Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
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1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE |
Francese
Inglese
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1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE
1) SINDROMI DA INSTABILITA’ CROMOSOMICA
Disordini genetici rari associait ad instabilità cromosomica, ad anomalie
della o a difetti dei meccanismi di . Alcune
condividono caratteristiche cliniche e un aumentato rischio di sviluppare neoplasie.
Questi disordini sono caratterizzati da un alta percentuale di rotture cromatidiche
e da riarrangiamenti cromosomici, e/o a ipersensibilità ad agenti clastogeni
(vedi: una introduzione alle alterazioni cromosomiche). I geni implicati in
questi disordini sono parzialmente conosciuti e sembrano avere un ruolo nei
meccanismi di riparazione del DNA e/o nella regolazione del .
Se le lesioni del non sono riparate correttamente, si possono accumulare
mutazioni e riarrangiamenti fino a che, una di queste, potrebbe attivare un
oncogene o inattivare l’allele(i) di un gene soppressore. Pertanto, le
sindromi da instabilità cromosomica sono paradigmatiche.
Autosomica recessiva: q2= 1/40 000.
Clinica
- ridardo della crescita
- anomalie cutanee: iperpigmentazione e/o macchie caffè latte
- malformazioni scheletriche, particolarmente difetti dell’asse del radio
- progressivo difetto del midollo emopoietico: aplasia midollare.
Rischio neoplastico:
Citogenetica:
- rotture spontanee di cromatidi/cromosomi.
- ipersensibilità agli effetti clastogeneci degli agenti cross-leganti
il DNA.
- Rallentamento del ciclo cellulare (transizione G2/M)
Geni:
- 4 gruppi di complementazione; geni FACC, FA1.
Autosomica recessiva; q2= 1/40 000
Clinica:
- Telangiectasia: regioni facciali esposte alla luce solare.
- Atassia cerebellare progressiva.
- Immunodeficienza combinata-infezioni-80% di decessi.
Rischio neoplastico:
- emopatie maligne a cellule T (rischio di sviluppare leucemie e linfomi è
di 70 e 250 volte, rispettivamente)- 20% di decessi.
Citogenetica:
- più del 10% di mitosi presenta riarrangiamenti cromosomici alla banda
cromosomica 7p14, 7q35, 14q11, o e 14q32 (ricombinazioni illegittime tra i geni
delle immunoglobuline Ig e il TCR).
- riarrangiamenti clonali- emopatie maligne a cellule T.
- rallentamento del ciclo cellulare (fase S più lenta).
Radiosensibilità:
- elevata sensibilità alle radiazioni e ai farmaci radiomimetici.
Geni:
- gene localizzato sul cromosoma 11q23: ATM. Probabile ruolo nei meccanismi
di riparazione del DNA, ricombinazione, e nel controllo del ciclo cellulare.
Nota:eterozigosi per AT aumentata il rischio di tumore della mammella.
Autosomica recessiva; q2=2/100 000
Clinica:
- eritema telangiectasico fotosensibile.
- duarfismo.
- normale intelligenza.
- immunodeficienza combinata-infezioni.
Rischio neoplastico:
- carcinomi (30%), linfomi (25%), leucemie acute (15% linfoidi e 15% mieloidi),
…..
- età media di insorgenza del primo tumore: 21 anni; comparsa di più
di un tumore.
Citogenetica:
- rotture cromatidiche spontanee.
- elevato numero di “sister chromatid exchange” spontanei (90 per
cellula).
- rallentamento del ciclo cellulare (allungamento delle fasi G1 e S).
Gene:- gene BLM, codifica per una DNA elicasi
Autosomica recessiva; q2=0,4/100 000.
Clinica:
- fotosensibilità cutanea- tumori cutanei.
- fotofobia
- sintomi neurologici.
Rischio neoplastico:
- tumori cutanee e oculari multipli ad insorgenza precoce, prima dell’età
di 8 anni (nelle zone esposte al sole).
