Les microdélétions sont souvent caractérisées par un phénotype clinique et comportemental complexe résultant du déséquilibre dans le dosage des gènes localisés dans le segment impliqué. Nous revoyons ici ce qui est fait actuellement ainsi que l’approche future pour étudier les gènes dans les syndromes de microdélétion, résultant d’une recombinaison homologue inégale entre les duplicons, à la méiose: syndrome vélocardiofacial, syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatose de type 1, syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis et délétion distale du 8p.
Les syndromes de microdélétion sont définis comme un groupe de syndromes caractérisés par une petite délétion (
La première étape dans la recherche de corrélation génotype/phénotype est d’identifier la taille de la délétion aussi appelée ``la région typiquement délétée`` (TDR) du syndrome. Il a été trouvé que chaque syndrome de microdélétion a la même taille de délétion dans la majorité des patients. Il a alors été suggéré qu’il y avait peut être des séquences aux points de cassures, particulièrement sujettes à des réarrangements.
La seconde étape dans l’identification des gènes de ces syndromes de microdélétions est de comparer les tailles des délétions de différents patients avec le même syndrome pour établir la plus petite région commune de délétion (shortest region of deletion overlap : SRDO). Bien que plus faciles que les régions typiquement délétées de grande taille, ces SRDO contiennent souvent de nombreux gènes et l’identification des gènes délétères est encore une tâche étonnamment difficile.
Une troisième stratégie courante pour identifier les gènes essentiels impliqués dans un syndrome particulier est le traditionnel clonage de position chez des patients avec des délétions inhabituelles ou de rares translocations.
Dans ce chapitre nous revoyons les syndromes de microdélétion résultant d’une recombinaison homologue inégale à la méiose entre les duplicons qui avaient un phénotype physique et comportemental bien décrit avant la découverte de leur étiologie : syndrome vélocardiofacial, syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatose de type 1, syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis et délétion distale du 8p.
Le syndrome vélocardiofacial est la délétion interstitielle connue la plus fréquente chez l’homme avec une incidence de 1 sur 4000 nouveau-nés [12]. La plupart des délétions sont le résultat d’un événement de novo même si probablement 5-10% sont héritées [11]. Plusieurs diagnostic ont été utilisés pour ce syndrome, incluant le syndrome de Di George (DGS) [13], le syndrome visage- anomalie conotroncale ou syndrome de Takao [14], le syndrome de Shprintzen [15] et le syndrome de délétion 22q11 [16].
Les structures affectées dans le VCFS sont le thymus, la glande parathyroïde, l’arc aortique, les artères des arcs branchiaux et du visage. Ces traits cliniques caractéristiques sont dus au développement anormal des troisième et quatrième poches pharyngées durant l’embryogenèse et sont pour cela classées dans un ``phénotype pharyngé``. Les autres traits caractéristiques sont des difficultés d’apprentissage, des déficits cognitifs, déficits d’attention et maladies psychiatriques [10] et sont classés dans un ``phénotype neurocomportemental``. La pénétrance est incomplète et une forte variabilité de l’expression clinique entre les différents patients rend le diagnostic précoce difficile [16]. Le phénotype physique est caractérisé par une dysmorphie faciale, des anomalies du palais, une hypocalcémie, une immunodéficience des cellules T, et des troubles d’apprentissage. Les malformations cardiaques sont présentes dans 50-75% des patients et sont généralement diagnostiquées tôt dans la petite enfance. Des manifestations mineures sont généralement associées, incluant une histoire de polyhydramnios, des signes d’insuffisance vélo pharyngée, des anomalies faciales mineures, des doigts fins, de la constipation et une hypotonie. Le retard de langage est une des manifestations les plus consistantes du VCFS, ce qui est relié en partie à l’insuffisance vélo pharyngée. Des infections récurrentes des oreilles et des voies supérieures sont courantes durant la petite enfance. A l’adolescence, il y a un risque élevé d’obésité et scoliose (10%) [17].
Les études récentes de profils cognitifs et psycho éducatifs des enfants avec la délétion 22q11 confirment une grande variation dans l’intelligence, allant d’un retard mental modéré à une intelligence normale avec une moyenne de QI autour de 70 [18,19]. Le retard mental sévère est rare. Le QI moyen dans les cas familiaux est plus bas que dans les cas de novo [19,20], ce qui peut être expliqué au moins en partie par les multiples facettes de l’origine de l’intelligence et par l’assortiment des couples. Une relation possible entre la délétion 22q11 et un trouble d’apprentissage non-verbal a été suggérée [21,22]. Des caractéristiques communes de comportement et de tempérament sont l’impulsivité, la désinhibition, la timidité et le retrait [19]. Une grande variété de troubles psychiatriques de l’enfance ont été décrits comme trouble de déficit de l’attention, et trouble bipolaire à cycle rapide dans l’enfance et l’adolescence [23], la schizophrénie de l’enfant [24,25] et les troubles d’humeur [26]. Les estimations actuelles sont que +/- 35% des patients développent des troubles psychiatriques à l’adolescence ou à l’âge adulte [27]. Il y a un taux plus élevé qu’attendu de troubles psychotiques, plus spécifiquement la schizophrénie, les troubles schizo affectifs et bipolaires chez les adultes avec VCFS [23,28].
