Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Cancer Prone Diseases

1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

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1) SINDROMI DA INSTABILITA’ CROMOSOMICA

Disordini genetici rari associait ad instabilità cromosomica, ad anomalie della o a difetti dei meccanismi di . Alcune condividono caratteristiche cliniche e un aumentato rischio di sviluppare neoplasie. Questi disordini sono caratterizzati da un alta percentuale di rotture cromatidiche e da riarrangiamenti cromosomici, e/o a ipersensibilità ad agenti clastogeni (vedi: una introduzione alle alterazioni cromosomiche). I geni implicati in questi disordini sono parzialmente conosciuti e sembrano avere un ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA e/o nella regolazione del . Se le lesioni del non sono riparate correttamente, si possono accumulare mutazioni e riarrangiamenti fino a che, una di queste, potrebbe attivare un oncogene o inattivare l’allele(i) di un gene soppressore. Pertanto, le sindromi da instabilità cromosomica sono paradigmatiche.



ANEMIA DI FANCONI (AF)

Autosomica recessiva: q2= 1/40 000.

Clinica

Rischio neoplastico:

Citogenetica:

Geni:



ATAXIA TELANGIECTASIA (AT)

Autosomica recessiva; q2= 1/40 000

Clinica:

Rischio neoplastico:

Citogenetica:

Radiosensibilità:

Geni:

Nota:eterozigosi per AT aumentata il rischio di tumore della mammella.



SINDROME DI BLOOM (SB)

Autosomica recessiva; q2=2/100 000

Clinica:

Rischio neoplastico:

Citogenetica: Gene:



XERODERMA PIGMENTOSO (XP)

Autosomica recessiva; q2=0,4/100 000.

Clinica:

Rischio neoplastico:

Citogenetica: Geni:

2) RETINOBLASTOMA e SINDROME di LI-FRAUMENI

Questi due disordini sono esempi di coinvolgimento di geni oncosoppressori; sono anche di interesse per altre ragioni; il retinoblastoma è caratterizzato da caratteristiche cromosomiche costituzionali e acquisite; il gene Rb è autosomico recessivo ma la malattia sembra essere ereditata in maniera autosomica dominante, ed è dovuta a eventi rari che avvengono in numerose cellule, e a eventi probabilistici.
La sindrome di Li-Fraumeni è una malattia rara scoperta da studi epidemiologici, e la P53 è, oltre al gene THE, coinvolto nel 50% dei tumori. Entrambi i geni regolano il ciclo cellulare e il suo arresto. Se il ciclo cellulare non viene interrotto affinchè i danni del DNA vengano correttamente riparati, si accumulerebero mutazioni e riarrangiamenti che, potrebbero risultare nell’attivazione di un oncogene o nell’inattivazione di un allele(i) di un gene soppressore.



RETINOBLASTOMA

Disordine che predispone allo sviluppo dei tumori con aumentato rischio di sviluppare il retinoblastoma (un tumore della retina).

Queste caratteristiche sono inusuale e possono apparire contraddittorie…..

Lo sviluppo dei tumori può essere dovuta ad un meccanismo di inattivazione a due “step”, in accordo con il modello di Knudson (1971): entrambi gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati per indurre lo sviluppo di un tumore.

Il gene è recessivo; ma il disordine sembra trasmesso in forma autosomico dominante: la mutazione ereditaria, primo evento, ha ½ di probabilità di essere trasmessa al paziente. Se, la mutazione somatica (secondo evento) ha una probabilità di circa 1, allora, la probabilità di avere un retinoblastoma sarà di ½ x 1=1/2, che è tipico della trasmissione autosomico dominante.

  • La probabilità dell’evento somatico è circa pari a 1 (il risultato è dovuto al basso numero di mutazioni moltiplicate per l’elevato numero di cellule a rischio).

  • Questo evento somatico è prodotto da:
  • Questo gene è stato chiamato Rb e appartiene alla classe dei geni soppressori (tumor suppressor genes) (“antioncogeni”), e quando sono normali e attivi questi geni prevengono dall’insorgenza dei tumori.

    Rb: mappa alla banda 13q14; 180Kb, 27 esoni, di 4,7kb; proteina P105 Rb: può formare complessi con oncogeni nucleari; è fosforilato in fase S e G2/M del ciclo cellulare; è defosforilato in fase G0 e G1 ed è associato con il fattore E2F; ha un’attività anti-proliferativa.



    SINDROME di LI-FRAUMENI e P53

  • 1/3 della popolazione è a rischio di sviluppare tumori;

  • inoltre, esistono tumori familiari; più di un centinaio di disordini genetici sono accompagnati da un aumentato rischio di sviluppare tumori (specifici o aspecifici)
  • nella popolazione generale, se un soggetto ha un tumore, il rischio di sviluppare tumori nella famiglia aumenta di 2 o 3 volte.
  • in certi tipi di tumori familiari il rischio è aumentato di 103

  • come sospettare un tumore ereditario:

    Nel 1969 FP Li e JF Fraumeni definirono la Sindrome:

  • autosomica dominante.
  • tumori della mammella, sarcomi, tumori cerebrali, leucemie,…
  • criteri di inclusione: 1 individuo con un sarcoma e almeno due parenti affetti ad sarcoma o da carcinoma.

    P53:


    3) SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

    Gli amartomi sono tessuti di proliferazione localizzati caratterizzati da alterazioni differenziative e dalla presenza di varie componenti tissutali; questi disordini sono ereditari; gli amartomi sono proliferazioni benigne che possono evolvere in tumori maligni; i pazienti possono avere un aumentato rischio di sviluppare tumori benigni e maligni di vari tessuti e organi. I geni noti sono soppressori, ma non sono state evidenziate funzioni comuni.

    Questo capitolo è in sviluppo...

    NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1 (NF1)
    NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2 (NF2)
    SINDROME DI VON HIPPEL-LINDAU

    Roberta La Starza


    Contributor(s)

    Written2000-07Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

    © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
    indexed on : Tue Jan 17 17:43:47 CET 2017


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