GENERALITES
Les déséquilibres impliquant les gonosomes sont moins délétères que ceux qui affectent les autosomes; les déséquilibres aboutissant à des excès de dosages géniques ( duplications, trisomies) sont moins délétères que ceux aboutissant à des déficits (délétions, monosomies).
Biais d' échantillonnage: les déséquilibres chromosomiques les plus lourds ne sont pas vus car ils provoquent des fausses couches très précoces; d' autres provoqueront plus volontiers des fasses couches tardives ou des morts-nés, d' autres seront plus facilement compatibles avec la vie, infantile voire adulte.
Certains signes cliniques sont caractéristiques d' une pathologie donnée. Ils sont dûs à l' action spécifique d' un gène en copie non diploïde, ou au résultat du déséquilibre de plusieurs gènes. Le syndrome résultant de l' association de signes dus à plusieurs gènes s' appelle parfois un syndrome de gènes contigüs (voir ci dessous).
D' autres signes sont ubiquitaires, non spécifiques de la région déséquilibrée. Ils sont le résultat du désordre génétique global, et/ou de perturbations possibles lors des divisions cellulaires; on les trouve dans de nombreux syndromes chromosomiques (ex: retard de croissance, microcéphalie, retard mental, oreilles implantées bas, ....) sans qu' un seul gène en commun ne soit impliqué.
Type/Contretype: la trisomie 4p (non décrite ici) comporte des signes en miroir, en opposition au syndrome del(4p) (ex: front plat/proéminent, glabelle aplasique/saillante, prognatisme/microrétrognatisme). Les dosages géniques sont ici en miroir: les gènes en 4p sont en excès (3 ex.) dans la trisomie 4p et en défaut (1 ex.) dans la monosomie 4p. Ceci est probablement un exemple d'effets spécifiques des gènes impliqués.
Haploinsuffisance: est le terme utilisé lorsque la présence d' 1 seul exemplaire (actif) d' un gène donné (ou d' un groupe de gènes) est insuffisante au fonctionnement normal de l' individu.
Région critique: Auparavant, l' on croyait que la symptomatologie d' une maladie chromosomique donnée était due au déséquilibre de l' ensemble du chromosome, ou du grand segment usuellement impliqué dans ladite maladie (ex/ trisomie 21 due à la présence de 3 chromosomes 21. Puis la description de cas avec chevauchement des zones impliquées ont permis d' exclure les zones non chevauchantes. La majeure partie de la symptomatologie d' une maladie est due dans certains cas au déséquilibre d' une petite zone: la trisomie de la simple bande q22.3 donne la majeure partie du phénotype "trisomie 21"; plus encore, le segment critique du syndrome del(4p) est réduit maintenant à moins de 200 kb, au point que l' on parle maintenant de la del(4p) comme d' un syndrome de gènes contigüs.
Syndrome de gènes contigüs: certaines pathologies Mendéliennes sont connues depuis longtemps, leur symptomatologie bien décrite. Des patients ont présenté un tableau qui était l' addition de plusieurs de ces symptomatologies. Un exemple connu est celui de ce patient qui présentait à la fois les signes de la dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne, de la granulomatose chronique, de la rétinite pigmentaire, et du syndrome de Mc Leod: ce patient présentait une délétion en Xp21, où sont localisés tous ces gènes.
Réarrangements/déséquilibres cryptiques: un pourcentage (indéterminé) de petits réarrangements chromosomiques demeurent indétectés. Certains peuvent avoir un retentissement phénotypique majeur, mais, s' ils n' évoquent pas un phénotype connu permettant de diriger les recherches dans une zone donnée, ils demeureront indétectables. D' autres déséquilibres, responsables d' un retentissement mineur, voire nul, ne seront pas plus détectés (un autre biais d' échantillonnage!).
AUTRES PATHOLOGIES DES AUTOSOMES
A - DELETION 4p (syndrome de Wolf-Hirschhorn / syndrome de Pitt-Rogers-Dank)
Caryotype: classiquement, une délétion de la bande 4p16 suffit a donner l'ensemble du syndrome; segment critique maintenant limité à 200 kb.
Clinique:
hypotrophie; poids de naissance: 2 kg.
microcéphalie, front haut, glabelle large, nez prolongeant la ligne des sourcils: aspect en casque grec.
hypertélorisme, malformations oculaires, bec de lièvre / fente palatine.
doigts longs et fins, "manucurés".
