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Modelode Hardy-Weinberg

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I-INTRODUCCIÓN

ELmodelo de Hardy-Weinberg se utiliza para calcular las frecuenciasgenotípicas a partir de las frecuencias alélicas. Enefecto, si consideramos en una población la pareja alélicaA1 y A2 de un locus dado,

pes la frecuencia del alelo A1   0 =< p =< 1
q esla frecuencia del alelo A2   0 =< q =< 1   y  p + q = 1

Siendolas frecuencias alélicas iguales para ambos sexos, porejemplo: hombres (p,q) mujeres (p,q)

Enla generación siguiente : (p + q)² = p² +2pq + q² = 1 donde:

p² =frecuencia del genotipo A1 A1 <-- HOMOCIGOTO
2pq = frecuenciadel genotipo A1 A2 <-- HETEROZIGOTO
q² =frecuencia del genotipo A2 A2 <-- HOMOCIGOTO

Estasfrecuencias se mantienen constantes de generación engeneración.

Ejemplo:Consideremos una herencia autosómica recesiva con alelos A y acuyas frecuencias alélicas sean p y q:

Ejemplo :El gen causante de la fenilcetonuria (enfermedad autosómicarecesiva) tiene una frecuencia de 1/100:
--> q = 1/100
Portanto, la frecuencia de esta enfermedad es q² =1/10 000, y la frecuencia de heterocigotos es 2pq = 2 x 99/100 x1/100 = 2/100.
Observar que el número de heterocigotos:1/50, es doscientas veces más que los individuos que sufrieronesta condición.

Parauna enfermedad extraña, p es muy pequeño y diferente de1, y la frecuencia de los heterocigotos = 2q.

Utilizamosestas ecuaciones, en genética y genética depoblaciones, sin tener en cuenta el tiempo, y bajo que condicionesson aplicadas.

II-EQUILIBRIO. LEY HARDY-WEINBERG

Elequilibrio de Hardy-Weinberg, es también conocido comoequilibrio panmíctico, fue estudiado a principios del siglo 20por diferentes autores, pero fueron Hardy, un matemático yWeinberg, un físico quienes lo establecieron.

Elequilibrio de Hardy-Weinberg es un modelo teórico paragenética de poblaciones. El concepto de equilibrio en elmodelo de Hardy-Weinberg se basa en las siguientes hipótesis :

1.La población es panmíctica (todos los individuos tienenla misma probabilidad de aparearse y el apareamiento es al azar,(panmixia).
2. La población es suficientemente grande(para minimizar las diferencias existentes entre los individuos).
3.La población no está sometida a migración,mutación o selección (no hay pérdida ni gananciade alelos).
4. Las frecuencias génicas y genotípicasse mantienen constantes de generación en generación.

Bajoestas circunstancias las poblaciones genéticas se mantienen enequilibrio.

II-1.PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE (AlelosA1 y A2)

Consideremos:

• Lasfrecuencias de los genotipo F(G) llamadas D, H, y R con 0 =<[D,H,R] = < 1   y   D + H + R = 1

• Lasfrecuencias de los alelos F(A) llamadas p, y q con 0 =< [p,q] =<1   y   p+q = 1

OBSERVACIONES

• Lasfrecuencias genotípicas F(G) pueden utilizarse para calcularfrecuencias alélicas F(A).

• F(A) proporcionan menos información que F(G).

• Síp = 0: el alelo se ha eliminado; sí p = 1: el alelo se hafijado en la población.

1. Primerademostración p = D + H/2, para conocer el nº de alelos :

   • Tamañode la población = N -> nº de alelos = 2N

   • p= nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2

   • p= nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2

   • similara A2 :

   • q= nb A2 / nb total = (2RN + HN) / 2N = R + H/2 (observar lasemejanza entre p y q)

2. Segundademostración, para conocer las probabilidades:
   Representación de A1 =

   • GráficaA1A1: : D x 1 luego A1 está incluido A1A1

   • oGráfica A1A2: H x 1/2 luego A1 está entre A1A2
     suma:-> -> P(A1) = D + H/2

   Deigual forma para A2 ...;

II-1EJERCICIO

Supongamos:

Calculalas frecuencias siguientes : F(P: fenotipos), F(G: genotipos), F(A:alelos), F(gametos) : F(A) = F(gam), porque hay un alelo (para cadagen) por gameto. Además, F(p) = F(G), porque son aleloscodominantes.

confirmando:Σ(p,q)=1

III-MODELODE HW

Enuna población con un número infinito de individuos (porejemplo una población suficientemente grande), panmíctica( sus habitantes eligen pareja al azar) y en la que no hay nimutación ni selección, las frecuencias genotípicaspueden calcularse a partir de (p+q)², siendo p y q lasfrecuencias alélicas.

