Modelo de Hardy-Weinberg


Contributor(s)

Written 2022-06-22 Robert Kalmes~ Jean-Loup Huret
Genetics


Content

Modelo de Hardy-Weinberg

I INTRODUCCIÓN
II EQUILIBRIO. HARDY-WEINBERG (HW)

II.1 EJERCICIO. GEN AUTOSOMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE

III LEY DE HW

III.1 DEMOSTRACIÓN DE LA LEY
III.2 EJERCICIOS
III.3 CONSECUENCIAS DE LA LEY
III.3.1 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.2 ¿CUÁL SERÁ LA FRECUENCIA GENOTÍPICA EN LA GENERACIÓN n+1?
III.3.3 EJEMPLOS

IV EXTENSIÓN DE HW A OTRAS GENERACIONES DE GENES

IV.1 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE
IV.2 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
IV.3 PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE
IV.3.1 ECUACIÓN DE BERNSTEIN
IV.4 PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)
IV.4.1 CROMOSOMA Y
IV.4.2 CROMOSOMA X

V RESUMEN ? CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW






*

I- INTRODUCCIÓN

EL modelo de Hardy-Weinberg se utiliza para calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias alélicas. En efecto, si consideramos en una población la pareja alélica A1 y A2 de un locus dado,

p es la frecuencia del alelo A1   0 = q es la frecuencia del alelo A2   0 =

Siendo las frecuencias alélicas iguales para ambos sexos, por ejemplo: hombres (p,q) mujeres (p,q)

En la generación siguiente : (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 donde:

p2 = frecuencia del genotipo A1 A1 2pq = frecuencia del genotipo A1 A2 q2 = frecuencia del genotipo A2 A2

Estas frecuencias se mantienen constantes de generación en generación.


Ejemplo: Consideremos una herencia autosómica recesiva con alelos A y a cuyas frecuencias alélicas sean p y q:

--> frecuencia de los genotipos:

y los fenotipos [ ]:

AA = p2

[A] = p2 +2pq

Aa = 2pq
aa = q2

[a] = q2

 

Ejemplo : El gen causante de la fenilcetonuria (enfermedad autosómica recesiva) tiene una frecuencia de 1/100:
--> q = 1/100
Por tanto, la frecuencia de esta enfermedad es q
2 = 1/10 000, y la frecuencia de heterocigotos es 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100.
Observar que el número de heterocigotos: 1/50, es doscientas veces más que los individuos que sufrieron esta condición.

Para una enfermedad extraña, p es muy pequeño y diferente de 1, y la frecuencia de los heterocigotos = 2q.

Utilizamos estas ecuaciones, en genética y genética de poblaciones, sin tener en cuenta el tiempo, y bajo que condiciones son aplicadas.

 

II- EQUILIBRIO. LEY HARDY-WEINBERG

El equilibrio de Hardy-Weinberg, es también conocido como equilibrio panmíctico, fue estudiado a principios del siglo 20 por diferentes autores, pero fueron Hardy, un matemático y Weinberg, un físico quienes lo establecieron.

El equilibrio de Hardy-Weinberg es un modelo teórico para genética de poblaciones. El concepto de equilibrio en el modelo de Hardy-Weinberg se basa en las siguientes hipótesis :

1. La población es panmíctica (todos los individuos tienen la misma probabilidad de aparearse y el apareamiento es al azar, (panmixia).
2. La población es suficientemente grande (para minimizar las diferencias existentes entre los individuos).
3. La población no está sometida a migración, mutación o selección (no hay pérdida ni ganancia de alelos).
4. Las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación.

Bajo estas circunstancias las poblaciones genéticas se mantienen en equilibrio.

 

II-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, CO-DOMINANTE (Alelos A1 y A2)

Consideremos :

  • Las frecuencias de los genotipo F(G) llamadas D, H, y R con 0 =

  • Las frecuencias de los alelos F(A) llamadas p, y q con 0 =

Genotipos

A1 A1

A1 A2

A2 A2

Numero de sujetos

DN

HN

RN

Frecuencias

D

H

R


Frecuencias alélicas F(A) :

A1 D + H/2 = p

 

 

A2 R + H/2 = q

con p+q=1

 

OBSERVACIONES

  • Las frecuencias genotípicas F(G) pueden utilizarse para calcular frecuencias alélicas F(A).

