Cancer Prone Diseases

Disordini genetici rari associait ad instabilità cromosomica, ad anomalie della o a difetti dei meccanismi di . Alcune condividono caratteristiche cliniche e un aumentato rischio di sviluppare neoplasie. Questi disordini sono caratterizzati da un alta percentuale di rotture cromatidiche e da riarrangiamenti cromosomici, e/o a ipersensibilità ad agenti clastogeni (vedi: una introduzione alle alterazioni cromosomiche). I geni implicati in questi disordini sono parzialmente conosciuti e sembrano avere un ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA e/o nella regolazione del . Se le lesioni del non sono riparate correttamente, si possono accumulare mutazioni e riarrangiamenti fino a che, una di queste, potrebbe attivare un oncogene o inattivare l’allele(i) di un gene soppressore. Pertanto, le sindromi da instabilità cromosomica sono paradigmatiche.

ANEMIA DI FANCONI (AF)

Autosomica recessiva: q2= 1/40 000.

Clinica

• ridardo della crescita
  
• anomalie cutanee: iperpigmentazione e/o macchie caffè latte
  
• malformazioni scheletriche, particolarmente difetti dell’asse del radio
  
• progressivo difetto del midollo emopoietico: aplasia midollare.

Rischio neoplastico:

• mielodisplasia e leucemia acuta mieloide: in 10% dei casi (aumento del rischio di 15000 volte); altri tumori (5%).

Citogenetica:

• rotture spontanee di cromatidi/cromosomi.
• ipersensibilità agli effetti clastogeneci degli agenti cross-leganti il DNA.
• Rallentamento del ciclo cellulare (transizione G2/M)

Geni:

• 4 gruppi di complementazione; geni FACC, FA1.

ATAXIA TELANGIECTASIA (AT)

Autosomica recessiva; q2= 1/40 000

Clinica:

• Telangiectasia: regioni facciali esposte alla luce solare.
• Atassia cerebellare progressiva.
• Immunodeficienza combinata-infezioni-80% di decessi.

Rischio neoplastico:

• emopatie maligne a cellule T (rischio di sviluppare leucemie e linfomi è di 70 e 250 volte, rispettivamente)- 20% di decessi.

Citogenetica:

• più del 10% di mitosi presenta riarrangiamenti cromosomici alla banda cromosomica 7p14, 7q35, 14q11, o e 14q32 (ricombinazioni illegittime tra i geni delle immunoglobuline Ig e il TCR).
• riarrangiamenti clonali- emopatie maligne a cellule T.
• rallentamento del ciclo cellulare (fase S più lenta).

Radiosensibilità:

• elevata sensibilità alle radiazioni e ai farmaci radiomimetici.

Geni:

• gene localizzato sul cromosoma 11q23: ATM. Probabile ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA, ricombinazione, e nel controllo del ciclo cellulare.

Nota:eterozigosi per AT aumentata il rischio di tumore della mammella.

SINDROME DI BLOOM (SB)

Autosomica recessiva; q2=2/100 000

Clinica:

• eritema telangiectasico fotosensibile.
• duarfismo.
• normale intelligenza.
• immunodeficienza combinata-infezioni.

Rischio neoplastico:

• carcinomi (30%), linfomi (25%), leucemie acute (15% linfoidi e 15% mieloidi), …..
• età media di insorgenza del primo tumore: 21 anni; comparsa di più di un tumore.

• rotture cromatidiche spontanee.
• elevato numero di “sister chromatid exchange” spontanei (90 per cellula).
• rallentamento del ciclo cellulare (allungamento delle fasi G1 e S).

• gene BLM, codifica per una DNA elicasi

XERODERMA PIGMENTOSO (XP)

Autosomica recessiva; q2=0,4/100 000.

Clinica:

• fotosensibilità cutanea- tumori cutanei.
• fotofobia
• sintomi neurologici.

Rischio neoplastico:

• tumori cutanee e oculari multipli ad insorgenza precoce, prima dell’età di 8 anni (nelle zone esposte al sole).

• normale livello di rotture e di scambi cromatidici.
• ipermutabilità delle cellule esposte alle radiazioni UV.

• 9 gruppi di complementazione. Geni ERCC (excision repair cross complement) e XP (ex: XPAC): numerosi e dispersi su vari cromosomi; ruolo nei meccanismi di riparo del DNA (elicasi) e nel complesso /riparo.

2) RETINOBLASTOMA e SINDROME di LI-FRAUMENI

Questi due disordini sono esempi di coinvolgimento di geni oncosoppressori; sono anche di interesse per altre ragioni; il retinoblastoma è caratterizzato da caratteristiche cromosomiche costituzionali e acquisite; il gene Rb è autosomico recessivo ma la malattia sembra essere ereditata in maniera autosomica dominante, ed è dovuta a eventi rari che avvengono in numerose cellule, e a eventi probabilistici.
La sindrome di Li-Fraumeni è una malattia rara scoperta da studi epidemiologici, e la P53 è, oltre al gene THE, coinvolto nel 50% dei tumori. Entrambi i geni regolano il ciclo cellulare e il suo arresto. Se il ciclo cellulare non viene interrotto affinchè i danni del DNA vengano correttamente riparati, si accumulerebero mutazioni e riarrangiamenti che, potrebbero risultare nell’attivazione di un oncogene o nell’inattivazione di un allele(i) di un gene soppressore.

RETINOBLASTOMA

Disordine che predispone allo sviluppo dei tumori con aumentato rischio di sviluppare il retinoblastoma (un tumore della retina).

• tumore embrionale del neuroectoderma.
• insorge più frequentemente in età pediatrica.
• forme sporadiche (con storia familiare negativa) e forme ereditarie.
• forme unilaterali (principalmente nei casi sporadici) e forme bilaterali (principalmente nei casi ereditari).
• le forme ereditarie sembrano essere trasmesse come disordine autosomico dominante con 90% di penetranza.
• pazienti affetti da retinoblastoma presentano un aumentato rischio di altri tumori, in particolare di osteosarcomi e pinealomi.
• in un numero molto limitato di casi è presente una delezione del braccio lungo del cromosoma 13 al cariotipo costituzionale, e, in relazione alla lunghezza della delezione, i pazienti mostrano dismorfie e ritardo mentale (come osservato per altre anomalie cromosomiche costituzionali sbilanciate) in aggiunta allo sviluppo di tumori retinici.

Queste caratteristiche sono inusuale e possono apparire contraddittorie…..

Lo sviluppo dei tumori può essere dovuta ad un meccanismo di inattivazione a due “step”, in accordo con il modello di Knudson (1971): entrambi gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati per indurre lo sviluppo di un tumore.

• 1° evento: delezione
  • nella cellula germinale: forma ereditaria (pertanto ogni cellula dell’organismo, e in particolare ogni cellula dei due occhi hanno la delezione: aumento considerevole di rischio di retinoblastomi multipli in un occhio o di retinoblastomi bilaterali: probabilità dell’evento P (1° allele) X P (2° allele) (con la probabilità del primo evento = 1).
  • nel retinoblasto: forme sporadiche.

• 2° evento: 2° delezione: in un retinoblasto (delezione somatica).
• Quando si raggiunge l’omozigosi per l’inattivazione del gene si sviluppa il tumore.

Il gene è recessivo; ma il disordine sembra trasmesso in forma autosomico dominante: la mutazione ereditaria, primo evento, ha ½ di probabilità di essere trasmessa al paziente. Se, la mutazione somatica (secondo evento) ha una probabilità di circa 1, allora, la probabilità di avere un retinoblastoma sarà di ½ x 1=1/2, che è tipico della trasmissione autosomico dominante.