Modelo de Hardy-Weinberg

I INTRODUCCIÓN
II EQUILIBRIO. HARDY-WEINBERG (HW)

II.1 EJERCICIO. GEN AUTOSOMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE

III LEY DE HW

III.1 DEMOSTRACÍON DE LA LEY
III.2 EJERCICIOS
III.3 CONSECUENCIAS DE LA LEY

III.3.1 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.2 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA GENOTÍPICA EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.3 EJEMPLOS

IV EXTENSIÓN DE HW A OTRAS GENERACIONES DE GENES

IV.1 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE
IV.2 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
IV.3 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

IV.3.1 ECUACIÓN DE BERNSTEIN

IV.4 PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

IV.4.1 CROMOSOMA Y
IV.4.2 CROMOSOMA X

V RESUMEN – CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW

I- INTRODUCCIÓN

EL modelo de Hardy-Weinberg se utiliza para calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias alélicas. En efecto, si consideramos en una población la pareja alélica A1 y A2 de un locus dado,

p es la frecuencia del alelo A1 0 =< p =< 1
q es la frecuencia del alelo A2 0 =< q =< 1 y p + q = 1

Siendo las frecuencias alélicas iguales para ambos sexos, por ejemplo: hombres (p,q) mujeres (p,q)

En la generación siguiente : (p + q)² = p² + 2pq + q² = 1 donde:

p² = frecuencia del genotipo A1 A1 <-- HOMOCIGOTO
2pq = frecuencia del genotipo A1 A2 <-- HETEROZIGOTO
q² = frecuencia del genotipo A2 A2 <-- HOMOCIGOTO

Estas frecuencias se mantienen constantes de generación en generación.

Ejemplo: Consideremos una herencia autosómica recesiva con alelos A y a cuyas frecuencias alélicas sean p y q:

--> frecuencia de los genotipos:	y los fenotipos [ ]:
AA = p²	[A] = p² +2pq
Aa = 2pq aa = q²	[a] = q²

Ejemplo : El gen causante de la fenilcetonuria (enfermedad autosómica recesiva) tiene una frecuencia de 1/100:
--> q = 1/100
Por tanto, la frecuencia de esta enfermedad es q² = 1/10 000, y la frecuencia de heterocigotos es 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100.
Observar que el número de heterocigotos: 1/50, es doscientas veces más que los individuos que sufrieron esta condición.

Para una enfermedad extraña, p es muy pequeño y diferente de 1, y la frecuencia de los heterocigotos = 2q.

Utilizamos estas ecuaciones, en genética y genética de poblaciones, sin tener en cuenta el tiempo, y bajo que condiciones son aplicadas.

II- EQUILIBRIO. LEY HARDY-WEINBERG

El equilibrio de Hardy-Weinberg, es también conocido como equilibrio panmíctico, fue estudiado a principios del siglo 20 por diferentes autores, pero fueron Hardy, un matemático y Weinberg, un físico quienes lo establecieron.

El equilibrio de Hardy-Weinberg es un modelo teórico para genética de poblaciones. El concepto de equilibrio en el modelo de Hardy-Weinberg se basa en las siguientes hipótesis :

1. La población es panmíctica (todos los individuos tienen la misma probabilidad de aparearse y el apareamiento es al azar, (panmixia).
2. La población es suficientemente grande (para minimizar las diferencias existentes entre los individuos).
3. La población no está sometida a migración, mutación o selección (no hay pérdida ni ganancia de alelos).
4. Las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación.

Bajo estas circunstancias las poblaciones genéticas se mantienen en equilibrio.

II-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE (Alelos A1 y A2)

Consideremos :

Las frecuencias de los genotipo F(G) llamadas D, H, y R con 0 =< [D,H,R] = < 1 y D + H + R = 1
Las frecuencias de los alelos F(A) llamadas p, y q con 0 =< [p,q] =< 1 y p+q = 1

Genotipos	A1 A1	A1 A2	A2 A2
Numero de sujetos	DN	HN	RN
Frecuencias	D	H	R

Frecuencias alélicas F(A) :	A1 D + H/2 = p
	A2 R + H/2 = q	con p+q=1

OBSERVACIONES

Las frecuencias genotípicas F(G) pueden utilizarse para calcular frecuencias alélicas F(A).

F (A) proporcionan menos información que F(G).

Sí p = 0: el alelo se ha eliminado; sí p = 1: el alelo se ha fijado en la población.