Gènes dans la délétion
De nombreux gènes ont été identifiés dans la région la plus couramment délétée en 22q11.2. Dans leur recherche pour des gènes, les investigateurs ont aussi recherché des gènes qui puissent avoir un rôle dans le développement des arcs branchiaux ou de la crête neurale [11]. Plusieurs gènes candidats ont reçu une attention particulière (IDD/SEZI/LAN, GSCL, HIRA, UFD1L) mais aucun n’avait de mutation chez les patients avec VCFS sans la microdélétion 22q11. COMT, le gène codant pour la catechol-O-methyl transférase, a un rôle crucial dans le métabolisme des neurotransmetteurs de la dopamine. La fonction anormale des voies dopaminergiques est considérée comme jouant un rôle majeur dans la schizophrénie [44]. Comme le gène codant pour COMT est en 22q11, le gène COMT est le premier candidat pour l’étiologie de la schizophrénie dans le VCFS. Il a donc été suggéré que le polymorphisme fonctionnel courant du gène COMT qui résulte en une différence d’activité de 3 à 4 fois [45] peut contribuer à l’étiologie des troubles psychiatriques. Deux études rapportent une association, dans une population de patients avec VCFS entre un allèle de faible activité, COMT158met, sur le chromosome non délété et le développement du spectre de maladie bipolaire et en particulier de la forme à cycle rapide [45,47].
Le syndrome de Prader-Willi (PWS) est un syndrome complexe multisystémique caractérisé par de nombreux traits cliniques [62]. Le phénotype clinique est caractérisé par de l’hyperphagie, de l’obésité dès l’enfance, une hypotonie musculaire sévère, un visage typique, un hypogonadisme avec absence de pic de croissance à la puberté, une petite taille, des petites mains et pieds et un retard de développement. Le visage typique a un petit front, des yeux en amande, une micrognathie, une lèvre supérieure mince et les coins de la bouche vers le bas [63]. Le syndrome est caractérisé par 3 phases différentes [64].
La première, ``la phase hypotonique``, est caractérisée par des degrés variés d’hypotonie chez les nouveau-nés et les poupons, un cri faible, une hypothermie, des organes génitaux hypoplasiques et un mauvais réflexe de succion nécessitant un gavage [65]. Pendant la première année les enfants avec PWS sont décrits comme amicaux, faciles et affectueux [66].
La seconde phase, ``la phase hyperphagique``, qui commence habituellement entre un et deux ans qui est caractérisée par un appétit vorace, une hyperphagie, une recherche de nourriture, une obésité dès l’enfance, une inactivité physique, une baisse de sensibilité à la douleur, une thermo régulation perturbée, un retard psychomoteur, des difficultés à articuler et un problème cognitif. Simultanément, avec le changement de l’alimentation, les individus montrent un comportement mal adapté et des caractéristiques émotionnelles comme les crises, un comportement social inapproprié, de l’automutilation (skin picking), obstination, humeur changeante, impulsivité, argumentations, anxiété et symptômes obsessifs compulsifs [67,68].
La troisième phase ``adolescence et âge adulte`` est dominée par des problèmes de santé secondaires à l’obésité. Ceux-ci incluent la scoliose, des problèmes dentaires, diabète mellitus, hypertension, hypercholestérolémie, ostéoporose [69]. Environ 10% des adolescents et adultes développent un problème psychiatrique majeur allant de sévère et dépression agitée à des épisodes psychotiques [70,71]. Les épisodes psychotiques chez les patients avec PWS ont beaucoup de traits en commun comme une apparition soudaine, une symptomatologie polymorphe et fluctuante avec anxiété, agitation, fausses convictions et hallucinations auditives. Ces épisodes sont classés comme psychose aiguë cycloïde [72].