Malformations:
cardiaques (50%).
oculaires; colobome en particulier (25%).
QI = 20; épilepsie; souvent malades grabataires.
B - DELETION 5p (syndrome du "cri du chat")
Caryotype: délétion en 5p14-15 le plus souvent; segment critique délimité à 5p15.2 (2 Mb); délétion de novo chez 80% des patients, 15% étant des cas familiaux de réarrangement parental équilibré.
Epidémiologie: 0.02 / 1 000 naissances.
cri plaintif caractéristique du nouveau-né (miaulement de chaton).
microcéphalie, visage lunaire, hypertélorisme, large ansellure nasale, fentes palpébrales en bas et en dehors, micrognatisme; retard de croissance.
triradius axial en t'.
hypotonie chez le nouveau né; hyperactivité, colères, attitudes destructives fréquentes chez l' adulte; peuvent avoir des réactions autistiques; lourd retard mental (QI = 20 fréquent).
Malformations: rares.
C - TRISOMIE 8 EN MOSAIQUE
Epidémiologie: 3 garçons / 1 fille; âge parental augmenté.
front haut et bombé, visage long.
peu dysmorphique.
dermatoglyphes: pli profonds "capitonnés" des paumes et plantes de pieds.
Malformations: cyphoscoliose, hémivertèbres, et autres lésions ostéoarticulaires.
QI: 50 à 70 en général; il existe des cas d'intelligence normale et présentant peu de malformations, qui restent non détectés.
D - TRISOMIE 9p
Caryotype: segment critique probablement en 9p22-24.
Clinique: microcéphalie, microphtalmie, gros nez, rictus.
QI= 50.
E - TRISOMIE 13 (syndrome de Patau)
I. Epidémiologie:
0.1 / 1 000 naissances.
âge maternel augmenté.
grossesse de durée normale.
durée de vie: souvent retrouvée dans les fausses couches précoces ou tardives, morts nés fréquents; les nouveaux-nés meurent le plus souvent en période néo-natale; très peu atteignent l' âge adulte.
II. Clinique:
microcéphalie, front fuyant.
microphtalmie/anophtalmie, colobome irien, cataracte.
arhinencéphalie, parfois probocis.
hypotélorisme.
ulcération du cuir chevelu au vertex (troubles de fermeture du tube neural).
bec de lièvre/gueule de loup.
hernie ombilicale: 1/3 des cas.
organes génitaux externes: masculins: cryptorchidie le plus souvent; féminins: utérus bifide constant; vagin double souvent.
doigts toujours fléchis; hexadactylie 80 % (mains et pieds); pied piolet, pieds bot; dermatoglyphes: triradius axial en t"; image thenar.
III. Malformations: constantes, sévères entraînant le plus souvent une mort rapide.
Système nerveux central:
arhinencéphalie (50 %).
agénésie des corps calleux (15 %).
hypoplasie du lobe frontal fréquente.
spina bifida.
Oculaires:
micro ou anophtalmie (90 %).
colobome.
dysplasie de la rétine.
cristallin luxé ou absent.
Cardiaques (constantes):
communication interventriculaire haute et large.
communication interauriculaire.
persistance du canal artériel.
tétralogie de Fallot.
Rénales (50 %):
hydronéphrose.
kystes corticaux...
Digestives (50 %):
malrotation intestinale.
malformation du pancréas.
vésicule biliaire agénésique.
Osseuses:
malformations costales.
IV. Caryotype:
trisomie libre et homogène le plus souvent.
parfois translocation t(13q 14q).
parfois en mosaïque.
F - DELETION 18p (syndrome d' Edwards)
brachycéphalie, ptosis, nez large, denture irrégulière.
cyphoscoliose.
holoprosencéphalie (10%).
QI = 50; peuvent avoir des troubles psychiatriques.
G - DELETION 18q
Caryotype: délétion fréquemment de 18q21 --> qter; segment critique en 18q23.
grande hypotonie "en grenouille".
rétraction de l'étage moyen de la face; "bouche de carpe".
doigts fuselés.
oculaires: constantes.
ostéoarticulaires.
des organes génitaux externes.
QI variable de 30 à plus de 70.
