I INTRODUCCIÓN II EQUILIBRIO. HARDY-WEINBERG (HW)
II.1 EJERCICIO. GEN AUTOSOMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE
III LEY DE HW
III.3.1 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1? III.3.2 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA GENOTÍPICA EN LA GENERACIÓN n+1? III.3.3 EJEMPLOS
IV EXTENSIÓN DE HW A OTRAS GENERACIONES DE GENES
IV.1 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE IV.2 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE IV.3 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
IV.4 PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)
IV.4.1 CROMOSOMA Y IV.4.2 CROMOSOMA X
V RESUMEN – CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW
*
I- INTRODUCCIÓN
EL modelo de Hardy-Weinberg se utiliza para calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias alélicas. En efecto, si consideramos en una población la pareja alélica A1 y A2 de un locus dado,
p es la frecuencia del alelo A1 0 =< p =< 1 q es la frecuencia del alelo A2 0 =< q =< 1 y p + q = 1
Siendo las frecuencias alélicas iguales para ambos sexos, por ejemplo: hombres (p,q) mujeres (p,q)
En la generación siguiente : (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 donde:
p2 = frecuencia del genotipo A1 A1 <-- HOMOCIGOTO 2pq = frecuencia del genotipo A1 A2 <-- HETEROZIGOTO q2 = frecuencia del genotipo A2 A2 <-- HOMOCIGOTO
Estas frecuencias se mantienen constantes de generación en generación.
Ejemplo: Consideremos una herencia autosómica recesiva con alelos A y a cuyas frecuencias alélicas sean p y q:
--> frecuencia de los genotipos:
y los fenotipos [ ]:
AA = p2
[A] = p2 +2pq
Aa = 2pq aa = q2
[a] = q2
Ejemplo : El gen causante de la fenilcetonuria (enfermedad autosómica recesiva) tiene una frecuencia de 1/100: --> q = 1/100 Por tanto, la frecuencia de esta enfermedad es q2 = 1/10 000, y la frecuencia de heterocigotos es 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100. Observar que el número de heterocigotos: 1/50, es doscientas veces más que los individuos que sufrieron esta condición.
Para una enfermedad extraña, p es muy pequeño y diferente de 1, y la frecuencia de los heterocigotos = 2q.
Utilizamos estas ecuaciones, en genética y genética de poblaciones, sin tener en cuenta el tiempo, y bajo que condiciones son aplicadas.
II- EQUILIBRIO. LEY HARDY-WEINBERG
El equilibrio de Hardy-Weinberg, es también conocido como equilibrio panmíctico, fue estudiado a principios del siglo 20 por diferentes autores, pero fueron Hardy, un matemático y Weinberg, un físico quienes lo establecieron.
El equilibrio de Hardy-Weinberg es un modelo teórico para genética de poblaciones. El concepto de equilibrio en el modelo de Hardy-Weinberg se basa en las siguientes hipótesis :
1. La población es panmíctica (todos los individuos tienen la misma probabilidad de aparearse y el apareamiento es al azar, (panmixia). 2. La población es suficientemente grande (para minimizar las diferencias existentes entre los individuos). 3. La población no está sometida a migración, mutación o selección (no hay pérdida ni ganancia de alelos). 4. Las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación.
Bajo estas circunstancias las poblaciones genéticas se mantienen en equilibrio.
II-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE (Alelos A1 y A2)
Consideremos :
Las frecuencias de los genotipo F(G) llamadas D, H, y R con 0 =< [D,H,R] = < 1 y D + H + R = 1
Las frecuencias de los alelos F(A) llamadas p, y q con 0 =< [p,q] =< 1 y p+q = 1
Genotipos
A1 A1
A1 A2
A2 A2
Numero de sujetos
DN
HN
RN
Frecuencias
D
H
R
Frecuencias alélicas F(A) :
A1 D + H/2 = p
A2 R + H/2 = q
con p+q=1
OBSERVACIONES
Las frecuencias genotípicas F(G) pueden utilizarse para calcular frecuencias alélicas F(A).