  • F (A) proporcionan menos información que F(G).

  • Sí p = 0: el alelo se ha eliminado; sí p = 1: el alelo se ha fijado en la población.

  1. Primera demostración p = D + H/2, para conocer el nº de alelos :

    • Tamaño de la población = N -> nº de alelos = 2N

    • p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2

    • p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2

    • similar a A2 :

    • q = nb A2 / nb total = (2RN + HN) / 2N = R + H/2 (observar la semejanza entre p y q)

  2. Segunda demostración, para conocer las probabilidades :
    Representación de A1 =

    • Gráfica A1A1: : D x 1 luego A1 está incluido A1A1

    • o Gráfica A1A2: H x 1/2 luego A1 está entre A1A2
      suma: -> -> P(A1) = D + H/2

    De igual forma para A2 ...;

 


II-1 EJERCICIO

Supongamos :

los fenotipos :

[A1]

[A1A2]

[A2]

 

los genotipos :

A1A1

A1A2

A2A2

 

Número de sujetos

167

280

109

Nº total : 556

Calcula las frecuencias siguientes : F(P: fenotipos), F(G: genotipos), F(A: alelos), F(gametos) : F(A) = F(gam), porque hay un alelo (para cada gen) por gameto. Además, F(p) = F(G), porque son alelos codominantes.

F(P) = F(G)

167 / 556

280 / 556

109 / 556

 

Donde :

D = 0.300

H = 0.504

R = 0.196

confirmando : ? (D,H,R) = 2


F(A) = F(gam.)

p = D+H/2 = (167+280/2)/ 556

ó 0.300+0.504/2 = 0.552

 

q = R+H/2 = (109+280/2)/ 556

or 0.196 + 0.504/2 = 0.448

confirmando:? (p,q)=1
 

III-MODELO DE HW

En una población con un número infinito de individuos (por ejemplo una población suficientemente grande), panmíctica ( sus habitantes eligen pareja al azar) y en la que no hay ni mutación ni selección, las frecuencias genotípicas pueden calcularse a partir de (p+q)2, siendo p y q las frecuencias alélicas.

FIG.1

En la figura se ponen de manifiesto las relaciones entre frecuencias alélicas q de a y las frecuencias genotípicas en el caso de dos alelos en un sistema panmíctico. La mayor frecuencia de heterocigotos, H, es alcanzada cuando p = q y H = 2pq = 0.50. Sin embargo cuando un alelo es poco frecuente (por ejemplo q es muy raro), todos los sujetos quienes presentan este alelo son heterocigotos.

 

III-1. DEMONSTRACIÓN DE LA LEY

Consideremos, A como un gen autosómico que se encuentra en la población en forma de dos alelos, A1 y A2 (con la misma frecuencia en ambos sexos). Como el gen es dominante, se pueden distinguir tres genotipos. Teniendo en cuenta las hipótesis del modelo Hardy-Weinberg (HW), los individuos de la generación siguiente n + 1 se formarán por la reunión al azar de todos los gametos posibles masculinos y femeninos.
En efecto, sí, en la generación n, la probabilidad de A1 es p, para el cigoto A1A1 originado por la fecundación p x p = p2 de la misma forma para A2, la formación de cigotos A2A2 es q x q = q2. La probabilidad de heterocigotos es pq + pq = 2pq. Finalmente, p2 + 2pq + q2 = (p+q)2 = 1

A1A1

A1A2

A2A2

 

D = p2

H=2pq

R = q2

solamente HW

 

 

Tabla de gametos

  • (Las frecuencias alélicas pueden ser utilizadas para calcular las frecuencias genotípicas siempre que sean sujetos incluidos en la ley de HW)

  • Las frecuencias alélicas no varían al pasar de una generación a otra.

  • Las frecuencias genotípicas no varían al pasar de una generación a otra.