H - TRISOMIE 18
0.2 / 1 000 naissances.
Age parental augmenté.
Grossesse de durée souvent augmentée.
Durée de vie: souvent retrouvé dans les fausses couches, morts-nés fréquents; morts fréquentes en période néo-natale ; très peu atteignent l' âge adulte.
hydramnios; artère ombilicale unique fréquente.
poids de naissance abaissé: 2,3 kg, contrastant avec la postmaturité.
signe constant: ler arc branchial très peu développé, ce qui implique: --> implantation basse des oreilles --> microrétrognatisme
syndrome de Pierre Robin:
microrétrognathisme,
fente palatine,
glossoptose.
crâne petit (microcéphalie dans 40 % des cas), dolichocéphalie.
cou court avec excès de peau.
oreille souvent faunesque.
thorax court, globuleux, sternum court avec aspect d'abdomen long.
hernies: diaphragmatique, ombilicale, inguinale.
cryptorchidie (30 %).
pied piolet; attitude des bras en "suppliant", mains entourant la face (flexion des avant-bras irréductible); ongles dysplasiques, manque du pli de flexion distal des doigts; doigts fléchis avec chevauchement des 2 ème et 5 ème doigts sur les 3 ème et 4 ème; dermatoglyphes: fréquence des arches.
III. Malformations: constantes, très graves, entraînant le plus souvent une mort rapide.
Cardiaques: constantes:
communication interventriculaire le plus souvent haute.
communication interauriculaire,
persistance du canal artériel,
anomalies des valves, dont la valve mitrale.
Rénales (1/3): le plus souvent rein en fer a cheval, rein double, kystique, agénésique.
Digestives: fréquentes: Meckel; imperforation ou fistule anale; anomalie pancréatique.
Système nerveux central.
Osseuses: spina bifida, hémivertèbres, absence de clavicule.
le plus souvent, trisomie libre complète et homogène.
grande fréquence des doubles aneuploïdies et des mosaïques.
DYSGONOSOMIES ET SYNDROMES APPARENTES
A - SYNDROME DE TURNER
En quelques mots, le syndrome de Turner (ou de Turner-Ullrich) est un retard de croissance avec impubérisme, malformation cardiaque et/ou rénale fréquente, et intelligence normale, due à un déséquilibre chromosomique: 45, X et variants.
0,4 /1000 nouveaux-nés filles (mais 20 % des anomalies chromosomiques dans les fausses couches précoces, soit environ 10% des fausses couches précoces).
par perte du gonosome maternel (un X) dans 20-30% des cas et du gonosome paternel (un X ou un Y) dans les 70-80% des cas restants.
II. Examen clinique:
Le diagnostic peut être évoqué:
en période néo-natale (dysmorphie, malformation) ou
chez la jeune fille (retard de croissance, impubérisme).
1 - forme néo-natale:
retard de croissance intra utérin.
fréquence de l'artère ombilicale unique.
status de Bonnevie - Ullrich (BU) associant:
lymphoedème du dos des mains et/ou des pieds (dur, non inflammatoire, régresse à 2 ans).
excès de peau sur la nuque (pterygium colli). 1/3 des BU sont dûs à un syndrome de Turner, 75 % des Turner ont un BU.
Devant cette symptomatologie sera pratiqué un caryotype et recherché des malformations (cardiaques, rénales) associées.
2 - Dans l'enfance et l'adolescence:
petite taille (adulte
visage triangulaire, triste.
hypertélorisme.
ptosis.
épicanthus possible.
fentes palpébrales en bas et en dehors.
cou court.
pterygium colli (plus de 50 % des cas).
cheveux implantés bas sur la nuque.
palais ogival.
micrognatisme.
oreilles implantées bas.
thorax en bouclier.
mamelons trop écartés.
brachymétacarpie du 4e doigt.
cubitus valgus.
radius curvus (difformité Madelung: subluxation de la main).
affaissement du plateau tibial interne (signe de Kosowizc).
ostéoporose intense (et risque accru de fractures) après 45 ans.
naevi constants; vitiligo et/ou taches café au lait.
tendance aux cicatrices chéloïdes (n' opérer que si nécessaire; éviter la chirurgie esthétique).
dermatoglyphes: nombre de crêtes digitales = 187 - (30 * X) - (12 * Y) (ici = 157).