F (A) proporcionan menos información que F(G).
Sí p = 0: el alelo se ha eliminado; sí p = 1: el alelo se ha fijado en la población.
Primera demostración p = D + H/2, para conocer el nº de alelos :
Tamaño de la población = N -> nº de alelos = 2N
p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2
similar a A2 :
q = nb A2 / nb total = (2RN + HN) / 2N = R + H/2 (observar la semejanza entre p y q)
Segunda demostración, para conocer las probabilidades : Representación de A1 =
Gráfica A1A1: : D x 1 luego A1 está incluido A1A1
o Gráfica A1A2: H x 1/2 luego A1 está entre A1A2 suma: -> -> P(A1) = D + H/2
De igual forma para A2 ...;
II-1 EJERCICIO
Supongamos :
los fenotipos :
[A1]
[A1A2]
[A2]
los genotipos :
A1A1
A1A2
A2A2
Número de sujetos
167
280
109
Nº total : 556
Calcula las frecuencias siguientes : F(P: fenotipos), F(G: genotipos), F(A: alelos), F(gametos) : F(A) = F(gam), porque hay un alelo (para cada gen) por gameto. Además, F(p) = F(G), porque son alelos codominantes.
F(P) = F(G)
167 / 556
280 / 556
109 / 556
Donde :
D = 0.300
H = 0.504
R = 0.196
confirmando : Σ (D,H,R) = 2
F(A) = F(gam.)
p = D+H/2 = (167+280/2)/ 556
ó 0.300+0.504/2 = 0.552
q = R+H/2 = (109+280/2)/ 556
or 0.196 + 0.504/2 = 0.448
confirmando:Σ (p,q)=1
III-MODELO DE HW
En una población con un número infinito de individuos (por ejemplo una población suficientemente grande), panmíctica ( sus habitantes eligen pareja al azar) y en la que no hay ni mutación ni selección, las frecuencias genotípicas pueden calcularse a partir de (p+q)2, siendo p y q las frecuencias alélicas.
FIG.1
En la figura se ponen de manifiesto las relaciones entre frecuencias alélicas q de a y las frecuencias genotípicas en el caso de dos alelos en un sistema panmíctico. La mayor frecuencia de heterocigotos, H, es alcanzada cuando p = q y H = 2pq = 0.50. Sin embargo cuando un alelo es poco frecuente (por ejemplo q es muy raro), todos los sujetos quienes presentan este alelo son heterocigotos.
III-1. DEMONSTRACIÓN DE LA LEY
Consideremos, A como un gen autosómico que se encuentra en la población en forma de dos alelos, A1 y A2 (con la misma frecuencia en ambos sexos). Como el gen es dominante, se pueden distinguir tres genotipos. Teniendo en cuenta las hipótesis del modelo Hardy-Weinberg (HW), los individuos de la generación siguiente n + 1 se formarán por la reunión al azar de todos los gametos posibles masculinos y femeninos. En efecto, sí, en la generación n, la probabilidad de A1 es p, para el cigoto A1A1 originado por la fecundación p x p = p2 de la misma forma para A2, la formación de cigotos A2A2 es q x q = q2. La probabilidad de heterocigotos es pq + pq = 2pq. Finalmente, p2 + 2pq + q2 = (p+q)2 = 1
D = p2
H=2pq
R = q2
solamente HW
Tabla de gametos
(Las frecuencias alélicas pueden ser utilizadas para calcular las frecuencias genotípicas siempre que sean sujetos incluidos en la ley de HW)
Las frecuencias alélicas no varían al pasar de una generación a otra.
Las frecuencias genotípicas no varían al pasar de una generación a otra.
A1 (p)
A2 (q)
A1A1 (p2)
A1A2 (pq)
A2A2 (q2)
III-2. EJERCICIOS
ejercicio : Demuestra que en ausencia de panmixia, dos poblaciones con frecuencias similares pueden tener frecuencias genotípicas distintas (haciendo esto demuestra que hay pérdida de información entre genotipo y frecuencias alélicas). Ejemplo : para p = q = 0,5.
respuesta
Si H = 0
=>
p= D + H/2 = 0.5
D = 0.5
H = 0
R = 0.5
Si H = 1
D = R = 0
D = 0
H = 1
R = 0
ejercicio: Cálculo de las frecuencias genotípicas y alélicas, cálculo del número teórico de individuos, y la confirmación de que los sujetos están en equilibrio HW:
AA AB BB 1787 3039 1303 N=6129 DN HN RN
AA
AB
BB
1787
3039
1303
N=6129
respuesta :
F(A) = (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p F(B) = (1303 + 3039/2) / 6129 = 0.46 = q y Σ (p,q)=1
Frecuencias genotípicas para conocer por HW :
AA p2= (0.54)2 = 0.2916 AB 2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968 BB q2 = (0.46)2 = 0.2116
p2= (0.54)2 = 0.2916
2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968
q2 = (0.46)2 = 0.2116
Numbero de predictores para HW :
p2
N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
2pq
N = 0.4968 x 6129 = 3044.9
q2
N = 0.2116 x 6129 = 1296.9
Confirmación :
χ 2=
Σ(0i - Ci)2
=
(1787 - 787.2)2
+
(3039 - 3044.9)2
(1303 - 1296.9)2
NS
Ci
1787.2
3044.9
1296.9
—› Estamos en equilibrio de HW
III-3. CONSECUENCIAS DE LA LEY
Cambio en HW a través de las generaciones (demostración de que las frecuencias son invariables). En una población sujeta a HW, un equilibrio en la distribución de la frecuencia de genotipos se alcanza después de un solo ciclo reproductivo. Es una población en la generación n .
III-3.1. ¿CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?
A1A1 A1A2 A2A2 n p2 2pq q2
n
n + 1 F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q
n + 1
F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q
-> no hay cambio en la frecuencia de alelos: en la generación n, tenemos p y q en la generación n+1, tenemos p y q
III-3.2. ¿ CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE GENOTIPOS EN LA EN LA GENERACIÓN n+1 ?
Varón p2 2pq q2 Hembra A1A1 A1A2 A2A2 p2 A1A1 A1A1 A1A1 No A1A1 2pq A1A2 1/2A1A1 1/4A1A1 no A1A1 Generación n+1 q2 A2A2 no A1A1 no A1A1 no A1A1
Varón
Hembra
No A1A1
1/2A1A1
1/4A1A1
no A1A1
Generación n+1
Frecuencia de (A1A1) en la generación n+1 : F(A1A1) = (p2)2 + 1/2 (2 pq.p2) + 1/2 (p2.2pq) + 1/4 (2pq)2 = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2 (p2 + 2pq + q2) = p2
La frecuencia de el genotipo (A1A1) no cambia entre la generación n y la generación n+1 (la misma demostración que para los genotipos (A2A2 ) y (A1A2)). La estructura de genotipos no sufre posteriores cambios una vez que la población alcanza el equilibrio de Hardy Weinberg.
En muchos ejemplos, las frecuencias vistas en la población natural está de acuerdo con la predicha por la ley de Hardy-Weinberg.
III-3.3. EJEMPLO
Los grupos sanguíneos humanos MN.
Grupo
MM
MN
NN
Número:
Total, N = 6129
Frecuencia de M = (1787 + 3039/2)/ 6129 = 0.540 = p Frecuencia de N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0.460 = q
Proporción prevista de MM = p2 = (0.540)2 = 0.2916 Proporción prevista de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968 Proporción prevista de NN = q2 = (0.460)2= 0.2116
Números previstos por Hardy-Weinberg : for MM = p2N = 0,2916 x 6129 = 1787.2 for MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9 for NN = q2N = 0,2116 x 6129 = 1296.9
En esta situación , no es necesario hacer el test de c2 para ver que los números reales no son estadísticamente diferentes de los predichos.
IV- EXTENSION DE HW A OTRAS SITUACIONES DE GENES
IV-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE
3 alelos :
A1
A2
A3
Con frecuencias :
F(A1) = p
F(A2) = q
F(A3) = r
Habrá 6 genotipos :
A1A3
A2A3
A3A3
Frecuencias de genotipos de acuerdo con HW
2pr
2qr
r2
p
q
r
pq
pr
qr
IV-2. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
A es dominante sobre a, que es recesivo; en este caso los genotipos (AA) y (Aa) no pueden distinguirse dentro de la población. Sólo los individuos con el fenotipo [A], número N1, serán distinguibles de los individuos con fenotipo [a], número N2.
Aa
aa
Fenotipos
[A]
[a]
Número
N1
N2
Total N
Frecuencia de genotipos
1-q2
con q2 = N2/N = N2 / (N1 + N2)
Y la frecuencia del alelo a : F(a) =(q2)1/2 = (N2/(N1 + N2))1/2 Este es un método común usado en genética humana para calcular la frecuencia de genes recesivos raros.
Las frecuencias de homocigotos y heterocigotos para genes humanos raros recesivos :
Gen
Incidencia en la población q2
Frecuencia del alelo q
Frecuencia de heterozigotos 2pq
Albinismo
1/22 500
1/150
1/75
Fenilcetonuria
1/10 000
1/100
1/50
Mucopolisacaridosis
11/90 000
1/300
IV-3. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
Ejemplo :
El sistema de grupos sanguíneos ABO. Aunque el sistema de grupos sanguíneos humanos (ABO) se toma a menudo como un ejemplo simple de polialelismo, es de hecho una situación relativamente compleja que combina la codominancia de A y B, la presencia de un alelo nulo O y la dominancia de A y B sobre O.
Si tomamos : p para designar la frecuencia del alelo A, q para designar la frecuencia del alelo B => (p + q + r = 1)
La diferencia entre la frecuencia de fenotipos y genotipos se encuentran aplicando la ley de Hardy-Weinberg.
Fenotipo
Genotipo
Frecuencia de fenotipos
(AA)
p2+2pr
(AO)
[B]
(BB)
q2+2qr
(BO)
[AB]
(AB)
[O]
(OO)
Usando : p2 +2pr + r2 = (p + r)2 q2 +2qr + r2 = (q + r)2
Donde : F[A] + F[O] = (p+ r)2 F[B] + F[O] = (q+ r) 2 F[O] = r2
IV-3.1. ECUACIÓN DE BERNSTEIN (1930)
La ecuación de Bernstein (1930) simplifica los cálculos: p = 1 - (F[B] + F[O])1/2 q = 1 - (F[A] + F[O])1/2 r = (F[O])1/2
Entonces, si p+q+r # 1, corrección por la desviación D = 1 - (p + q + r) --> p'= p (1 + D/2) q'= q (1 + D/2) r'= (r + D/2) (1 + D/2)
A
B
O
9123
2987
7725
1269
Frecuencia
0.4323
0.1415
0.3660
0.601
p = 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876 q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 = 0.1065 r = 0.6050 p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'= 0.1065, r'= 0.6057
IV-4. PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)
IV-4.1. CROMOSOMA Y :
Frecuencia de p y q en sujetos XY; transmisión a descendientes varones.
IV-4.2. CROMOSOMA X :
XA1XA1
XA1XA2
XA2XA2
XA1/Y
XA2/Y
p.e. la frecuencia del alelo q, es qx en el hombre, y qxx en la mujer :
El cromosoma X de los hijos (en la generación n) es transmitido por las madres (generación n-1) --> qx (n) = qxx (n-1)
El cromosoma X que lleva el alelo q en las hijas tiene 1/2 de probabilidades de provenir de sus padres, 1/2 de probabilidades de provenir de sus madres.
—› qxx (n) = qx (n-1) + qxx (n-1) / 2 —› la frecuencia del alelo en el hombre = la frecuencia en la mujer en la generación previa —› la frecuencia del alelo en la mujer = media de las frecuencias en los 2 sexos en la generación previa.