Primera demostración p = D + H/2, para conocer el nº de alelos :

Tamaño de la población = N -> nº de alelos = 2N
p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2
p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2
similar a A2 :
q = nb A2 / nb total = (2RN + HN) / 2N = R + H/2 (observar la semejanza entre p y q)

Segunda demostración, para conocer las probabilidades :
Representación de A1 =

Gráfica A1A1: : D x 1 luego A1 está incluido A1A1
o Gráfica A1A2: H x 1/2 luego A1 está entre A1A2
suma: -> -> P(A1) = D + H/2

De igual forma para A2 ...;

II-1 EJERCICIO

Supongamos :

los fenotipos :	[A1]	[A1A2]	[A2]
los genotipos :	A1A1	A1A2	A2A2
Número de sujetos	167	280	109	Nº total : 556

Calcula las frecuencias siguientes : F(P: fenotipos), F(G: genotipos), F(A: alelos), F(gametos) : F(A) = F(gam), porque hay un alelo (para cada gen) por gameto. Además, F(p) = F(G), porque son alelos codominantes.

F(P) = F(G)	167 / 556	280 / 556	109 / 556
Donde :	D = 0.300	H = 0.504	R = 0.196	confirmando : Σ (D,H,R) = 2

F(A) = F(gam.)	p = D+H/2 = (167+280/2)/ 556	ó 0.300+0.504/2 = 0.552
	q = R+H/2 = (109+280/2)/ 556	or 0.196 + 0.504/2 = 0.448

confirmando:Σ(p,q)=1

III-MODELO DE HW

En una población con un número infinito de individuos (por ejemplo una población suficientemente grande), panmíctica ( sus habitantes eligen pareja al azar) y en la que no hay ni mutación ni selección, las frecuencias genotípicas pueden calcularse a partir de (p+q)², siendo p y q las frecuencias alélicas.

FIG.1

En la figura se ponen de manifiesto las relaciones entre frecuencias alélicas q de a y las frecuencias genotípicas en el caso de dos alelos en un sistema panmíctico. La mayor frecuencia de heterocigotos, H, es alcanzada cuando p = q y H = 2pq = 0.50. Sin embargo cuando un alelo es poco frecuente (por ejemplo q es muy raro), todos los sujetos quienes presentan este alelo son heterocigotos.

III-1. DEMONSTRACIÓN DE LA LEY

Consideremos, A como un gen autosómico que se encuentra en la población en forma de dos alelos, A1 y A2 (con la misma frecuencia en ambos sexos). Como el gen es dominante, se pueden distinguir tres genotipos. Teniendo en cuenta las hipótesis del modelo Hardy-Weinberg (HW), los individuos de la generación siguiente n + 1 se formarán por la reunión al azar de todos los gametos posibles masculinos y femeninos.
En efecto, sí, en la generación n, la probabilidad de A1 es p, para el cigoto A1A1 originado por la fecundación p x p = p² de la misma forma para A2, la formación de cigotos A2A2 es q x q = q². La probabilidad de heterocigotos es pq + pq = 2pq. Finalmente, p² + 2pq + q² = (p+q)² = 1

A1A1	A1A2	A2A2
D = p²	H=2pq	R = q²	solamente HW

Tabla de gametos

(Las frecuencias alélicas pueden ser utilizadas para calcular las frecuencias genotípicas siempre que sean sujetos incluidos en la ley de HW)
Las frecuencias alélicas no varían al pasar de una generación a otra.
Las frecuencias genotípicas no varían al pasar de una generación a otra.

	A1 (p)	A2 (q)
A1 (p)	A1A1 (p²)	A1A2 (pq)
A2 (q)	A1A2 (pq)	A2A2 (q²)

III-2. EJERCICIOS

ejercicio : Demuestra que en ausencia de panmixia, dos poblaciones con frecuencias similares pueden tener frecuencias genotípicas distintas (haciendo esto demuestra que hay pérdida de información entre genotipo y frecuencias alélicas).
Ejemplo : para p = q = 0,5.

respuesta

Si H = 0 => p= D + H/2 = 0.5 => D = 0.5 H = 0 R = 0.5
Si H = 1 => D = R = 0 => D = 0 H = 1 R = 0

ejercicio: Cálculo de las frecuencias genotípicas y alélicas, cálculo del número teórico de individuos, y la confirmación de que los sujetos están en equilibrio HW:

AA AB BB
1787 3039 1303 N=6129
DN HN RN

respuesta :
F(A) = (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p
F(B) = (1303 + 3039/2) / 6129 = 0.46 = q y Σ(p,q)=1

Frecuencias genotípicas para conocer por HW :

AA p²= (0.54)² = 0.2916
AB 2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968
BB q² = (0.46)² = 0.2116

Numbero de predictores para HW :

AA p² N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
AB 2pq N = 0.4968 x 6129 = 3044.9
BB q² N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

Confirmación :

χ²= (0i - Ci)² =
(1787 - 787.2)²
+
(3039 - 3044.9)²
+
(1303 - 1296.9)²
= NS
Ci

1787.2

3044.9

1296.9

—› Estamos en equilibrio de HW

III-3. CONSECUENCIAS DE LA LEY

Cambio en HW a través de las generaciones (demostración de que las frecuencias son invariables). En una población sujeta a HW, un equilibrio en la distribución de la frecuencia de genotipos se alcanza después de un solo ciclo reproductivo. Es una población en la generación n .

III-3.1. ¿CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?

A1A1 A1A2 A2A2
n p² 2pq q²

n + 1 F(A1) = D + H/2 = p² +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
F(A2) = R + H/2 = q² +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

-> no hay cambio en la frecuencia de alelos:
en la generación n, tenemos p y q
en la generación n+1, tenemos p y q

III-3.2. ¿ CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE GENOTIPOS EN LA EN LA GENERACIÓN n+1 ?

Varón p² 2pq q²
Hembra A1A1 A1A2 A2A2
p² A1A1 A1A1 A1A1 No A1A1
2pq A1A2 1/2A1A1 1/4A1A1 no A1A1 Generación n+1
q² A2A2 no A1A1 no A1A1 no A1A1

Frecuencia de (A1A1) en la generación n+1 :
F(A1A1) = (p²)² + 1/2 (2 pq.p²) + 1/2 (p².2pq) + 1/4 (2pq)²
= p⁴ + p³q + p³q + p²q² = p² (p² + 2pq + q²)
= p²

La frecuencia de el genotipo (A1A1) no cambia entre la generación n y la generación n+1 (la misma demostración que para los genotipos (A2A2 ) y (A1A2)). La estructura de genotipos no sufre posteriores cambios una vez que la población alcanza el equilibrio de Hardy Weinberg.

En muchos ejemplos, las frecuencias vistas en la población natural está de acuerdo con la predicha por la ley de Hardy-Weinberg.

III-3.3. EJEMPLO

Los grupos sanguíneos humanos MN.

Grupo MM MN NN
Número: 1787 3039 1303 Total, N = 6129
Frecuencia de M = (1787 + 3039/2)/ 6129 = 0.540 = p
Frecuencia de N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0.460 = q

Proporción prevista de MM = p² = (0.540)2 = 0.2916
Proporción prevista de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968
Proporción prevista de NN = q² = (0.460)2= 0.2116

Números previstos por Hardy-Weinberg :
for MM = p²N = 0,2916 x 6129 = 1787.2
for MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9
for NN = q²N = 0,2116 x 6129 = 1296.9

En esta situación , no es necesario hacer el test de χ² para ver que los números reales no son estadísticamente diferentes de los predichos.

IV- EXTENSION DE HW A OTRAS SITUACIONES DE GENES

IV-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE

3 alelos :	A1	A2	A3
Con frecuencias :	F(A1) = p	F(A2) = q	F(A3) = r

Habrá 6 genotipos :

	A1A1	A1A2	A1A3	A2A2	A2A3	A3A3
Frecuencias de genotipos de acuerdo con HW	p²	2pq	2pr	q²	2qr	r²

		p	q	r
		A1	A2	A3
p	A1	p²	pq	pr
q	A2	pq	q²	qr
r	A3	pr	qr	r²

IV-2. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

A es dominante sobre a, que es recesivo; en este caso los genotipos (AA) y (Aa) no pueden distinguirse dentro de la población. Sólo los individuos con el fenotipo [A], número N1, serán distinguibles de los individuos con fenotipo [a], número N2.

Genotipos	AA	Aa	aa
Fenotipos	[A]		[a]
Número	N1		N2	Total N
Frecuencia de genotipos	1-q²		q²

con q² = N2/N = N2 / (N1 + N2)

Y la frecuencia del alelo a : F(a) =(q²)^1/2 = (N2/(N1 + N2))^1/2
Este es un método común usado en genética humana para calcular la frecuencia de genes recesivos raros.

Las frecuencias de homocigotos y heterocigotos para genes humanos raros recesivos :

Gen	Incidencia en la población q2	Frecuencia del alelo q	Frecuencia de heterozigotos 2pq
Albinismo	1/22 500	1/150	1/75
Fenilcetonuria	1/10 000	1/100	1/50
Mucopolisacaridosis	11/90 000	1/300	1/150

IV-3. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

Ejemplo :

El sistema de grupos sanguíneos ABO. Aunque el sistema de grupos sanguíneos humanos (ABO) se toma a menudo como un ejemplo simple de polialelismo, es de hecho una situación relativamente compleja que combina la codominancia de A y B, la presencia de un alelo nulo O y la dominancia de A y B sobre O.

Si tomamos : p para designar la frecuencia del alelo A, q para designar la frecuencia del alelo B => (p + q + r = 1)

La diferencia entre la frecuencia de fenotipos y genotipos se encuentran aplicando la ley de Hardy-Weinberg.

Fenotipo	Genotipo	Frecuencia de genotipos	Frecuencia de fenotipos
[A]	(AA)	p²	p²+2pr
[A]	(AO)	2pr	p²+2pr
[B]	(BB)	q²	q²+2qr
[B]	(BO)	2qr	q²+2qr
[AB]	(AB)	2pq	2pq
[O]	(OO)	r²	r²

Usando :
p² +2pr + r² = (p + r)²
q² +2qr + r² = (q + r)²

Donde :
F[A] + F[O] = (p+ r)²
F[B] + F[O] = (q+ r) ²
F[O] = r²

IV-3.1. ECUACIÓN DE BERNSTEIN (1930)

La ecuación de Bernstein (1930) simplifica los cálculos:
p = 1 - (F[B] + F[O])^1/2
q = 1 - (F[A] + F[O])^1/2
r = (F[O])^1/2

Entonces, si p+q+r # 1, corrección por la desviación D = 1 - (p + q + r) -->
p'= p (1 + D/2)
q'= q (1 + D/2)
r'= (r + D/2) (1 + D/2)

Ejemplo :

Grupo	A	B	O	AB
Número	9123	2987	7725	1269
Frecuencia	0.4323	0.1415	0.3660	0.601

p = 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876
q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 = 0.1065
r = 0.6050
p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'= 0.1065, r'= 0.6057

IV-4. PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

IV-4.1. CROMOSOMA Y :

Frecuencia de p y q en sujetos XY; transmisión a descendientes varones.

IV-4.2. CROMOSOMA X :

Hembra	XA1XA1	p²
	XA1XA2	2pq
	XA2XA2	q²
Varón	XA1/Y	p
	XA2/Y	q

p.e. la frecuencia del alelo q, es qx en el hombre, y qxx en la mujer :

El cromosoma X de los hijos (en la generación n) es transmitido por las madres (generación n-1) --> q_x⁽ⁿ⁾ = q_xx^(n-1)

El cromosoma X que lleva el alelo q en las hijas tiene 1/2 de probabilidades de provenir de sus padres, 1/2 de probabilidades de provenir de sus madres.
—› q_xx⁽ⁿ⁾ = q_x^(n-1) + q_xx^(n-1) / 2 —› la frecuencia del alelo en el hombre = la frecuencia en la mujer en la generación previa
—› la frecuencia del alelo en la mujer = media de las frecuencias en los 2 sexos en la generación previa.

* cálculo de la diferencia en la frecuencia de alelos entre los 2 sexos:
q_x⁽ⁿ⁾ - c_x⁽ⁿ⁾ = q_xx^(n-1) - (q_xx^(n-1))/2 - (q_xx^(n-1)) /2 = - 1/2 (q_x^(n-1) - q_xx^(n-1))

--> q_x⁽ⁿ⁾- q_xx⁽ⁿ⁾ = (- 1/2)ⁿ (q_x⁽⁰⁾ - q_xx⁽⁰⁾) : tiende hacia cero en 8 a 10 generaciones

* frecuencia media de q :
1/3 of los cromosomas X pertenecen a los hombres, 2/3 a las mujeres :
q = 1/3 q_x⁽ⁿ⁾ + 2/3 q_xx⁽ⁿ⁾
La frecuencia media es invariable (desarrolla q1 a q0 ...... --> q1 = q0).
En equilibrio, q^(e) est : q_x^(e) = q_xx^(e) = q^(e)