FIG.1

Enla figura se ponen de manifiesto las relaciones entre frecuenciasalélicas q de a y las frecuencias genotípicas en elcaso de dos alelos en un sistema panmíctico. La mayorfrecuencia de heterocigotos, H, es alcanzada cuando p = q y H = 2pq =0.50. Sin embargo cuando un alelo es poco frecuente (por ejemplo q esmuy raro), todos los sujetos quienes presentan este alelo sonheterocigotos.

III-1.DEMONSTRACIÓN DE LA LEY

Consideremos,A como un gen autosómico que se encuentra en la poblaciónen forma de dos alelos, A1 y A2 (con la misma frecuencia en ambossexos). Como el gen es dominante, se pueden distinguir tresgenotipos. Teniendo en cuenta las hipótesis del modeloHardy-Weinberg (HW), los individuos de la generación siguienten + 1 se formarán por la reunión al azar de todos losgametos posibles masculinos y femeninos.
En efecto, sí,en la generación n, la probabilidad de A1 es p, para el cigotoA1A1 originado por la fecundación p x p = p² dela misma forma para A2, la formación de cigotos A2A2 es q x q= q². La probabilidad de heterocigotos es pq + pq = 2pq.Finalmente, p² + 2pq + q² = (p+q)² =1

Tablade gametos

• (Lasfrecuencias alélicas pueden ser utilizadas para calcular lasfrecuencias genotípicas siempre que sean sujetos incluidos enla ley de HW)

• Lasfrecuencias alélicas no varían al pasar de unageneración a otra.

• Lasfrecuencias genotípicas no varían al pasar de unageneración a otra.

III-2.EJERCICIOS

• ejercicio :Demuestra que en ausencia de panmixia, dos poblaciones confrecuencias similares pueden tener frecuencias genotípicasdistintas (haciendo esto demuestra que hay pérdida deinformación entre genotipo y frecuencias alélicas).
  Ejemplo: para p = q = 0,5.

respuesta

• ejercicio:Cálculo de las frecuencias genotípicas y alélicas,cálculo del número teórico de individuos, y laconfirmación de que los sujetos están en equilibrioHW:

AA	AB	BB
1787	3039	1303	N=6129
DN	HN	RN

 

respuesta:

F(A)= (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p
F(B) = (1303 + 3039/2) /6129 = 0.46 = q  y   Σ (p,q)=1

Frecuenciasgenotípicas para conocer por HW :

AA	p2= (0.54)2 = 0.2916
AB	2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968
BB	q2 = (0.46)2 = 0.2116

 

Numberode predictores para HW :

AA	p2	N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
AB	2pq	N = 0.4968 x 6129 = 3044.9
BB	q2	N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

Confirmación:

χ 2=	Σ(0i - Ci)2	=	(1787 - 787.2)2	+	(3039 - 3044.9)2	+	(1303 - 1296.9)2	=	NS
	Ci		1787.2		3044.9		1296.9

—› Estamosen equilibrio de HW

III-3.CONSECUENCIAS DE LA LEY

Cambioen HW a través de las generaciones (demostración de quelas frecuencias son invariables). En una población sujeta aHW, un equilibrio en la distribución de la frecuencia degenotipos se alcanza después de un solo ciclo reproductivo. Esuna población en la generación n .

III-3.1.¿CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓNn+1?

	A1A1	A1A2	A2A2
n	p2	2pq	q2

 

n + 1	F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
	F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

 

->no hay cambio en la frecuencia de alelos:
en la generaciónn, tenemos p y q
en la generación n+1, tenemos p y q

III-3.2.¿ CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE GENOTIPOS EN LA EN LAGENERACIÓN n+1 ?