ongles hypoplasiques
organes génitaux externes de type infantile.
utérus hypoplasique.
aménorrhée primaire et stérilité.
absence de développement mammaire.
pilosité pubienne réduite.
intelligence normale ou subnormale; les troubles cognitifs (mineurs) touchent les capacités de la perception visuo-spatiale, l' attention, la fonction motrice et la mémoire non verbale. Ces troubles peuvent être dûs en partie à une souffrance d' origine psycho-sociale, mais aussi en partie aux déséquilibres génétiques et à leurs conséquences (ex: le déficit hormonal).
cardiaques (20-30%): dont coarctation de l'aorte (10-15 %) qui peut aboutir à une dissection ou à une rupture de l' aorte, valve aortique bicuspide, veine cave supérieure gauche, et autres malformations; toute coarctation de l'aorte chez une fille doit faire évoquer un syndrome de Turner.
rénales (40-50 %): rein en fer à cheval, hydronéphrose...
luxation congénitale de la hanche, scoliose.
organes des sens: surdité (40%), myopie, cataracte, strabisme.
maladies récessives liées à l' X: atteinte selon le mode et la fréquence masculine, puisque le Turner, comme l' homme, ne possède qu' 1 X (ex: daltonisme, hémophilie, myopathie de Duchenne de Boulogne...); toute maladie récessive liée au sexe chez un sujet féminin doit faire pratiquer un caryotype.
III. Diagnostic: le caryotype:
45, X homogène: 55 % des cas.
isochromosomes: i(Xp), i(Xq); segments chromosomiques délétés: del (Xp), del (Xq); anneaux: r(x); mosaïques ... --> phénotypes Turneriens plus ou moins typiques, parfois féconds avec aménorrhées secondaires.
c' est la délétion de Xp qui est responsable de la majeure partie du syndrome, sauf la déficience ovarienne, plutôt associée à la perte de Xq.
IV. Bilan:
déficience ovarienne (déficit en stéroïdes sexuels, aménorrhée).
gonades réduites à des bandelettes fibreuses (régression des cellules germinales au 3e mois intra utérin; biopsie non indispensable).
tendance à l'hyperglycémie; HTA (20-30%).
fréquence des pathologies auto-immunes (thyroïde: surveiller T4, TSH, anticorps).
radiographies (squelette, appareil urinaire, coeur).
V- Diagnostic différentiel:
autres pathologies responsables d'un status de Bonnevie - Ullrich.
dysgénésies gonadiques.
syndrome de Noonan (voir ci dessous)
autres pathologies avec aménorrhée primaire; ex: femmes XY: phénotype féminin avec caryotype 46, XY).
VI. Traitement:
des malformations.
gonadectomie si présence d'un chromosome Y en mosaïque (risque néoplasique).
oestrogénothérapie et hormone de croissance pour compenser le retard de croissance, induire le développement de caractères sexuels secondaires et la menstruation, et prévenir l' ostéoporose.
soutien psychologique (stérilité).
Commentaires: On pense que les gènes impliqués dans ce syndrome sont localisés dans la région qui échappe à l' inactivation; les différentes manifestations cliniques peuvent être dûs à l' haploinsuffisance de gènes spécifiques (dans la région pseudo-autosomale), des effets de l' aneuploïdie (en meiose, par exemple), et/ou à la souffrance foetale due au lymphoedème.
B - SYNDROME DE KLINEFELTER
1,5 /1 000 nouveaux nés mâles.
l' X surnuméraire provient plus souvent de la mère.
II. Diagnostic:
Rarement suspecté avant la puberté (retard mental; anomalie des organes génitaux externes non spécifique),
plus souvent à la puberté (gynécomastie, atrophie testiculaire),
ou lors d'un bilan d' infertilité.
généralement, l'aspect physique est normal; deux formes sont classiquement décrites:
la forme longiligne macroskèle,
la forme gynoïde (obésité gynoïde: 25 % des cas; gynécomastie: 15-25 % des cas; diamètre bitrochantérien > diamètre biacromial).
développement normal de la verge.
testicules petits, indolores.
pilosité peu fournie ou normale, de répartition féminine.
libido diminuée; impuissance à 30 ans fréquente.
stérilité.
développement intellectuel normal ou peu abaissé.
dyslexie/dysphasie et trouble des fonctions exécutives frontales.
tendances caractérielles et psychotiques.
cancer du sein: risque multiplié par 50 par rapport à l' homme normal (mais 8 fois moindre que chez la femme, le risque chez la femme étant 400 fois celui existant chez l' homme) (près de 10% des cancer du sein chez l' homme sont trouvés chez des sujets Klinefelter).
III. Diagnostic: le Caryotype:
47 XXY homogène: 80 % des cas.
XXXY, XXXXY, XXYY: 10 % des cas.
mosaïques: 5-10 % des cas ((rarement) féconds).
élévation des gonadotropines et androgènes bas.
spermogramme: azoospermie chez les sujets non-mosaïques; des foyers résiduels de spermatogénèse sont parfois retrouvés, et des spermatozoïdes matures peuvent par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI: intracytoplasmic sperm injection), permettre la paternité.
biopsie testiculaire (non indispensable): tubes séminifères atrophiques, hyperplasie leydiguienne.
Traitements: la testostérone permet de corriger le déficit en androgènes, et d' induire une virilisation; probable effets, également, sur l' humeur et l' estime de soi.
C - SYNDROMES FRAXA et FRAXE (Fragile Xq ou Fra(X)(q28))
FRAXA: 0,2/1 000 naissances mâles et 0,1/1 000 naissances filles.
FRAXE: 0,02/1 000 naissances mâles.
Visage rappelant celui de la trisomie 8.
macrocéphalie.
front haut.
hypoplasie de l' étage moyen.
racine du nez large.
prognatisme.
lèvres épaisses.
oreilles grandes, décollées, peu ourlées.
macroorchidie.
fécondité le plus souvent conservée.
III. Développement mental et troubles psychiques (paragraphe écrit par Denis Reserbat-Plantey):
Chez le garçon:
Retard mental de léger à sévère (QI moyen à 50), peut aller du simple retard scolaire dans les apprentissages à l'impossibilité d'acquérir l'écriture, la lecture. Le petit enfant Xq fra est souvent hypotonique; dans les formes plus sévères il présente souvent déjà un retard psychomoteur (retard à la marche...).
Troubles du langage: retard dans l'apparition du langage, troubles de l' articulation, dysrythmie, omissions, bredouillements, écholalies (tendance à répéter les mêmes phrases et à poser les mêmes questions).
Troubles du comportement: angoisses, troubles de l'attention, hyperactivité, impulsivité, fuite du regard, résistance aux changements, agressivité, automutilation, stéréotypies motrices (battements d'ailes, "flapping") et bizarreries. Parfois tous ces symptômes sont présents, et constituent un syndrome autistique.
Les différentes études réalisées parmi les autistes montrent que 5 à 7 % des autistes sont Xq Fra.
Chez la fille:
Retard mental plus léger, voire inexistant. Elles peuvent présenter: des difficultés scolaires (plus modérées que chez le garçon), des troubles de la mémoire, un caractère changeant, de la timidité, des difficultés relationnelles, une tendance dépressive. Leurs difficultés peuvent être interprétées à tord comme ayant des causes sociales.
III. Diagnostic: le caryotype peut montrer des lacunes et cassures en Xq27-28, mais le diagnostic repose actuellement sur l' étude moléculaire du gène.
FRAXA
La maladie est due à une hyperexpansion de triplets CGG répétés se trouvant normalement dans la partie 5' non traduite du gène FMR-1 (fragility, mental retardation) localisé en Xq27.3.
En conséquence de cette hyperexpansion, ces îlots CpG deviennent hyperméthylés, empêchant l' expression du gène FMR-1.
Le gène FMR-1 normal est traduit en une protéine appelée FMRP, qui se lie à l' ARN, est exprimée ubiquitairement, en particulier dans le cerveau et le testicule.
Dans la population normale, le triplet CGG est répété de 6 à 54 fois. Ceci est transmis à la génération suivante de manière stable.
Certaines personnes ont entre 60 et 200 répétitions; c' est la prémutation; elle est héritée de manière instable (l' enfant tend à avoir plus de répétitions que sa mère), mais ce nombre de répétition est stable chez l' individu (identique dans chaque cellule).