Le dysfonctionnement de l’hypothalamus peut être la base d’un bon nombre de symptômes dans le syndrome de Prader-Willi. L’hypothalamus fœtal joue un rôle majeur dans le travail et un dysfonctionnement hypothalamique peut expliquer la grande proportion d’enfants nés prématurément ou plus tard. Un taux anormal d’hormone LSH peut être responsable du bas taux des hormones sexuelles résultant en des testicules non descendus, des organes sexuels hypoplasiques, une aménorrhée et une croissance insuffisante durant la puberté. La déficience en hormone de croissance due à la mauvaise régulation hypothalamique contribue à une croissance anormale avec un excès de masse adipeuse et une insuffisance de masse maigre avec une baisse de dépense d’énergie conséquente. Les perturbations hypothalamiques causent un contrôle aberrant de la température et une hyper somnolence le jour. La faim insatiable et l’hyperphagie sont probablement les conséquences d’un nombre réduit de neurones d’ocytocine - les neurones putatifs de satiété dans le noyau hypothalamique para ventriculaire.
Le visage typique du syndrome d’Angelman (AS) comprend : brachycéphalie, microcéphalie, grande bouche avec les dents très espacées, prognathisme, hypoplasie de l’étage moyen, yeux enfoncés et bleus et hypo pigmentation. Ce visage particulier devient apparent entre l’âge d’un an et quatre ans et il y a un épaississement des traits avec l’âge. Les patients avec AS ont une ataxie troncale et une hypotonie avec une hypertonie des membres et ont un grand risque de développer une scoliose. Tous les patients ont un retard mental sévère avec peu ou pas de développement du langage. Les mouvements saccadés incluant la langue, la bouche et des battements durant la marche devient apparent dans les premières années de vie. La démarche est lente, ataxique et raide avec une position caractéristique des bras levés avec les poignés et coudes fléchis. Des paroxysmes de rire prolongé, facilement provoqués peuvent commencer dès la 10ème semaine. L’hyperactivité et les troubles du sommeil sont courants dans l’enfance. Les individus avec AS sont fascinés par l’eau, les miroirs et le plastic. Des convulsions épileptiques surviennent dans 80% des patients avec un commencement entre 1 mois de vie et 5 ans. Une diversité des convulsions est observée, allant d’une absence atypique de convulsions, de convulsions toniques-cloniques, convulsions myocloniques, convulsions toniques au statut d’épileptique. Elles sont difficiles à contrôler. Les patrons d’EEG sont très caractéristiques chez les patients avec AS et sont observées chez les patients avec et sans convulsion et peuvent jouer un rôle important dans le diagnostic dans le contexte clinique approprié [74]. Les études en neuro-imagerie sont normales. Une atrophie cérébrale et une dilatation ventriculaire sont vues dans une minorité de patients.
PWS et AS résultent d’une perte d’expression paternelle ou maternelle, respectivement de gènes localisés en 15q11-13 [75]. Différents mécanismes moléculaires conduisant à cette perte d’expression ont été identifiés, incluant des microdélétions, des mutations intragéniques, la disomie uniparentale et un défaut d’empreinte :
A. Microdélétions dans PWS et AS 75% des patients avec PWS et 70% des patients avec AS ont une large délétion chromosomique de +/- 4 Mb de la même région chromosomique en 15q11-13, la région typiquement délétée (TDR). Dans le PWS c’est une délétion dans le chromosome hérité du père alors que dans Angelman, c’est une délétion dans le chromosome hérité de la mère.
B. Mutations d’un seul gène dans PWS et AS Il n’y a pas de patients avec PWS connus avec une mutation dans un seul gène, ce qui suggère que PWS est un syndrome de gènes contigus. Dans 4% des cas, Angelman est causé par des mutations dans le gène de l’ubiquitine ligase, UBE3A [76,77].
C. Disomie uniparentale dans PWS et AS La disomie uniparentale survient dans 24% des patients PWS (disomie maternelle) et dans 3-5% des patients AS (disomie paternelle). L’explication la plus plausible est la rescousse de trisomie 15, suggérée par l’observation de trisomie 15 en mosaïque chez des patients avec des manifestations de PWS inhabituelles [78-80].
D. Défaut d’empreinte dans PWS et AS Le centre d’empreinte (IC) régule l’effacement, l’établissement et le maintien de l’empreinte paternelle et maternelle. Il a été localisé au locus SNURF-SNRPN et se présente en deux parties chevauchant le promoteur SNRPN. L’exon alpha du promoteur SNRPN est trouvé dans un îlot CpG qui est complètement méthylé sur le chromosome maternel et complètement déméthylé sur le chromosome paternel. Les défauts du IC sont trouvés dans 2% des cas d’AS et moins de 1% des cas de PWS.