	Varón	p2	2pq	q2
Hembra		A1A1	A1A2	A2A2
p2	A1A1	A1A1	A1A1	No A1A1
2pq	A1A2	1/2A1A1	1/4A1A1	no A1A1	Generación n+1
q2	A2A2	no A1A1	no A1A1	no A1A1

 

Frecuenciade (A1A1) en la generación n+1 :
F(A1A1) = (p²)² +1/2 (2 pq.p²) + 1/2 (p².2pq) + 1/4(2pq)²
               =p⁴ + p³q + p³q + p²q² =p² (p² + 2pq + q²)
               =p²

Lafrecuencia de el genotipo (A1A1) no cambia entre la generaciónn y la generación n+1 (la misma demostración que paralos genotipos (A2A2 ) y (A1A2)). La estructura de genotipos no sufreposteriores cambios una vez que la población alcanza elequilibrio de Hardy Weinberg.

Enmuchos ejemplos, las frecuencias vistas en la poblaciónnatural está de acuerdo con la predicha por la ley deHardy-Weinberg.

III-3.3.EJEMPLO

Losgrupos sanguíneos humanos MN.

Grupo	MM	MN	NN
Número:	1787	3039	1303	Total, N = 6129

Frecuenciade M = (1787 + 3039/2)/ 6129 = 0.540 = p
Frecuencia de N = (1303+ 3039/2)/6129 = 0.460 = q

Proporciónprevista de MM = p² = (0.540)2 = 0.2916
Proporciónprevista de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968
Proporciónprevista de NN = q² = (0.460)2= 0.2116

Númerosprevistos por Hardy-Weinberg :
for MM = p²N = 0,2916x 6129 = 1787.2
for MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9
forNN = q²N = 0,2116 x 6129 = 1296.9

Enesta situación , no es necesario hacer el test de c² paraver que los números reales no son estadísticamentediferentes de los predichos.

IV-EXTENSION DE HW A OTRAS SITUACIONES DE GENES

IV-1.PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE

Habrá6 genotipos :

IV-2.PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

Aes dominante sobre a, que es recesivo; en este caso los genotipos(AA) y (Aa) no pueden distinguirse dentro de la población.Sólo los individuos con el fenotipo [A], número N1,serán distinguibles de los individuos con fenotipo [a], númeroN2.

conq² = N2/N = N2 / (N1 + N2)

Yla frecuencia del alelo a : F(a) =(q²)^1/2 =(N2/(N1 + N2))^1/2
Este es un método comúnusado en genética humana para calcular la frecuencia de genesrecesivos raros.

Lasfrecuencias de homocigotos y heterocigotos para genes humanos rarosrecesivos :

IV-3.PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

Ejemplo:

Elsistema de grupos sanguíneos ABO. Aunque el sistema de grupossanguíneos humanos (ABO) se toma a menudo como un ejemplosimple de polialelismo, es de hecho una situaciónrelativamente compleja que combina la codominancia de A y B, lapresencia de un alelo nulo O y la dominancia de A y B sobre O.

Sitomamos : p para designar la frecuencia del alelo A, q para designarla frecuencia del alelo B => (p+ q + r = 1)

Ladiferencia entre la frecuencia de fenotipos y genotipos se encuentranaplicando la ley de Hardy-Weinberg.

Usando:
p² +2pr + r² = (p +r)²
q² +2qr + r² = (q+ r)²

Donde:
F[A] + F[O] = (p+ r)²
F[B] + F[O] = (q+r) ²
F[O] = r²

IV-3.1.ECUACIÓN DE BERNSTEIN (1930)

Laecuación de Bernstein (1930) simplifica los cálculos:
p= 1 - (F[B] + F[O])^1/2
q = 1 - (F[A] + F[O])^1/2
r= (F[O])^1/2

Entonces,si p+q+r # 1, corrección por la desviación D = 1 - (p +q + r) -->
p'= p (1 + D/2)
q'= q (1 + D/2)
r'= (r +D/2) (1 + D/2)

Ejemplo :

p= 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876
q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 =0.1065
r = 0.6050
p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'=0.1065, r'= 0.6057

IV-4.PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

IV-4.1.CROMOSOMA Y :

Frecuenciade p y q en sujetos XY; transmisión a descendientes varones.

IV-4.2.CROMOSOMA X :

p.e.la frecuencia del alelo q, es qx en el hombre, y qxx en la mujer :

• Elcromosoma X de los hijos (en la generación n) es transmitidopor las madres (generación n-1) --> q_x ⁽ⁿ⁾ =q_xx ^(n-1)

• Elcromosoma X que lleva el alelo q en las hijas tiene 1/2 deprobabilidades de provenir de sus padres, 1/2 de probabilidades deprovenir de sus madres.

