Journals  Portal   Teaching   

X Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NA

For comments and suggestions or contributions, please contact us

jlhuret@AtlasGeneticsOncology.org.