L' hyperexpansion à plus de 200 répétitions est appelée mutation (ou mutation complète); les CGG sont alors méthylés (sur les cytosines; même chez l' X actif) ; cette mutation est héritée de manière instable, elle est également instable chez l' individu (mutations somatiques). Presque tous les sujets mâles et la moitié des sujets féminins présentant la mutation complète sont porteur de la symptomatologie. Elle est moins nette chez le sujet féminin.
Notes:
le passage de l' allèle normal à la prémutation n' a jamais été observé.
le passage de la prémutation à la mutation ne se fait que lors de la transmission par une femme (donc, toute mère d' enfant atteint porte la prémutation).
FRAXE
locus in Xq27-28, 600 kb distal de FRAXA.
processus identique d' hyperexpansion d' îlots CpG.
phénotype très atténué.
Fig. 1
Note: ce type de mutation instable existe aussi dans d' autres maladies, telle la maladie de Huntington: une maladie avec atteinte neuropsychiatrique progressive, due à des expansions de répétitions CAG en 4p16.
D - 47, XXX
Epidémiologie: 1 / 1 000 filles; âge parental augmenté.
souvent non détecté: phénotype, puberté, fertilité, et descendance sont généralement normaux.
ménopause précoce.
QI normal ou légèrement abaissé; parfois troubles psycho-sociaux.
E - 48, XXXX et 49, XXXXX
faux air de trisomique 21; débilité.
F - 47, XYY
Epidémiologie: 1 / 1 000 garçons.
souvent non détecté: phénotype normaux; grande taille.
la fertilité peut être réduite; descendance normale.
léger retard mental possible; impulsivité, violence et troubles caractériels fréquents.
G - MALES 46, XX
Epidémiologie: 0.1 / 1 000 garçons.
Clinique: évoque un phénotype Klinefelter; stérilité.
L' inversion sexuelle peut être due à la présence de gènes de détermination sexuelle dans le sens masculin sur un chromosome X (par échange X/Y en meiose paternelle), ou sur un autosome (par translocation Y/autosome chez le père). Il s' agit en particulier de SRY (Sex determining Region, Y chromosome). D' autres gènes déterminants du sexe, situés sur les gonosomes ou les autosomes, sont probablement impliqués.
H - FEMME 46, XY
Epidémiologie: 0.1 / 1 000 filles.
Phénotype de déficience ovarienne, avec ou sans autres stigmates associés (ex: ambiguïté sexuelle, anomalies des membres).
L' inversion sexuelle chez les femmes XY est due à une mutation dans SRY dans 15% des cas, mais aussi à des mutations (connues ou inconnues) dans d' autres gènes; certains de ces gènes sont localisés sur des autosomes (ex: SOX9 sur le 17).
I- SYNDROME DE NOONAN
Auparavant appelé syndrome de Turner à caryotype normal (46,XX ou 46,XY) en raison du retard de croissance et d' autres signes en commun (ce pourquoi ce syndrome est cité ici), c' est en fait une maladie autosomale dominante.
malformations cardiaques, retard mental léger, fertilité ou infertilité peuvent se voir.
un gène a été localisé en 12q24.
AUTRES DESEQUILIBRES DU CARYOTYPE
A - TRIPLOIDIE
Epidémiologie: l' anomalie chromosomique la plus fréquente dans les fausses couches précoces; retrouvée dans 20% des fausses couches; souvent morts nés; une naissance vivante n' est pas impossible, mais la mort survient très rapidement.
Caryotype: 3N= 69 chromosomes, soit: 69,XXX, ou 69,XXY, rarement 69,XYY; due à une anomalie de fécondation: digynie, non expulsion du 2 ème globule polaire, ou diandrie, fécondation de l' ovocyte par 2 spermatozoïdes; la diandrie est 4 fois plus fréquente que la digynie.
Clinique: prééclampsie; gros placenta avec môle hydatiforme fréquente; retard de croissance sévère; microcéphalie; syndactilie; malformations majeures du cerveau, du coeur, des reins, de l'oeil. Ces malformations sont responsables du décès.
B - TETRAPLOIDIE
4N = 92 chromosomes; retrouvé dans 5% des fausses couches; quelques naissances vivantes ont été décrites, mais elles étaient suivies par un décès très précoce.
Jean-Loup Huret, Claude Leonard
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-05-30
Autres Pathologies Chromosomiques
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209025/autres-pathologies-chromosomiques