Les gènes dans la délétion PWS
Chez les patients avec PWS, la région typiquement délétée sur le chromosome paternel fait 4,3 Mb et la PWS-SRO (plus petite région de chevauchement) fait 4,3 kb. La délétion commune inclut un grand groupe de gènes avec empreinte (2-3 Mb) et un domaine sans empreinte (1-2 Mb) [89,97]. Un groupe de gènes exprimés sur le chromosome du père ont été localisés dans la région PWS : SNURF-SNRPN (small ribonucleoprotein N upstream reading frame-small ribonucléoprotein N), MKRN3 (makorin ring finger protein), IPW (imprinted gene in the PWS region gene), MAGEL2 (melanoma antigen-like gene2), et NDN (necdin) [75,98]. Ce n’est pas clair si PWS est causé par la perte d’expression d’un seul gène avec empreinte ou de plusieurs gènes. Deux candidats principaux pour PWS sont NDN et MAGEL2. NDN est un bon candidat à cause de son expression dans le système nerveux et l’observation qu’il est absent chez les patients avec PWS [99]. MAGEL2 est exprimé surtout dans le cerveau et plusieurs tissus fœtaux.
Les gènes dans la délétion AS
Chez les patients avec AS, la délétion commune sur le chromosome maternel comprend aussi un intervalle de 4 Mb et inclut un groupe de gènes avec empreinte et un domaine sans empreinte [101]. Le gène UBE3A (ubiquitin ligase 3) a été localisé dans la région critique du AS en 1994 et son rôle dans le AS a été corroboré par l’observation de mutations ponctuelles en UBE3A présentes dans une petite fraction des patients avec AS (4-6%) [76,77,102-104].
Corrélation génotype/phénotype
Des corrélations génotype/phénotype avec ces différentes causes génétiques ont été identifiées. Les individus avec une délétion ont les signes classiques d’AS [119]. Un phénotype plus léger est trouvé dans les cas d’UPD paternelle. Ces individus avec AS ont une meilleure croissance, moins d’hypopigmentation, des changements du visage plus subtils, une marche plus tôt, des convulsions moins sévères ou fréquentes, moins d’ataxie et une plus grande facilité avec la communication rudimentaire comme les signes et les gestes [120,121]. Les patients avec mutation d’empreinte ont des convulsions moins sévères, moins de microcéphalie et moins d’hypopigmentation. Une épilepsie moins sévère est notée chez les patients avec mutations UBE3A [122]. Plus de raffinement sur les corrélations génotype/phénotype améliorera progressivement la compréhension des gènes du comportement [123]. Une corrélation entre les troubles psychiatriques dans le PWS et la disomie uniparentale a récemment été rapportée [124]. Si ceci est confirmé, des gènes avec empreinte en dehors de la région typiquement délétée sur le chromosome paternel ou maternel pourraient contribuer au phénotype psychiatrique.
Les neurofibromatoses (NF) sont un groupe hétérogène de maladies neurocutanées caractérisées cliniquement par des anomalies de tissus qui proviennent majoritairement de la crête neurale [128]. Dans les dernières années, les études cliniques et génétiques ont conduit à l’identification de deux entités séparées étant les formes majeures de NF : neurofibromatose de type 1 (NF 1) et neurofibromatose de type 2 (NF 2). La confirmation de la différence entre NF 1 et NF 2 a été obtenue avec l’identification de deux gènes, le gène NF1 situé en 17q11.2 [129] et le gène NF2 situé en 22q12.2 [130]. NF1 est habituellement causé par une mutation dans le gène NF1 mais environ 5-10% des cas sont le résultat d’une microdélétion en 17q11.2.
Des taches café au lait sont les anomalies les plus typiques de la neurofibromatose 1 (NF1). Elles apparaissent habituellement durant la première année de vie et sont présentes chez tous les enfants atteints au plus tard à 5 ans [131]. Les taches de rousseur, particulièrement dans les plis de la peau et les régions axillaires et inguinales apparaissent plus tard. Les neurofibromes apparaissent souvent autour de l’adolescence. Ils ont tendance à augmenter avec l’âge et durant la grossesse ce qui suggère qu’ils sont peut être sensibles aux hormones [132].
Les neurofibromes cutanés sont des tumeurs bénignes complexes du nerf périphérique consistant en un mélange de cellules de Schwann, cellules périneurales, fibroblastes et mastocytes. En général, elles ne sont pas douloureuses mais peuvent devenir un problème cosmétique.
Les neurofibromes rachidiens peuvent être très douloureux et amener des dysfonctions neurologiques.
Les neurofibromes plexiformes consistent en une prolifération de cellules dans la couche de nerfs s’étendant le long du nerf et impliquant de nombreux fascicules nerveux [133]. Ils apparaissent à un très jeune âge.
Les nodules de Lisch sont des hamartomes pigmentés du mélanocyte situés dans l’iris. Ils peuvent varier en apparence selon la couleur de l’iris. Leur prévalence augmente avec l’âge avec 99% chez les adultes.