* cálculo de la diferencia en la frecuencia de alelos entre los 2 sexos: qx (n) - cx (n) = qxx (n-1) - (qxx (n-1))/2 - (qxx (n-1)) /2 = - 1/2 (qx (n-1) - qxx (n-1))
--> qx (n)- qxx (n) = (- 1/2)n (qx (0) - qxx (0)) : tiende hacia cero en 8 a 10 generaciones
* frecuencia media de q : 1/3 of los cromosomas X pertenecen a los hombres, 2/3 a las mujeres : q = 1/3 qx (n) + 2/3 qxx (n) La frecuencia media es invariable (desarrolla q1 a q0 ...... --> q1 = q0). En equilibrio, q (e) est : qx (e) = qxx (e) = q (e)
* ejercicio : Para la generación G0, formada por un 100% de hombres normales y un 100% de mujeres daltónicas, calcula la frecuencia del gen hasta G6:
G0 : XNY XDXD G0 qx(0) = 0.00 qxx(0) = 1.00 G1 qx(1) = 1.00 qxx(1) = 0.50 G2 qx(2) = 0.50 qxx(2) = 0.75 G3 qx(3) = 0.75 qxx(3) = 0.63 G4 qx(4) = 0.63 qxx(4) = 0.69 G5 qx(5) = 0.69 qxx(5) = 0.66 G6 qx(6) = 0.66 qxx(6) = 0.60
G0 :
XNY
XDXD
G0
qx(0) = 0.00
qxx(0) = 1.00
G1
qx(1) = 1.00
qxx(1) = 0.50
G2
qx(2) = 0.50
qxx(2) = 0.75
G3
qx(3) = 0.75
qxx(3) = 0.63
G4
qx(4) = 0.63
qxx(4) = 0.69
G5
qx(5) = 0.69
qxx(5) = 0.66
G6
qx(6) = 0.66
qxx(6) = 0.60
FIG.2
Por tanto: para un locus ligado al sexo, el equilibrio de Hardy Weinberg se alcanza asintomáticamente después de 8-10 generaciones, mientras que se alcanza tras una generación en un locus autosómico.
V- CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW
Independientemente de que estemos en una situación sujeta a HW o no, las frecuencias de genotipos (D, H, R) pueden ser usadas para calcular la frecuencia de alelos (p,q), desde : p = D + H/2, q = R + H/2.
Mientras que, si y sólo si estamos sujetos a HW, las frecuencias de genotipos pueden ser calculadas desde las frecuencias de alelos, desde D = p2, H = 2pq, R = q2.
Las relaciones de dominancia entre alelos no tienen efecto sobre el cambio en las frecuencias de alelos (¡aunque ellas afectan a la dificultad de los ejercicios!)
Las frecuencias de alelos permanecen estables con el paso del tiempo; del mismo modo que la frecuencia de genotipos.
La segregación mendeliana al azar de los cromosomas preserva la variabilidad genética de las poblaciones.
Ya que "la evolución" se define como un cambio en las frecuencias de alelos, una población ideal diploide no evoluciona.
Solamente las violaciones en las propiedades de una población ideal es lo que permite que el proceso de evolución se lleve a cabo.
La aproximación práctica a un problema es siempre la misma:
Los números Observados --> las frecuencias de genotipos (Observadas);
Calcular las frecuencias de Alelos: p=D/2 + S Hi/2 , q = ...
Si estamos sujetos a HW (hipotéticamente), entonces D=p2, H= 2pq, etc ... : calculamos las frecuencias Teóricas de genotipos de acuerdo con HW.
Las frecuencias de genotipos calculadas --> los números calculados;
Comparación de Números Observados – Números Calculados: : c2 = (Oi - Ci)2/Ci
Si c2 es significativa: nosotros no estamos de acuerdo con HW; así ---> Consanguinidad ? ---> Selección? ---> Mutaciones ?
Traducción : M. Moreno García, ML. Martín Ramos, B. Gil Fournier, FJ. Fern\341ndez Martínez, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain
Robert Kalmes~ Jean-Loup Huret
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-06-22
Modelo de Hardy-Weinberg
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/208954/img/teaching-explorer/favicon/apple-touch-icon.png