Citogenetica:
- normale livello di rotture e di scambi cromatidici.
- ipermutabilità delle cellule esposte alle radiazioni UV.
Geni:
- 9 gruppi di complementazione. Geni ERCC (excision repair cross complement)
e XP (ex: XPAC): numerosi e dispersi su vari cromosomi; ruolo nei meccanismi
di riparo del DNA (elicasi) e nel complesso /riparo.
2) RETINOBLASTOMA e SINDROME di LI-FRAUMENI
Questi due disordini sono esempi di coinvolgimento di geni oncosoppressori;
sono anche di interesse per altre ragioni; il retinoblastoma è caratterizzato
da caratteristiche cromosomiche costituzionali e acquisite; il gene Rb è
autosomico recessivo ma la malattia sembra essere ereditata in maniera autosomica
dominante, ed è dovuta a eventi rari che avvengono in numerose cellule,
e a eventi probabilistici.
La sindrome di Li-Fraumeni è una malattia rara scoperta da studi epidemiologici,
e la P53 è, oltre al gene THE, coinvolto nel 50% dei tumori. Entrambi
i geni regolano il ciclo cellulare e il suo arresto. Se il ciclo cellulare non
viene interrotto affinchè i danni del DNA vengano correttamente riparati,
si accumulerebero mutazioni e riarrangiamenti che, potrebbero risultare nell’attivazione
di un oncogene o nell’inattivazione di un allele(i) di un gene soppressore.
Disordine che predispone allo sviluppo dei tumori con aumentato rischio di sviluppare
il retinoblastoma (un tumore della retina).
- tumore embrionale del neuroectoderma.
- insorge più frequentemente in età pediatrica.
- forme sporadiche (con storia familiare negativa) e forme ereditarie.
- forme unilaterali (principalmente nei casi sporadici) e forme bilaterali (principalmente
nei casi ereditari).
- le forme ereditarie sembrano essere trasmesse come disordine autosomico dominante
con 90% di penetranza.
- pazienti affetti da retinoblastoma presentano un aumentato rischio di altri
tumori, in particolare di osteosarcomi e pinealomi.
- in un numero molto limitato di casi è presente una delezione del braccio
lungo del cromosoma 13 al cariotipo costituzionale, e, in relazione alla lunghezza
della delezione, i pazienti mostrano dismorfie e ritardo mentale (come osservato
per altre anomalie cromosomiche costituzionali sbilanciate) in aggiunta allo
sviluppo di tumori retinici.
Queste caratteristiche sono inusuale e possono apparire contraddittorie…..
Lo sviluppo dei tumori può essere dovuta ad un meccanismo di inattivazione
a due “step”, in accordo con il modello di Knudson (1971): entrambi
gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati per indurre lo sviluppo
di un tumore.
- 1° evento: delezione
- nella cellula germinale: forma ereditaria (pertanto ogni cellula dell’organismo,
e in particolare ogni cellula dei due occhi hanno la delezione: aumento considerevole
di rischio di retinoblastomi multipli in un occhio o di retinoblastomi bilaterali:
probabilità dell’evento P (1° allele) X P (2° allele) (con
la probabilità del primo evento = 1).
- nel retinoblasto: forme sporadiche.
- 2° evento: 2° delezione: in un retinoblasto (delezione somatica).
- Quando si raggiunge l’omozigosi per l’inattivazione del gene si
sviluppa il tumore.
Il gene è recessivo; ma il disordine sembra trasmesso in forma autosomico
dominante: la mutazione ereditaria, primo evento, ha ½ di probabilità
di essere trasmessa al paziente. Se, la mutazione somatica (secondo evento)
ha una probabilità di circa 1, allora, la probabilità di avere
un retinoblastoma sarà di ½ x 1=1/2, che è tipico della
trasmissione autosomico dominante.