Les gliomes de la voie optique (OPG) et les gliomes des cellules souches du cerveau sont les néoplasmes intracrâniens le plus souvent associés avec NF 1 [134] et sont classés comme des astrocytomes pilocytiques. Les OPG restent asymptomatiques dans la majorité des cas. Les symptômes possibles associés avec les OPG sont l’exophtalmie, la puberté précoce et une vision diminuée [135]. Le plus grand risque pour le développement des OPG avec NF1 est durant les 6 premières années de vie [136].
Il y a un risque élevé de développer des tumeurs malignes reliées à NF1 (risque 2-5%) [137,138]. Ces tumeurs malignes incluent principalement les tumeurs de la gaine des nerfs periphériques (MPNST), les tumeurs du système nerveux central, les phéochromocytomes, pheochromocytomas, rhabdomyosarcomes et leucémie myéloïde juvénile (JCML) [139]. Les MPNST proviennent fréquemment de neurofibromes plexiformes chez les jeunes adultes NF1. Ils sont particulièrement agressifs et souvent fatals. Les premiers symptômes sont des déficits neurologiques ou une croissance rapide ou une douleur dans un neurofibrome plexiforme déjà existant. Les premiers symptômes du phéochromocytome sont de l’hypertension secondaire avec des maux de tête, palpitation et rougeurs. Les enfants avec leucémie myéloïde chronique (JCML) ont une hépatosplénomégalie, des leucocytoses et pas de chromosome de Philadelphie [140].
Des objets brillants non identifiés (UBO) sont des points ronds ou ovales bien circonscrits vus sur les IRM T2. Leur évolution clinique est bénigne et ils disparaissent habituellement avec l’âge [141-143]. Certaines études suggèrent une corrélation entre les UBO et certains aspects des fonctions cognitives [144-147] mais ces trouvailles ne sont pas confirmées par d’autres [148,149]. Les lésions osseuses spécifiques à NF1 incluent la pseudarthrose du tibia, la dysplasie de l’aile du sphénoïde, la courbure ou l’amincissement du cortex des os longs avec ou sans pseudarthrose [150].
La moyenne du quotient intellectuel des enfants avec NF1 est entre 88 et 94 [149,151,152] alors que seulement 4-8% ont un retard mental avec un QI en dessous de 70 [153]. Il n’y a pas de profil caractéristique de difficultés d’apprentissage pour la NF1 [154]. Les fréquences de difficultés d’apprentissage rapportées définies comme différence significative entre la capacité et le rendement est entre 30% et 65% [153,154]. Un déficit d’attention a été rapporté chez un tiers des enfants avec NF, mais l’incidence de troubles hyperactifs de déficit d’attention est inconnue et de plus amples recherches sont nécessaires dans ce domaine. La coordination motrice est souvent altérée. Des problèmes sociaux et émotifs, incluant des problèmes sociaux, d’anxiété, dépression, retrait, attention, plaintes somatiques et comportement agressifs sont rapportés chez des enfants avec NF1 [156]. Une psychopathologie significative a été trouvée dans une étude de suivi de douze ans de patients adultes avec NF1. Un tiers des patients avait un trouble psychiatrique, 21% avec dysthymie [157]. Ce n’est pas clair si ces caractéristiques sont dues à un effet primaire de l’altération génétique ou si elles sont secondaires aux impacts des déficits somatiques sur le bien être psychologique et émotionnel.
Les méchanismes conduisant à la délétion
Environ 80% des microdélétions NF1 sont d’origine maternelle [158] et ont une taille de 1,5 Mb. La plupart des cas sont des délétions de novo [159]. Les points de cassure sont groupés dans des séquences dupliquées adjacentes appelées 3 NF-REP [160,161]. Les microdélétions NF1 résultent d’une recombinaison inégale à la méiose maternelle 1 due à un mauvais alignement des NF1-REP adjacentes. Les répétitions NF1 sont des répétitions directe qui s’étendent sur 100-150 kb et contiennent plusieurs pseudogènes et 4 séquences tags exprimées (EST) [162]. Récemment, il a été démontré que la plupart des événements de recombinaison surviennent dans un point chaud de 2 kb à l’intérieur de chacun de ces NF1-REP [159]. La découverte de ces points chauds de recombinaison pour les microdélétions NF1 et le développement d’une technique PCR spécifique à la délétion ont des implications importantes pour les recherches futures.