 

A1
(p)

A2
(q)

A1 (p)

A1A1 (p2)

A1A2 (pq)

A2 (q)

A1A2 (pq)

A2A2 (q2)

 

 

 

 

III-2. EJERCICIOS

  • ejercicio : Demuestra que en ausencia de panmixia, dos poblaciones con frecuencias similares pueden tener frecuencias genotípicas distintas (haciendo esto demuestra que hay pérdida de información entre genotipo y frecuencias alélicas).
    Ejemplo : para p = q = 0,5.

respuesta

Si H = 0

=>

p= D + H/2 = 0.5

=>

D = 0.5

H = 0

R = 0.5

Si H = 1

=>

D = R = 0

=>

D = 0

H = 1

R = 0

 

 

 

  • ejercicio: Cálculo de las frecuencias genotípicas y alélicas, cálculo del número teórico de individuos, y la confirmación de que los sujetos están en equilibrio HW:

AA

AB

BB

 

1787

3039

1303

N=6129

DN

HN

RN

 

 
 
respuesta :
F(A) = (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p
F(B) = (1303 + 3039/2) / 6129 = 0.46 = q  y   ? (p,q)=1
Frecuencias genotípicas para conocer por HW :

AA

p2= (0.54)2 = 0.2916

AB

2pq = 2 x 0.54 x 0.46 = 0.4968

BB

q2 = (0.46)2 = 0.2116

 
 
 
Numbero de predictores para HW :

AA

p2

N = 0.2916 x 6129 = 1787.2

AB

2pq

N = 0.4968 x 6129 = 3044.9

BB

q2

N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

 
Confirmación :

? 2=

?(0i - Ci)2

=

(1787 - 787.2)2

+

(3039 - 3044.9)2

+

(1303 - 1296.9)2

=

NS

Ci

1787.2

3044.9

1296.9

?? Estamos en equilibrio de HW

 

III-3. CONSECUENCIAS DE LA LEY

Cambio en HW a través de las generaciones (demostración de que las frecuencias son invariables). En una población sujeta a HW, un equilibrio en la distribución de la frecuencia de genotipos se alcanza después de un solo ciclo reproductivo. Es una población en la generación n .

 
III-3.1. ¿CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE ALELOS EN LA GENERACIÓN n+1?

 

A1A1

A1A2

A2A2

n

p2

2pq

q2

 
 

n + 1

F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p

F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

 
 
-> no hay cambio en la frecuencia de alelos:
en la generación n, tenemos p y q
en la generación n+1, tenemos p y q
 
III-3.2. ¿ CUAL SERÁ LA FRECUENCIA DE GENOTIPOS EN LA EN LA GENERACIÓN n+1 ?

 

Varón

p2

2pq

q2

 

Hembra

 

A1A1

A1A2

A2A2

 

p2

A1A1

A1A1

A1A1

No A1A1

 

2pq

A1A2

1/2A1A1

1/4A1A1

no A1A1

Generación n+1

q2

A2A2

no A1A1

no A1A1

no A1A1

 

 
 
 
 
Frecuencia de (A1A1) en la generación n+1 :
F(A1A1) = (p2)2 + 1/2 (2 pq.p2) + 1/2 (p2.2pq) + 1/4 (2pq)2
               = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2 (p2 + 2pq + q2)
               = p2
La frecuencia de el genotipo (A1A1) no cambia entre la generación n y la generación n+1 (la misma demostración que para los genotipos (A2A2 ) y (A1A2)). La estructura de genotipos no sufre posteriores cambios una vez que la población alcanza el equilibrio de Hardy Weinberg.
En muchos ejemplos, las frecuencias vistas en la población natural está de acuerdo con la predicha por la ley de Hardy-Weinberg.
 
III-3.3. EJEMPLO
Los grupos sanguíneos humanos MN.

Grupo

MM

MN

NN

 

Número:

1787

3039

1303

Total, N = 6129

Frecuencia de M = (1787 + 3039/2)/ 6129 = 0.540 = p
Frecuencia de N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0.460 = q
Proporción prevista de MM = p2 = (0.540)2 = 0.2916
Proporción prevista de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968
Proporción prevista de NN = q2 = (0.460)2= 0.2116
Números previstos por Hardy-Weinberg :
for MM = p2N = 0,2916 x 6129 = 1787.2
for MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9
for NN = q2N = 0,2116 x 6129 = 1296.9
En esta situación , no es necesario hacer el test de c2 para ver que los números reales no son estadísticamente diferentes de los predichos.