La probabilità dell’evento somatico è circa pari a 1 (il
risultato è dovuto al basso numero di mutazioni moltiplicate per l’elevato
numero di cellule a rischio).
Questo evento somatico è prodotto da:
- perdità del cromosoma 13 normale= monosomia con la presenza del solo
cromosoma 13 deleto (emizigosi).
- perdità del cromosoma 13 normale e duplicazione del cromosoma 13 deleto
(omozigosi).
- delezione del cromosoma 13 normale dove risiedono il “gene importante”.
- mutazione (o altri tipi di in attivazione) del “gene importante”
sul cromosoma 13.
Questo gene è stato chiamato Rb e appartiene alla classe dei geni soppressori
(tumor suppressor genes) (“antioncogeni”), e quando sono normali
e attivi questi geni prevengono dall’insorgenza dei tumori.
Rb: mappa alla banda 13q14; 180Kb, 27 esoni, di 4,7kb; proteina P105 Rb:
può formare complessi con oncogeni nucleari; è fosforilato in
fase S e G2/M del ciclo cellulare; è defosforilato in fase G0 e G1 ed
è associato con il fattore E2F; ha un’attività anti-proliferativa.
1/3 della popolazione è a rischio di sviluppare tumori;
inoltre, esistono tumori familiari; più di un centinaio di disordini
genetici sono accompagnati da un aumentato rischio di sviluppare tumori (specifici
o aspecifici)
nella popolazione generale, se un soggetto ha un tumore, il rischio di sviluppare
tumori nella famiglia aumenta di 2 o 3 volte.
in certi tipi di tumori familiari il rischio è aumentato di 103
come sospettare un tumore ereditario:
- comparsa precoce
- insorgenza di più di un tumore nello stesso soggetto
- storia familiare positiva (più tumori nella famiglia rispetto alla
popolazione generale)
Nel 1969 FP Li e JF Fraumeni definirono la Sindrome:
autosomica dominante.
tumori della mammella, sarcomi, tumori cerebrali, leucemie,…
criteri di inclusione: 1 individuo con un sarcoma e almeno due parenti affetti
ad sarcoma o da carcinoma.
P53:
- gene che mappa alla banda 17p13; 20kb, 11 esoni (il 1° esone non codificante),
mRNA 3,0 kb.
- la presenta un dominio di transattivazione, un dominio di legame
al DNA, segnali di localizzazione nucleare e un dominio di tetramerizzazione
- regolatore della : in risposta al danno del DNA, la P53 attiva
la trascrizione di geni implicati nell’arresto del ciclo cellulare e di
geni implicati nell’; questo consente alle cellule di riparare
il danno del DNA prima di entrare nella fase successiva del ciclo cellulare
o di essere eliminate.
- la P53 è il gene più frequentemente mutato nei tumori (50%)
(con perdita di funzione del secondo allele) (MUTAZIONE SOMATICA = ANOMALIA
ACQUISITA).
- la P53 è mutato alla nascita nella maggior parte dei pazienti (ma non
in tutti) affetti da Sindrome di Li-Fraumeni (MUTAZIONE GERMINALE = ANOMALIA
COSTITUZIONALE).
3) SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE
Gli amartomi sono tessuti di proliferazione localizzati caratterizzati da alterazioni
differenziative e dalla presenza di varie componenti tissutali; questi disordini
sono ereditari; gli amartomi sono proliferazioni benigne che possono evolvere
in tumori maligni; i pazienti possono avere un aumentato rischio di sviluppare
tumori benigni e maligni di vari tessuti e organi. I geni noti sono soppressori,
ma non sono state evidenziate funzioni comuni.
Questo capitolo è in sviluppo...
NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1 (NF1)
NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2 (NF2)
SINDROME DI VON HIPPEL-LINDAU
Roberta La Starza
Written | 2000-07 | Jean-Loup Huret |
| | Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France |
© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology | indexed on : Fri Feb 23 20:59:05 CET 2018
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