Les gènes dans la délétion
La détection du gène NF1 a précédé la découverte des microdélétions comme cause de NF 1. L’identification des points de cassure de translocations chez différents patients a permis la construction de carte physique et permis le clonage du gène NF1 [163]. Depuis, une large variété de mutations a été trouvée. L’identification de la protéine pour lequel il code a été le premier indice de la base moléculaire du NF 1. La protéine, la neurofibromine, est composée de 2818 acides aminés [164]. Une région centrale de 360 acides aminés de la protéine prédite montre une homologie avec les membres de la famille des protéines Ras-GTPase-activating (Ras-GAP). Le domaine apparenté à GAP (NF1-GRD) de la neurofibromine représente le seul domaine fonctionnel connu jusqu’à présent. La fonction du reste de la molécule n’est pas connue.
Jusqu’à maintenant, il n’est pas possible de prédire la présentation clinique de chaque patient avec NF 1 d’après la localisation et le type de mutation. Un phénotype distinct semble émerger uniquement chez les patients avec une délétion du gène NF1. 5 à 10% des patients NF1 ont une délétion complète du gène. Chez 80% des cas, la délétion est de novo et est d’origine maternelle [158,185,186]. La plupart des patients avec microdélétions NF1 ont un phénotype distinct caractérisé par la présence de dysmorphie faciale variable : traits épais, asymétrie faciale, ptose, front proéminent, hypertélorisme, bout du nez proéminent et large et un visage rappelant le syndrome de Noonan. Ces patients ont un retard mental léger, des anomalies squelettiques et une hypermobilité des jointures. Un trait clinique important chez les patients avec la délétion est le nombre augmenté de neurofibromes et leur présence à un jeune âge. Une hypothèse intéressante est la délétion d’un (ou plusieurs) gène(s) qui aurait une fonction de suppresseur de tumeur. Le rôle d’un potentiel gène co-délété a été difficile à évaluer car le nombre de patients avec la microdélétion est relativement petit et l’information quant au nombre et à l’âge d’apparition des neurofibromes et la taille de la délétion ne sont pas toujours évalués et rapportés de la même façon. Le plus faible QI dans le groupe des patients avec la microdélétion comparé au groupe total des individus avec NF1 suggère que des gènes sensibles à l’effet de dosage présent dans la région de la microdélétion, sont importants pour les fonctions cognitives. Un syndrome de macrosomie a été rapporté chez des patients portant la délétion du gène NF1 [187]. La présence de grandes mains et pieds a aussi été décrite chez plusieurs patients avec la délétion. Les microdélétions NF1 peuvent prédisposer les patients à développer des tumeurs malignes [188]. Dans les neurofibromes bénins, la perte d’hétérozygosité a été observée pour des marqueurs du bras long du chromosome 17, montrant un deuxième événement sur le gène NF1 [189]. Chez un patient avec une microdélétion dans la région NF1, un deuxième événement sur le chromosome homologue 17 normal pourrait inactiver en même temps le gène NF1 et des gènes suppresseurs de tumeur dans la région délétée.
Pour l’instant, la plupart des cas décrits dans la littérature avec des microdélétions NF1 sont de jeunes patients. Plusieurs des signes cliniques ne sont attendus qu’à l’adolescence ou plus tard (neurofibromes et cancers malins), ce qui rend difficile de conclure sur la sévérité du phénotype chez plusieurs patients. Des études prospectives pourront mieux estimer l’effet de la délétion sur certaines manifestations cliniques telles qu’une apparition précoce de neurofibromes cutanés, des cancers et le retard mental.
L’incidence du syndrome de Williams (WBS) est estimée à environ 1 par 20 000. Les individus avec WBS ont un dysmorphisme facial distinct, incluant des paupières charnues, des iris en étoile, des narines anteversées, un long philtrum et des lèvres charnues proéminentes. Les anomalies cardiovasculaires incluent une sténose aortique supravalvulaire (SVAS), une sténose de l’artère pulmonaire périphérique et une sténose pulmonaire valvulaire. Les autres symptômes incluent des problèmes dentaires tels des malocclusions, des dents petites ou manquantes, un retard de croissance, une hypercalcémie, des vomissements, de la constipation, des coliques chez les bébés, une acuité visuelle altérée, des anomalies musculosquelettiques, une hyperacousie et une voix grave rauque. Ils montrent un phénotype comportemental intrigant avec un retard mental, un profil neuropsychologique spécifique et un profil socio-affectif distinct. La plupart des individus avec WBS ont un retard mental modéré avec un QI autour de 60. Le profil neuropsychologique inclut une habilité dans la perception et la reconnaissance des visages, les acquisitions affectives, la mémoire auditive à court terme et des aspects du langage. Ils montrent des aptitudes verbales de ‘cocktail’ c’est à dire des aptitudes verbales qui semblent intactes superficiellement mais pour lesquelles une évaluation plus formelle montre des retards [190]. Avec leur force superficielle du langage, ils montrent une faiblesse dans les intégrations visuo-spatiales, motrices, visuo-motrices et l’arithmétique. Les grandes différences entre les perceptions visuelles des visages et les perceptions visuelles de l’espace sont remarquables. Cette dualité ``espace et visage`` dans le WBS peut être expliquée par une ségrégation fonctionnelle des procédés visuels dans les études d’IRM [191]. Une base physiologique pour la force dans le langage et la musique a été trouvée dans ces études récentes par IRM. L’altération de fonctions dans le cortex auditif primaire peut expliquer le haut taux d’hyperacousie et pourrait être relié au processus perpétuel du langage et de la musique. Des recherches futures aideront à apprendre plus sur la fonction des gènes dans la région critique de WS et aideront à déterminer la relation entre les gènes, le cerveau et le comportement.