 

 

IV- EXTENSION DE HW A OTRAS SITUACIONES DE GENES

IV-1. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, CO-DOMINANTE

3 alelos :

A1

A2

A3

Con frecuencias :

F(A1) = p

F(A2) = q

F(A3) = r

Habrá 6 genotipos :

 

A1A1

A1A2

A1A3

A2A2

A2A3

A3A3

Frecuencias de genotipos
de acuerdo con HW

p2

2pq

2pr

q2

2qr

r2


 

 

p

q

r

 

 

A1

A2

A3

p

A1

p2

pq

pr

q

A2

pq

q2

qr

r

A3

pr

qr

r2




IV-2. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, DIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

A es dominante sobre a, que es recesivo; en este caso los genotipos (AA) y (Aa) no pueden distinguirse dentro de la población. Sólo los individuos con el fenotipo [A], número N1, serán distinguibles de los individuos con fenotipo [a], número N2.

Genotipos

AA

Aa

aa

 

Fenotipos

[A]

[a]

 

Número

N1

N2

Total N

Frecuencia de genotipos

1-q2

q2

 

con q2 = N2/N = N2 / (N1 + N2)

Y la frecuencia del alelo a : F(a) =(q2)1/2 = (N2/(N1 + N2))1/2
Este es un método común usado en genética humana para calcular la frecuencia de genes recesivos raros.

Las frecuencias de homocigotos y heterocigotos para genes humanos raros recesivos :

Gen

Incidencia en
la población q2

Frecuencia
del alelo q

Frecuencia de
heterozigotos 2pq

Albinismo

1/22 500

1/150

1/75

Fenilcetonuria

1/10 000

1/100

1/50

Mucopolisacaridosis

11/90 000

1/300

1/150




IV-3. PARA UN GEN AUTOSÓMICO, TRIALÉLICO, NO CO-DOMINANTE

Ejemplo :

El sistema de grupos sanguíneos ABO. Aunque el sistema de grupos sanguíneos humanos (ABO) se toma a menudo como un ejemplo simple de polialelismo, es de hecho una situación relativamente compleja que combina la codominancia de A y B, la presencia de un alelo nulo O y la dominancia de A y B sobre O.

Si tomamos : p para designar la frecuencia del alelo A, q para designar la frecuencia del alelo B => (p + q + r = 1)

La diferencia entre la frecuencia de fenotipos y genotipos se encuentran aplicando la ley de Hardy-Weinberg.

Fenotipo

Genotipo

Frecuencia de genotipos

Frecuencia de fenotipos

[A]

(AA)

p2

p2+2pr

(AO)

2pr

[B]

(BB)

q2

q2+2qr

(BO)

2qr

[AB]

(AB)

2pq

2pq

[O]

(OO)

r2

r2

Usando :
p2 +2pr + r2 = (p + r)2
q2 +2qr + r2 = (q + r)2

Donde :
F[A] + F[O] = (p+ r)2
F[B] + F[O] = (q+ r) 2
F[O] = r2

 

IV-3.1. ECUACIÓN DE BERNSTEIN (1930)

La ecuación de Bernstein (1930) simplifica los cálculos:
p = 1 - (F[B] + F[O])1/2
q = 1 - (F[A] + F[O])1/2
r = (F[O])1/2

Entonces, si p+q+r # 1, corrección por la desviación D = 1 - (p + q + r) -->
p'= p (1 + D/2)
q'= q (1 + D/2)
r'= (r + D/2) (1 + D/2)

Ejemplo :

Grupo

A

B

O

AB

Número

9123

2987

7725

1269

Frecuencia

0.4323

0.1415

0.3660

0.601

p = 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876
q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 = 0.1065
r = 0.6050
p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'= 0.1065, r'= 0.6057

 

 

IV-4. PARA UN GEN HETEROSÓMICO (= gonosómico)

IV-4.1. CROMOSOMA Y :

Frecuencia de p y q en sujetos XY; transmisión a descendientes varones.


IV-4.2. CROMOSOMA X :

Hembra

XA1XA1

p2

 

XA1XA2

2pq

 

XA2XA2

q2

Varón

XA1/Y

p

 

XA2/Y

q

 

 
 
 

p.e. la frecuencia del alelo q, es qx en el hombre, y qxx en la mujer :

  • El cromosoma X de los hijos (en la generación n) es transmitido por las madres (generación n-1) --> qx (n) = qxx (n-1)

  • El cromosoma X que lleva el alelo q en las hijas tiene 1/2 de probabilidades de provenir de sus padres, 1/2 de probabilidades de provenir de sus madres.