* ejercicio : Para la generación G0, formada por un 100% de hombres normales y un 100% de mujeres daltónicas, calcula la frecuencia del gen hasta G6:

respuesta :

G0 : XNY XDXD
G0 qx(0) = 0.00 qxx(0) = 1.00
G1 qx(1) = 1.00 qxx(1) = 0.50
G2 qx(2) = 0.50 qxx(2) = 0.75
G3 qx(3) = 0.75 qxx(3) = 0.63
G4 qx(4) = 0.63 qxx(4) = 0.69
G5 qx(5) = 0.69 qxx(5) = 0.66
G6 qx(6) = 0.66 qxx(6) = 0.60

FIG.2

Por tanto: para un locus ligado al sexo, el equilibrio de Hardy Weinberg se alcanza asintomáticamente después de 8-10 generaciones, mientras que se alcanza tras una generación en un locus autosómico.

V- CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW

Independientemente de que estemos en una situación sujeta a HW o no, las frecuencias de genotipos (D, H, R) pueden ser usadas para calcular la frecuencia de alelos (p,q), desde : p = D + H/2, q = R + H/2.
Mientras que, si y sólo si estamos sujetos a HW, las frecuencias de genotipos pueden ser calculadas desde las frecuencias de alelos, desde D = p², H = 2pq, R = q².
Las relaciones de dominancia entre alelos no tienen efecto sobre el cambio en las frecuencias de alelos (¡aunque ellas afectan a la dificultad de los ejercicios!)
Las frecuencias de alelos permanecen estables con el paso del tiempo; del mismo modo que la frecuencia de genotipos.
La segregación mendeliana al azar de los cromosomas preserva la variabilidad genética de las poblaciones.
Ya que "la evolución" se define como un cambio en las frecuencias de alelos, una población ideal diploide no evoluciona.
Solamente las violaciones en las propiedades de una población ideal es lo que permite que el proceso de evolución se lleve a cabo.
La aproximación práctica a un problema es siempre la misma:
1. Los números Observados --> las frecuencias de genotipos (Observadas);
2. Calcular las frecuencias de Alelos: p=D/2 + S Hi/2 , q = ...
3. Si estamos sujetos a HW (hipotéticamente), entonces D=p², H= 2pq, etc ... : calculamos las frecuencias Teóricas de genotipos de acuerdo con HW.
4. Las frecuencias de genotipos calculadas --> los números calculados;
5. Comparación de Números Observados – Números Calculados: : χ² = (Oi - Ci)²/Ci
6. Si χ² es significativa: nosotros no estamos de acuerdo con HW; así
  ---> Consanguinidad ?
  ---> Selección?
  ---> Mutaciones ?

Traducción : M. Moreno García, ML. Martín Ramos, B. Gil Fournier, FJ. Fern\341ndez Martínez, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain

Contributor(s)

Written	2001-02	Robert Kalmes, Jean-Loup Huret
		Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France (JLH)

Citation

Kalmes R, Huret JL

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2001-02-01

Modelo de Hardy-Weinberg

Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30100/modelo-de-hardy-weinberg

Si H = 0	=>	p= D + H/2 = 0.5	=>	D = 0.5	H = 0	R = 0.5
Si H = 1	=>	D = R = 0	=>	D = 0	H = 1	R = 0

AA	p²= (0.54)² = 0.2916
AB	2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968
BB	q² = (0.46)² = 0.2116

AA	p²	N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
AB	2pq	N = 0.4968 x 6129 = 3044.9
BB	q²	N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

χ²=	(0i - Ci)²	=	(1787 - 787.2)²	+	(3039 - 3044.9)²	+	(1303 - 1296.9)²	=	NS
	Ci		1787.2		3044.9		1296.9

n + 1	F(A1) = D + H/2 = p² +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
	F(A2) = R + H/2 = q² +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

G0 :	XNY	XDXD
G0	qx(0) = 0.00	qxx(0) = 1.00
G1	qx(1) = 1.00	qxx(1) = 0.50
G2	qx(2) = 0.50	qxx(2) = 0.75
G3	qx(3) = 0.75	qxx(3) = 0.63
G4	qx(4) = 0.63	qxx(4) = 0.69
G5	qx(5) = 0.69	qxx(5) = 0.66
G6	qx(6) = 0.66	qxx(6) = 0.60