Mécanismes causant la délétion
La plupart des délétions chez les patients WBS sont d’une taille constante de 1,6 Mb. L’analyse d’haplotypes a démontré qu’une recombinaison méiotique inégale est à l’origine de la formation d’une haute proportion des délétions 7q11.23 [192]. Il a été trouvé que la délétion WS est entourée de répétitions à faibles copies [193, 194]. Ces duplicons sont approximativement longs de 400 kb et consistent en blocs d’ADN presqu’identiques orientés dans la même direction ou dans la direction opposée. Ils contiennent des gènes transcrits, des pseudogènes et des répétitions possiblement associées aux télomères [9]. Il a été montré que la majorité des délétions interstitielles de la région de WBS viennent de recombinaisons interchromosomiques non-équilibrées durant la méiose mais quelques unes viennent d’une recombinaison intrachromosomique [34]. Récemment, Osborne et al. [9] ont trouvé que non seulement des délétions mais aussi des inversions peuvent être causées par les répétitions entourant la région. Dans au moins trois individus, l’inversion semble être associée avec une partie du spectrum phénotypique du WBS. Osborne et al [9] ont suggéré que les points de cassure interrompent ou affectent l’expression de gènes fonctionnels situés dans le duplicon. Plus de recherche est nécessaire pour confirmer ceci. Dans 4 des 12 familles avec un patient portant la délétion WBS, cette inversion a été trouvée chez un parent ayant transmis le chromosome relié au syndrome, ce qui suggère que cette inversion peut prédisposer à la formation de la délétion [9].
En 1993, Ewart et al ont démontré le lien entre sténose aortique supravalvulaire familiale isolée et le gène de l’élastine (ELN) [195]. Puisque la sténose aortique supravalvulaire est aussi un trait de WBS, ils ont cherché des mutations dans le ELN dans le syndrome de Williams. Ils ont trouvé de larges délétions couvrant le gène ELN chez les patients WBS, ce qui suggère que WS est du à une microdélétion de la région chromosomique 7q11.23. L’analyse de la région entourant ELN a montré une délétion de 1,5 Mb dans 95% des cas. Les autres individus avec WBS clinique n’ont pas de réarrangement chromosomique détectable. Les délétions surviennent autant sur le chromosome d’origine paternelle ou maternelle. Au moins 17 gènes ont été identifiés à l’intérieur de l’intervalle couramment délété [196-198]. La sténose vasculaire incluant la sténose aortique supravalvulaire est causée par une haploinsuffisance de ELN.
Malgré le nombre de gènes couramment délétés, aucun sauf ELN n’a pu être clairement relié à un symptôme clinique ou comportemental et jusqu’à maintenant, la base moléculaire de la grande variété du phénotype clinique et comportemental dans le WBS reste inconnue.
L’intelligence dans les patients SMS varie de la limite normale à un retard mental profond. Le degré de retard est souvent modéré. Les enfants avec SMS montrent un comportement particulier qui peut aider au diagnostic. Les bébés sont très sociables avec de beaux sourires et ont besoin d’être réveillés pour être nourris [121]. Les traits les plus caractéristiques chez les enfants incluent des anomalies neuro-comportementales comme un comportement agressif et auto-destructeur (SIB), des troubles du sommeil important et des comportements stéréotypés [207]. Les troubles du comportements incluent de la désobéissance, hyperactivité, crises de sommeil, recherche d’attention, altération du sommeil, labilité, destruction de biens, impulsivité, énurésie et argumentation [208]. SIB est fréquent et rapporté dans 67% à 92% des patients et inclut des comportements tels que se cogner la tête, se frapper, se mordre les mains, doigts, poignets, se mettre le doigt dans le nez ou l’oreille, onychotillomanie, polyembolokoilamanie [209]. En grandissant, la prévalence du SIB et le nombre de différents types de SIB augmente [210]. Les difficultés de sommeil sont rapportées dans 65% à 75% des patients et incluent des difficultés à s’endormir, des réveils fréquents, des cycles du sommeil courts et une torpeur excessive durant le jour [211]. Les comportements stéréotypés sont importants pour le diagnostic. Beaucoup de personnes SMS se serrent elles-mêmes dans leurs bras, en une compression spasmodique du buste [210]. Des caractéristiques autistiques sont également rapportées [207,212,213]. Les troubles du sommeil et les problèmes comportementaux sont corrélés au rythme circadien perturbé de la mélatonine [214,215]. Les anomalies dans le rythme circadien de la mélatonine pourraient être secondaires aux aberrations dans la production, sécrétion, distribution ou métabolisme de la mélatonine. Il a été suggéré que l’haploinsuffisance d’un gène circadien localisé au chromosome 17p11.2 peut causer les inversions du rythme circadien de la mélatonine dans le SMS.
Mécanismes causant la délétion [7]
La plupart des patients ont une délétion commune de 5 Mb en 17p11.2 [8]. La délétion dans la bande 17p11.2 des patients SMS survient entre deux groupes de gènes répétés adjacents [216].
Il n’est pas encore clair si le phénotype SMS est causé par la fusion de différents gènes des groupes de gènes répétés adjacents ou par la perte d’un ou plusieurs gènes dans le contexte d’un syndrome de gènes contigus [218].
La découverte que la plupart des cas de délétion 8p sont interstitielles n’a été publié que récemment, ce qui suggère que cette condition est plus fréquente que pensé préalablement. La condition est associée à des malformations cardiaques, souvent sous la forme d’un défaut auriculo-ventriculaire [221,222]. Les autres manifestations majeures incluent la microcéphalie, retard de croissance intra-utérin, retard mental et comportement caractéristique. Le comportement est décrit comme une explosion extrême et soudaine d’agressivité accompagnée d’un comportement destructeur, une faible tolérance à la frustration, un comportement d’opposition, d’hyperactivité et de faible concentration [223].
Récemment, il a été démontré qu’une recombinaison inégale entre deux groupes de gènes de récepteurs olfactifs (OR) en 8p est responsable de la formation de réarrangements intra-chromosomiques impliquant le 8p. La superfamille des gènes olfactifs OR est la plus large dans le génome des mammifères. Beaucoup des gènes humains OR sont par groupes de plus de 10 situés sur presque tous les chromosomes humains [224].
Des réarrangements différents sont associés à la région distale du 8p, tel des inversions duplications 8p, des délétions 8p23.1 [226], des petits marqueurs du chromosome 8 (p23-pter) [227] et des inversions 8p. Ce type de réarrangement est surtout défini par l’orientation des duplicons recombinants et par le nombre de recombinaisons [7].
La plupart des patients ont une délétion intersticielle uniforme de plus ou moins 6 Mb en 8p23.1 [224,226,228,229]. Devriendt et al. [226] ont établi une corrélation génotype-phénotype chez 9 patients avec une délétion 8p de novo. Trois patients avec une petite délétion et un phénotype partiel n’incluant pas la malformation cardiaque ont permis de délimiter la région critique pour la malformation cardiaque (HDCR8p) s’étendant sur 10 cM [226,229]. Deux auteurs ont suggéré le facteur de transcription GATA4 comme gène candidat. Mais des observations additionnelles [224] ont exclu le GATA4 comme ayant un rôle majeur dans ces anomalies cardiaques congénitales. Le même auteur a réduit le HDCR8p et a montré que l’haploinsuffisance d’un gène entre les marqueurs WI-8327 et D8S1825 est critique pour le développement du cœur.
Une description détaillée du phénotype physique et comportemental des syndromes de microdélétion, une corrélation génotype/phénotype et un examen clinique et moléculaire des patients avec de rares translocations ou délétion à permis l’identification de gènes dévelopmentaux. Des études futures sur les duplicons adjacents à ces microdélétions donneront une meilleure compréhension du mécanisme de leur formation et l’effet possible sur les gènes dans la microdélétion. L’étude des modèles animaux est devenue un outil puissant pour mieux explorer les bases moléculaires et étiologiques des ces syndromes de microdélétions. La fabrication de petites délétions et duplications peut être utilisée afin de trouver le gène responsable d’un phénotype d’haploinsuffisance et pour saisir la base embryologique du syndrome. Les résultats de ces investigations auront un impact majeur sur la génétique humaine.
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Translation: Frédérique Tihy
Annick Vogels~Jean-Pierre Fryns
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-06-22
Microdélétions et génétique moléculaire le phénotype clinique et comportemental. (2006-02)
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/208956/haematological-explorer/haematological/1099/js/lib/all.min.js