    ?? qxx (n) = qx (n-1) + qxx (n-1) / 2 ?? la frecuencia del alelo en el hombre = la frecuencia en la mujer en la generación previa
    ?? la frecuencia del alelo en la mujer = media de las frecuencias en los 2 sexos en la generación previa.

    * cálculo de la diferencia en la frecuencia de alelos entre los 2 sexos:
    qx (n) - cx (n) = qxx (n-1) - (qxx (n-1))/2 - (qxx (n-1)) /2 = - 1/2 (qx (n-1) - qxx (n-1))

    --> qx (n)- qxx (n) = (- 1/2)n (qx (0) - qxx (0)) : tiende hacia cero en 8 a 10 generaciones


    * frecuencia media de q :
    1/3 of los cromosomas X pertenecen a los hombres, 2/3 a las mujeres :
    q = 1/3 qx (n) + 2/3 qxx (n)
    La frecuencia media es invariable (desarrolla q1 a q0 ...... --> q1 = q0).
    En equilibrio, q (e) est : qx (e) = qxx (e) = q (e)

    * ejercicio : Para la generación G0, formada por un 100% de hombres normales y un 100% de mujeres daltónicas, calcula la frecuencia del gen hasta G6:

    respuesta :

G0 :

XNY

XDXD

G0

qx(0) = 0.00

qxx(0) = 1.00

G1

qx(1) = 1.00

qxx(1) = 0.50

G2

qx(2) = 0.50

qxx(2) = 0.75

G3

qx(3) = 0.75

qxx(3) = 0.63

G4

qx(4) = 0.63

qxx(4) = 0.69

G5

qx(5) = 0.69

qxx(5) = 0.66

G6

qx(6) = 0.66

qxx(6) = 0.60



 
 
 
 
 


FIG.2
 

Por tanto: para un locus ligado al sexo, el equilibrio de Hardy Weinberg se alcanza asintomáticamente después de 8-10 generaciones, mientras que se alcanza tras una generación en un locus autosómico.

 

V- CONSECUENCIAS DE LA LEY DE HW

  • Independientemente de que estemos en una situación sujeta a HW o no, las frecuencias de genotipos (D, H, R) pueden ser usadas para calcular la frecuencia de alelos (p,q), desde : p = D + H/2, q = R + H/2.

  • Mientras que, si y sólo si estamos sujetos a HW, las frecuencias de genotipos pueden ser calculadas desde las frecuencias de alelos, desde D = p2, H = 2pq, R = q2.

  • Las relaciones de dominancia entre alelos no tienen efecto sobre el cambio en las frecuencias de alelos (¡aunque ellas afectan a la dificultad de los ejercicios!)

  • Las frecuencias de alelos permanecen estables con el paso del tiempo; del mismo modo que la frecuencia de genotipos.

  • La segregación mendeliana al azar de los cromosomas preserva la variabilidad genética de las poblaciones.

  • Ya que "la evolución" se define como un cambio en las frecuencias de alelos, una población ideal diploide no evoluciona.

  • Solamente las violaciones en las propiedades de una población ideal es lo que permite que el proceso de evolución se lleve a cabo.

  • La aproximación práctica a un problema es siempre la misma:

    1. Los números Observados --> las frecuencias de genotipos (Observadas);

    2. Calcular las frecuencias de Alelos: p=D/2 + S Hi/2 , q = ...

    3. Si estamos sujetos a HW (hipotéticamente), entonces D=p2, H= 2pq, etc ... : calculamos las frecuencias Teóricas de genotipos de acuerdo con HW.

    4. Las frecuencias de genotipos calculadas --> los números calculados;

    5. Comparación de Números Observados ? Números Calculados: : c2 = (Oi - Ci)2/Ci

    6. Si c2 es significativa: nosotros no estamos de acuerdo con HW; así
      ---> Consanguinidad ?
      ---> Selección?
      ---> Mutaciones ?

 



Traducción : M. Moreno García, ML. Martín Ramos, B. Gil Fournier, FJ. Fern\341ndez Martínez, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain

Citation

Robert Kalmes~ Jean-Loup Huret

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-06-22

Modelo de Hardy-Weinberg

Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/208954/modelo-de-hardy-weinberg