  —› q_xx ⁽ⁿ⁾ =q_x ^(n-1) +q_xx ^(n-1) /2 —› la frecuencia del alelo en el hombre = lafrecuencia en la mujer en la generación previa
  —›la frecuencia del alelo en la mujer = media de las frecuencias enlos 2 sexos en la generación previa.

  *cálculo de la diferencia en la frecuencia de alelos entre los2 sexos:
  q_x ⁽ⁿ⁾ - c_x ⁽ⁿ⁾ =q_xx ^(n-1) - (q_xx ^(n-1))/2- (q_xx ^(n-1)) /2 = - 1/2 (q_x ^(n-1) -q_xx ^(n-1))

  -->q_x ⁽ⁿ⁾- q_xx ⁽ⁿ⁾ =(- 1/2)ⁿ (q_x ⁽⁰⁾ -q_xx ⁽⁰⁾) : tiende hacia cero en 8 a 10generaciones

  
  *frecuencia media de q :
  1/3 of los cromosomas X pertenecen alos hombres, 2/3 a las mujeres :
  q = 1/3 q_x ⁽ⁿ⁾ +2/3 q_xx ⁽ⁿ⁾
  La frecuencia media esinvariable (desarrolla q1 a q0 ...... --> q1 = q0).
  Enequilibrio, q ^(e) est : q_x ^(e) =q_xx ^(e) = q ^(e)

  * ejercicio :Para la generación G0, formada por un 100% de hombresnormales y un 100% de mujeres daltónicas, calcula lafrecuencia del gen hasta G6:

  respuesta:

G0 :	XNY	XDXD
G0	qx(0) = 0.00	qxx(0) = 1.00
G1	qx(1) = 1.00	qxx(1) = 0.50
G2	qx(2) = 0.50	qxx(2) = 0.75
G3	qx(3) = 0.75	qxx(3) = 0.63
G4	qx(4) = 0.63	qxx(4) = 0.69
G5	qx(5) = 0.69	qxx(5) = 0.66
G6	qx(6) = 0.66	qxx(6) = 0.60

FIG.2

Portanto: para un locus ligado al sexo, el equilibrio de Hardy Weinbergse alcanza asintomáticamente después de 8-10generaciones, mientras que se alcanza tras una generación enun locus autosómico.

V-CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW

• Independientementede que estemos en una situación sujeta a HW o no, lasfrecuencias de genotipos (D, H, R) pueden ser usadas para calcularla frecuencia de alelos (p,q), desde : p = D + H/2, q = R + H/2.

• Mientrasque, si y sólo si estamos sujetos a HW, las frecuencias degenotipos pueden ser calculadas desde las frecuencias de alelos,desde D = p², H = 2pq, R = q².

• Lasrelaciones de dominancia entre alelos no tienen efecto sobre elcambio en las frecuencias de alelos (¡aunque ellas afectan ala dificultad de los ejercicios!)

• Lasfrecuencias de alelos permanecen estables con el paso del tiempo;del mismo modo que la frecuencia de genotipos.

• Lasegregación mendeliana al azar de los cromosomas preserva lavariabilidad genética de las poblaciones.

• Yaque "la evolución" se define como un cambio en lasfrecuencias de alelos, una población ideal diploide noevoluciona.

• Solamentelas violaciones en las propiedades de una población ideal eslo que permite que el proceso de evolución se lleve a cabo.

• Laaproximación práctica a un problema es siempre lamisma:

  1. Losnúmeros Observados --> las frecuencias de genotipos(Observadas);

  2. Calcularlas frecuencias de Alelos: p=D/2 + S Hi/2 , q = ...

  3. Siestamos sujetos a HW (hipotéticamente), entonces D=p²,H= 2pq, etc ... : calculamos las frecuencias Teóricas degenotipos de acuerdo con HW.

  4. Lasfrecuencias de genotipos calculadas --> los númeroscalculados;

  5. Comparaciónde Números Observados – Números Calculados:: c² = (Oi -Ci)²/Ci

  6. Si c² essignificativa: nosotros no estamos de acuerdo con HW; así
     --->Consanguinidad ?
     ---> Selección?
     --->Mutaciones ?

Traducción: M. Moreno García, ML. Martín Ramos, B. Gil Fournier,FJ. Fern\341ndez Martínez, A. Moreno Izquierdo, MJ. GómezRodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genéticadel Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain