PorAnnick VOGELS y Jean-Pierre FRYNS.
Centerfor Human, University of Leuven, Herestraat 49, B-3000 Leuven,Belgium
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REFERENCIAS
RESUMEN
Lasmicrodeleciones se caracterizan a menudo por un fenotipo clínicoy etológico complejo que resulta del desbalance de la dosisnormal de genes localizados en un segmento cromosómicoparticular.En esta revisión incluimos el estado actual ydelineamos el enfoque futuro para estudiar los genes candidatos enlos síndromes de microdeleción que resultan derecombinación homóloga desigual entre dupliconesdurante meiosis: Síndrome velocardiofacial, síndrome dePrader-Willi, síndrome de Angelman, Neurofribromatosis tipo I,Síndrome de Williams, síndrome de Smith-Magenis ydeleción distal 8p.
INTRODUCCION
Lossíndromes de microdeleción son definidos como un grupode desórdenes clínicamente reconocibles caracterizadospor una pequeña (< 5Mb) deleción de un segmentocromosomal que abarca múltiples genes asociados aenfermedades, cada uno contribuyendo al fenotipo de maneraindependiente [1]. Los cambios genéticos en lasmicrodeleciones a menudo no son detectables por las técnicasactuales de resolución de bandas empleando cariotipos derutina o de alta resolución (2-5 Mb) sino que se requiere dela aplicación de técnicas de citogenéticamolecular como Hibridación Fluorescente in situ (FISH). Latécnica FISH se ha convertido ahora en una prueba dediagnóstico estándar para las microdeleciones máscomunes conocidas. El fenotipo es el resultado de lahaploinsuficiencia de genes específicos en el intervalocrítico. Síndromes clínicamente bien descritos,para los que la participación de múltiples genesinvolucrados en enfermedades ha sido establecida, o se sospechafuertemente de ellos incluyen el síndrome Velocardiofacial(microdeleción 22q11), el síndrome de Williams(microdeleción 7q11), Neurofibromatosis tipo I (microdeleción17q11), síndrome de Smith-Magenis (microdeleción 17p) yel síndrome de la microdeleción 8p. Correlaciones entrerearreglos cromosomales y manifestaciones clínicas, ocorrelaciones fenotipo/genotipo, pueden proporcionar informaciónesencial para el descubrimiento de las causas de los efectos en eldesarrollo [2]. Sin embargo, el progreso hacia la identificaciónde estos genes involucrados en desarrollo ha sido lento.
Elprimer paso en la búsqueda de la correlaciónfenotipo/genotipo es identificar el tamaño de la deleción,también llamada "Región deletada típica"(TDR) del síndrome. Se ha encontrado que cada síndromede microdeleción tiene el mismo tamaño de deleciónen la mayoría de los pacientes. Se ha sugerido que podríahaber secuencias en los sitos de ruptura que son particularmenteproclives a los rearreglos.
Elsegundo paso en la identificación de los genes en lossíndromes de microdeleción es comparar el tamañode las microdeleciones entre los diferentes pacientes con el mismosíndrome de microdeleción para determinar la regiónmás pequeña de traslape de deleción (SRDO).Aunque es más manejable que las regiones deletadas típicasde mayor tamaño, las SRDO’s por lo general abarcanmuchos genes e identificar los genes asociados a la enfermedad estodavía una tarea sorprendentemente difícil.
Latercera estrategia común para identificar los genesesenciales que están involucrados en un síndromeparticular, es la clonación posicional tradicional enpacientes con deleciones inusuales o translocaciones raras.
Eneste capítulo revisaremos los síndromes demicrodeleción que resultan de recombinación homólogadesigual en meiosis entre duplicones y que tenían una etologíay fenotipo físico bien descritos previo al descubrimiento desu etiología genética: Síndromevelocardiofacial, síndrome de Prader-Willi, síndrome deAngelman, Neurofibromatosis tipo I, síndrome de Williams,síndrome de Smith-Magenis y la deleción distal 8p.
ELSINDROME VELOCARDIOFACIAL
Fenotipoclínico y etológico
Elsíndrome velocardiofacial es la deleción intersticialconocida más frecuente que se halla en el hombre con unaincidencia de 1 en 4000 nacimientos vivos [12]. La mayoría delas deleciones son resultado de un evento de novo, aunqueprobablemente 5-10% son heredadas [11]. Varios nombres diagnósticosse han usado para este síndrome, incluyendo síndrome deDi George (DGS) [13], síndrome facial de anomalíaconotroncal o síndrome de Takao [14]. Síndrome deShprintzen [15] y síndrome de la deleción 22q11 [16].
Lasestructuras primariamente afectadas en el VCFS incluyen el timo, laglándula paratiroidea, arco aórtico, arterias arcobranquiales y la cara. Estas características clínicasclave son debidas al desarrollo anormal de los sacos faríngeostercero y cuarto durante la embriogénesis y son por tantoclasificados como "el fenotipo faríngeo." Otrascaracterísticas clínicas clave incluyen dificultad deaprendizaje, déficits cognoscitivos, desórdenes dedéficit de atención y desórdenes psiquiátricos[10] y son clasificados como "fenotipo neuroetológico."Hay penetrancia incompleta y por tanto una marcada variabilidad en laexpresión clínica entre diferentes pacientes, haciendodifícil el diagnóstico temprano [16]. El fenotipofísico se caracteriza por dismorfismo facial, anormalidadespalatales, hipocalcemia, inmunodeficiencia de células T yproblemas de aprendizaje. Defectos cardiacos se presentan en 50-70%de los pacientes y son por lo general diagnosticados en infanciatemprana. Manifestaciones menores generalmente asociadas incluyen unahistoria de polihidramnia, signos de insuficiencia velofaríngea,anormalidades faciales menores, apariencia delgada de los dedos,constipación e hipotonia. Retraso en el lenguaje y habla sonunas de las manifestaciones más consistentes del VCFS y estánrelacionadas en parte con la insuficiencia velofaríngea.Infecciones de vías aéreas superiores y de oídoson comunes durante la infancia y niñez temprana. En laadolescencia hay un riesgo alto de desarrollo de obesidad yescoliosis (10%) [17].
Estudiosrecientes de los perfiles cognoscitivos y psicoeducacionales de losniños con deleción 22q11 confirman una amplia variaciónen inteligencia, desde retardo mental moderado a inteligenciapromedio, con una media de la escala de IQ de alrededor de 70[18,19]. El retraso mental severo es raro. El promedio en la escalacompleta de IQ en casos familiares es menor comparado con aquelloscasos nuevos [19,20], un hallazgo que se puede explicar al menos enparte por el origen multifacético de la inteligencia y por laaleatoriedad del apareamiento.Una posible relación entrela deleción 22q11y un desorden de aprendizaje no verbal hasido sugerida [21,22]. Características etológicas ytemperamentales incluyen impulsividad, desinhibición, timidezy aislamiento [19]. Una amplia variedad de desórdenespsiquiátricos infantiles ha sido reportada, incluyendodesórdenes de deficit de atención en la niñeztardía y adolescencia [23], esquizofrenia infantil [24,25] ydesórdenes de temperamento [26]. Los estimados actuales sonque +/- 35 % de los pacientes desarrollan desórdenespsiquiátricos en la adolescencia o de adultos [27]. Hay unatasa mayor a la esperada de desórdenes psicóticos,específicamente esquizofrenia, desorden esquizoafectivos ydesorden bipolar entre las personas adultas diagnosticadas con VCFS[23,28].
GenéticaMolecular
Genesen la deleción
Sehan identificado numerosos genes dentro de la región deletadade manera más común en 22q11.2.En su búsquedapor genes, los investigadores también han buscado genes quepudieran tener un papel en el desarrollo de los arcos branquiales ola cresta neural [11]. Varios genes candidatos han recibido atenciónparticular (IDD/SEZI/LAN, GSCL, HIRA, UFD1L), pero todos resultaronnegativos para mutaciones en pacientes con VCFS sin una microdeleción22q11. COMT, el gen que codifica para la catecol-O-metil transferasa,tiene un papel crucial en el metabolismo del neurotransmisordopamina. Se cree que la función anormal de las víasdopaminérgicas juega un papel importante en la esquizofrenia[44]. Dado que el gen que codifica para la COMT se localiza en 22q11,se le considera un candidato primario para la etiología de laesquizofrenia en el VCFS. Se ha sugerido que el polimorfismo genéticofuncional común del gen COMT, que da como resultadodiferencias de actividad de entre 3 a 4 veces [45] podríacontribuir a la etiología de desórdenes psiquiátricos.Dos estudios reportaron que en una población de pacientes conVCFS, hay una asociación aparente entre el alelo de bajaactividad, COMT158met en el cromosoma no deletado y el desarrollo deun desorden de espectro bipolar y, en particular, una forma cíclicarápida [45-47].
ELSINDROME DE PRADER-WILLI Y EL SINDROME DE ANGELMAN
Fenotipoclínico y etológico del síndrome de Prader-Willi
Elsíndrome de Prader- Willi (PWS) es un desorden multisistémicocomplejo que se caracteriza por una variedad de peculiaridadesclínicas [62]. El fenotipo clínico incluye hiperfagia,desarrollo de obesidad en infancia, hipotonia severa, aparienciafacial típica, hipogonadismos con ausencia de desarrollo en lapubertad, baja estatura, manos y pies pequeños y retraso enalgunas características importantes del desarrollo. Los rasgosfaciales típicos incluyen frente pequeña, ojos conforma de almendra, micrognatia, labio superior delgado y comisuras dela boca hacia abajo [63]. El síndrome es considerado en laactualidad como un desorden de multiples etapas caracterizado portres fases diferentes [64].
Laprimera, 'lafase hipotónica',se caracterica por grados variables de hipotonia durante el periodoneonatal y la infancia temprana, un llanto débil, hipotermia,hipogenitalismo y un reflejo de succión pobre requiriendogeneralmente alimentación con sonda [65]. Durante el primeraño, los niños con PWS son definidos como amigables,afectuosos y se relacionan fácilmente [66].
Lasegunda fase, 'fasehiperfágica',que generalmente empieza entre las edades de uno y dos, secaracteriza por un apetito voraz, hiperfagia, búsqueda decomida, obesidad temprana, inactividad física, sensibilidadal dolor disminuida, termorregulación perturbada, retrasopsicomotor, dificultades de articulación de lenguaje ydisfunción cognositiva. Simultáneamente, con el cambioen los patrones alimenticios, los individuos con PWS muestrancaracterísticas de inadaptabilidad etológica yemocional que incluyen berrinches, comportamiento socialinapropiado, automutilación (pellizcos en la piel),testarudez, volubilidad, impulsividad, tendencia a discutir,ansiedad y síntomas obsesivo compulsivos [67,68].
Latercera fase, 'adolescenciay adultez',está dominada por problemas en la salud derivados de laobesidad. Estos incluyen escoliosis, problemas dentales, diabetesmellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, osteoporosis[69]. Cerca del 10% de los adolescentes y adultos desarrollanproblemas psiquiátricos mayores que van desde depresiónsevera y agitada a episodios de psicosis [70,71]. Los episodiospsicóticos en los pacientes con PWS tienen muchascaracterísticas en común, incluyendo un inicio agudo,sintomatología polimórfica y fluctuante con ansiedad,agitación, creencias anormales y alucinaciones auditivas.Estos episodios se clasifican como psicosis cicloide aguda [72].
Ladisfunción del hipotálamo podría ser la base denumerosos síntomas en el PSW. El hipotálamo fetal juegaun papel importante en el parto y la disfución hipotalámicapodría explicar la alta proporción de niñosnacidos prematura o postmaturamente. Se cree que hormonas anormalesde liberación de LSH son responsables de los bajos niveles dehormonas sexuales que resultan en testículos no descendidos,órganos sexuales pequeños, amenorrea y crecimientoinsuficiente durante la pubertad. La deficiencia en hormona decrecimiento debida a desregulación hipotalámicacontribuye al patrón de crecimiento anormal, exceso de grasacorporal y déficit de masa corporal con el consecuentedescenso en gasto de energía. Las alteraciones hipotalámicascausan el control aberrante de la temperatura corporal y lahipersomnolencia durante el día. El hambre insaciable y lahiperfagia son probablemente consecuencia de un númeroreducido de neuronas de oxitocina, las neuronas probables de saciedaden el núcleo paraventricular hipotalámico [73].
Fenotipoclínico y etológico del síndrome de Angelman
Lascaracterísticas faciales típicas del síndrome deAngelman (AS) incluyen braquicefalia, microcefalia, boca grande condientes espaciados, prognatismo mandibular, hipoplasia mediofacial,ojos azules y hundidos e hipopigmentación. Este conjuntofacial se vuelve aparente entre las edades de uno a cuatro añosy hay un endurecimiento facial con la edad. Los pacientes con ASmuestran ataxia troncal e hipotonia, con hipertonia de los miembros ycon un alto riesgo de desarrollar escoliosis. Todos los pacientestienen retraso mental severo con poco o nulo desarrollo de lenguajeactivo. Los movimientos sincopados incluyen mostrar la lengua,boquear, balancear (aletear) los brazos mientras se camina y se hacenaparentes durante los primeros años de vida. El andar eslento, atáxico y con las piernas rígidas con unapostura característica de brazos elevados con muñecas ycodos flexionados. Los paroxismos son provocados fácilmente,la risa prolongada pueden empezar tan temprano como las 10 semanas.La hiperactividad y los desórdenes del sueño soncomunes en la infancia. Los individuos con AS son fascinados por elagua, espejos y plástico. Ataques epilépticos ocurrenen 80% de los pacientes con el establecimiento variando entre un mesy los 5 años. Una variedad de ataques pueden ser observados,variando desde la ausencia atípica de ataques, ataquestónicos-clónicos, ataques mioclónicos y ataquestónicos a estado epiléptico. Son difíciles decontrolar. Los patrones del EEG observados en AS son muycaracterísticos y se observan en pacientes con y sin ataques ypueden jugar un papel diagnóstico importante en el contextoclínico adecuado [74]. Los estudios de neuroimágenesson normales. Atrofia cerebral y dilatación ventricular seobservan en una minoría de pacientes.
Genéticamolecular de los síndromes de Angelman y de Prader-Willi
ElPWS y el AS resultan de la pérdida de expresión paternao materna respectivamente, de los genes localizados en la región15q11-13 del cromosoma. Diferentes mecanismos moleculares que llevana la pérdida de la expresión han sido identificados,incluyendo microdeleciones, mutaciones intragénicas disomíauniparental y defectos de imprinting:
A.Microdeleciones en PWS y AS75%de los pacientes con PWS y 70% de los pacientes con AS tienendeleciones cromosomales grandes de +/- 4 Mb en la misma regióncromosomal 15q11-13, la región deletada típica (TDR).En el PWS hay una deleción en el cromosoma heredado víapaterna, mientras que en el AS hay una deleción en elcromosoma heredado de la madre.
B.Mutaciones en un solo gen en PWS y ASNose conocen pacientes de PWS con solo una mutación, sugiriendoque el PWS es un síndrome de genes continuos. En 4% de loscasos, AS es causado por mutaciones en el gen de la ubiquitinaligasa, UBE3A [76,77].
C.Disomía uniparental en PWS y ASDisomíauniparental ocurre en 24% de los pacientes con PWS (disomíamaterna) y en 3-5% de los pacientes con AS (disomía paterna).La explicación más plausible es eliminación detrisomía 15, sugerida por la observación de mosaicismoen trisomía 15 en pacientes con manifestaciones inusuales dePSW [78-80].
D.Defectos de imprinting en PWS y ASElcentro de imprinting (IC) regula el borrado, establecimiento ymantenimiento de imprinting de genes maternos y paternos. Ha sidomapeado en el locus SNURF-SNRPN y se presenta con una estructurabipartita con traslape en el promotor SNRPN. El promotor del exonalfa de SNRPN se encuentra en una isla de CpG que es metilada porcompleto en el cromosoma materno y está sin metilar en elcromosoma paterno. Defectos en el IC se hallan en el 2% de los casosde AS y en menos de 1% de los casos de PWS.
Genesen la deleción del PWS
Enpacientes con PWS, la región deletada típica en elcromosoma paterno es de 4Mb y la PWS-SRO (región de traslapemás pequeña) es de 4.3 Kb. La deleción comúnincluye un gran grupo de genes con imprinting (2-3Mb) y un dominiosin imprinting (1-2Mb) [89,97]. Un grupo de genes paternos expresadosha sido mapeado en la región PSW: SNURF-SNRPN (marco delectura río arriba de la ribonucleoproteína Npequeña-ribonucleoproteína N pequeña), MKRN3(proteína "anular makorina"); IPW (gene imprinted enla región de genes PWS), MAGEL2 (gene 2 de antígenosimilar a melanoma) y NDN (necdina) [75,98]. No es claro si el PWS escausado por la pérdida de expresión de un solo genimprinted o por múltiples genes. Dos fuertes candidatos paraPWS son NDN y MAGEL2. El NDN humano es un buen candidato debido a suexpresión en el sistema nervioso y la observación deque está ausente en pacientes con PWS [99]. MAGEL2 se expresapredominantemente en el cerebro y en varios tejidos fetales.
Genesen la deleción de AS
Enlos pacientes con AS, la deleción común en el cromosomamaterno también abarca un intervalo de 4Mb e incluye un grupode genes imprinted y un dominio sin imprinting [101]. El gen de UBE3A(ubiquitina ligasa 3) se mapeó en la región críticade AS en 1994 y su papel en AS fue corroborado por la observaciónde que mutaciones puntuales en UBE3A están presentes en unafracción pequeña de pacientes con AS (4-6%) [76,77,102-104].
Correlaciónfenotipo/genotipo
Lascorrelaciones fenotipo/genotipo con las diferentes causas genéticasfueron identificadas. Los individuos con una deleción muestranlos signos clásicos de AS [119]. Un fenotipo menos severo sehalla en los casos con UPD paterno. Estos individuos con AS tienen unmejor crecimiento, menos hipopigmentación, cambios facialesmás sutiles, caminan a edades más tempranas, tienenataques menos severos o frecuentes, menos ataxia y una mayorfacilidad con comunicación rudimentaria como signos y gestos[120,121]. Los pacientes de AS con mutaciones de imprinting tienenataques menos severos, muestran menos microcefalias y menoshipopigmentación. Epilepsias menos severas se presentan enpacientes de AS con mutaciones en UBE3A [122]. Un mayor refinamientode las correlaciones fenotipo/genotipo mejoraráprogresivamente la comprensión de la interaccióngen-etología [123]. Una correlación entre desordenespsiquiátricos en el PSW y la disomía uniparental hasido reportada recientemente [124]. Si este hallazgo se confirma,genes imprinted fuera de la región deletada típica delcromosoma materno o paterno podrían contribuir al fenotipopsiquiátrico.
NEUROFIBROMATOSIS
Introducción
Lasneurofibromatosis (NF) son un grupo heterogéneo de desórdenesneurocutáneos caracterizados clínicamente poranormalidades en tejidos que son derivados primariamente de la crestaneural [128]. En años recientes, estudios clínicos ygenéticos han conducido a la identificación de dosentidades separadas como las formas de NF mayores:neurofibromatosistipo 1(NF 1) y neurofibromatosistipo 2 (NF 2) y la confirmación final deque NF1 y NF2 sondesórdenes diferentes ha sido obtenida por la identificaciónde dos genes responsables, el gen NF1 localizado en el cromosoma17q11.2 [129] y el NF2 localizado en el cromosoma 22q12.2 [130]. NF1es generalmente causado por una mutación en el gen NF1, peroun estimado de entre 5-10% de los casos es resultado de unamicrodeleción en la región 17q11.2.
Lasmanchas café con leche (Café-au-lait) son laanormalidad de la piel más típica de la NF1.Generalmente aparecen durante el primer año de vida y estánpresentes en todos los niños afectados para la edad de 5[131]. Lunares, especialmente lunares en pliegues de la piel comoaxilas y regiones inguinales, aparecen a edades posteriores. Losneurofibromas a menudo hacen aparición justo antes o durantela adolescencia. Tienden a incrementarse con la edad y durante elembarazo, sugiriendo que su presencia puede ser responsiva a hormonas[132].
Losneurofibromas cutáneos son complejos tumores nerviososperiféricos benignos consistentes de una mezcla de célulasde Schwann, células perineurales, fibroblastos y célulastallo. En general no son dolorosos, pero se pueden volver unproblema cosmético.
Losneurofibromas espinales pueden ser muy dolorosos y conducir adisfunción neurológica.
Losneurofibromas plexiformes consisten de una proliferación decélulas en grupos de nervios que se extienden a travésdel nervio, e involucran múltiples fascículosnerviosos [133]. Aparecen a edades muy tempranas.
Losnódulos de Lisch son hamartomas de origen melanocíticolocalizados en el iris. Pueden variar en apariencia dependiendo delcolor subyacente del iris. Su prevalencia se incrementa con la edada 99% en los adultos.
Losgliomas del nervio óptico (OPG) y los gliomas del tallocerebral son los neoplasmas intracraneales asociados a NF 1predominantes [134] y se clasifican como astrocitomas pilocíticos.Los OPG se mantienen asintomáticos en la mayoría delos casos. Los posibles síntomas asociados con OPG sonprooptosis, pubertad precoz y visión disminuida [135]. Elmayor riesgo de desarrollo de OPG en NF1 es durante los primeros 6años de vida [136].
Hayun riesgo mayor de desarrollar enfermedades asociadas a NF1 (riesgode por vida 2-5%) [137,138]. Estas enfermedades incluyenprincipalmente tumoresmalignos de la cubierta nerviosa periférica (MPNSTs),tumores malignos en SNC, feocromocitomas, rabdomiosarcomas,y leucemiamielocítica juvenil (JCML) [139]. Estos sonparticularmente agresivos y a menudo fatales. Los primeros síntomasson déficits neurológicos o crecimiento o alargamientorápido, o dolor en un neurofibroma preexistente. Los síntomasprincipales de feocromocitoma que se manifiestan primero sonhipertensión secundaria con dolores de cabeza, palpitacióny enrojecimiento. Los niños con leucemia mielocíticacrónica (JCML) presentan hepatobasomegalia, leucocitosis yausencia de cromosoma Filadelfia [140].
Losobjetos no identificados brillantes (UBOs) son manchas ovaladas oredondas bien delimitadas que se observan en los barridos MRI delcerebro tipo "T2-weighed." Su curso clínico esbenigno y por lo general desaparecen con la edad [141-143]. Algunosestudios sugieren una correlación entre UBOs y algunosaspectos de la función cognositiva [144-147], pero estoshallazgos no han sido confirmados por otros [148,149]. Lesiones óseasespecíficas del NF1 incluyen pseudoartrosis de la tibia,displasia del ala del esfenoide, curvatura o adelgazamiento de lacorteza de los huesos largos sin pseudoartrosis [150].
Elcociente medio total de inteligencia de los niños con NF1varía entre 88 y 94 [149, 151,152], mientras que sóloel 4-8% presentan retraso mental definido como IQ debajo de 70 en laescala completa [153]. No hay un perfil característicoespecífico de incapacidad de aprendizaje en NF1 [154]. Lafrecuencia reportada de discapacidad de aprendizaje, definida comouna discrepancia entre la habilidad y el logro varía entre 30y 65% [153,154]. Se han reportado evidencias de déficit deatención en un tercio de niños con NF1 [155], pero laincidencia de desorden de déficit de atención porhiperactividad no se conoce y se requiere más investigaciónen esta área. La coordinación motora estágeneralmente afectada. Problemas sociales y emocionales que incluyendepresión, ansiedad, aislamiento, problemas de pensamiento,quejas somáticas y comportamiento agresivo han sido reportadosen niños con NF1 [156]. Se encontró una psicopatologíasignificativa en un estudio de seguimiento a 12 años depacientes adultos con NF1. Un tercio de los pacientes estaba afectadopor una enfermedad psiquiátrica, 21% por distimia [157]. No esclaro si estas características son un defecto genéticoprimario o si son secundarias debidas al impacto de los déficitssomáticos en el bienestar psicológico y emocional.
Genéticamolecular de las microdeleciones en NF1
Mecanismosconducentes a la deleción
Cercadel 80% de las microdeleciones en NF1 son de origen materno [158] ytienen un tamaño de 1.5 Mb. La mayoría de los casospresentan una deleción de novo [159]. Los puntos de ruptura dela deleción se agrupan alrededor de secuencias duplicadasllamadas 3 NF-REPs [160,161]. Las microdeleciones de NF1 sonresultado de un entrecruzamiento desigual en la meiosis materna 1,mediada por el alineamiento incorrecto de los NF1-REPs en losflancos. Las secuencias repetidas NF1 están en orientacióndirecta, abarcan 100-150 kb y contienen varios pseudogenes y 4secuencias EST [162]. Recientemente se ha demostrado que los eventosde recombinación ocurren en un sitio de recombinaciónhotspot de 2 kb dentro de cada uno de los NF1-REPs flanqueantes[159]. El hallazgo del hotspot de recombinación en lasmicrodeleciones de NF1 y el desarrollo de un ensayo para deleciónespecífica por PCR tienen implicaciones para la investigaciónfutura.
Ladetección del gen NF1 precedió el descubrimiento de lasmicrodeleciones como una causa de NF1. La identificación delos puntos de ruptura en la translocación en diferentespacientes permitió la construcción del mapa físicoy permitió la clonación del gen NF1 [163]. Desdeentonces, una gran variedad de mutaciones han sido halladas. Laidentificación de la proteína codificada fue la primerapista para la base molecular de NF1. La proteína codificadapor NF1, neurofibromina, está compuesta por 2818 aminoácidos[164]. La región central de 360 aminácidos del productoproteico predicho presenta homología con los miembros de lafamilia de los activadores de GTPasa Ras (Ras-GAP). El dominiorelacionado a GAP (NF1-GRD) de la neurofibromina representa hasta lafecha el único dominio funcional conocido del gen NF1. Lafunción del resto de la molécula se desconoce.
Hastaahora, no es posible predecir el cuadro clínico individual delos pacientes NF1 basados en la localización y tipo demutación. Sólo en los pacientes de NF1 con un gen NF1delatado parece emerger un fenotipo distintivo. En 5-10% de lospacientes NF1, se ha descrito una deleción completa del genNF1. En cerca del 80% de los casos la deleción ocurre de novoy es de origen materno [158, 185,186]. La mayoría de lospacientes con microdeleciones de NF1 presentan un fenotipo distintivocaracterizado por la presencia de un dismorfismo facial: cara tosca,asimetría facial, ptosis, frente prominente, hipertelorismo,punta nasal gruesa y prominente y cara "tipo Noonan." Estospacientes tienen retraso mental moderado, anormalidades esqueléticase hipermobilidad de las articulaciones. Un rasgo facial clínicoimportante en los pacientes con deleción NF1 es el númerocreciente de neurofibromas y su presencia a edad temprana. Unahipótesis interesante es que las deleciones de gen(es)proximal(es) no identificado(s) predispone(n) al desarrollo deneurofibromas, un gen que podría tener una función comosupresor de tumores. El papel de estos hipotéticos genescodeletados ha sido difícil de evaluar porque el númerode pacientes con una microdeleción es relativamente pequeñoy la información concerniente al número y edad deaparición de los neurofibromas, así como el tamañode la deleción no es evaluado siempre o reportado en la mismaforma. El bajo IQ en el grupo de los pacientes con una microdeleción,comparado con el total de individuos con NF1, sugiere que algunosgenes sensibles a dosis génica en la microdeleción sonimportantes para la función cognositiva. Un síndrome desobrecrecimiento ha sido reportado en pacientes portadores de ladeleción de NF1 [187]. La presencia de manos y pies grandestambién ha sido descrita en pacientes con NF1. Lasmicrodeleciones podrían predisponer a los pacientes a laaparición de tumores malignos [188]. En neurofibromas benignosse ha observado pérdida de heterocigocidad en marcadores delbrazo largo del cromosoma 17, reflejando un "segundo impacto"del gen NF1 [189]. En un paciente con una microdeleción en laregión NF1 un "segundo golpe" afectando el cromosoma17 homólogo podría inactivar al mismo tiempo el gen NF1y un gen supresor de tumores desconocido en la regióndeletada.
Hastaahora, la mayoría de los casos descritos en la literaturaportando microdeleciones en NF1 son pacientes jóvenes. Es deesperar que varios de los signos clínicos predichos aparezcansólo en la pubertad o posteriormente (neurofibromas ymalignancias), haciendo difícil trazar cualquier conclusiónconcerniente a la severidad del fenotipo en varios de estospacientes. Estudios prospectivos serán capaces de dar unamejor estimación del efecto de una deleción en ciertasmanifestaciones clínicas tales como aparición en edadtemprana de neurofibromas cutáneos, malignancias y retrasomental.
ELSINDROME DE WILLIAMS
Laincidencia del síndrome de Williams (WBS sic) se estima en 1en 20 000. Los individuos con WBS tienen un dismorfismo facialcaracterístico que incluye llenado periorbital, patrónestelar en los iris, nostrilos deformes, filtrum largo y labiosprominentes y llenos. Anomalias cardiovasculares incluyen estenosissupravalvular aórtica (SVAS), estenosis arterial y estenosisvalvular pulmonar. Otros síntomas incluyen problemas dentalescomo maloclusión, dientes pequeños y faltantes,deficiencias de crecimiento, hipercalcemia, vómito,constipación, cólicos en la infancia, agudeza visualdisminuída, anormalidades musculoesqueléticas,hiperaudición, voz afónica y baja. Los pacientesmuestran un fenotipo etológico intrigante, con retraso mental,un perfil neuropsicológico específico y un perfilsocioafectivo distintivo. La mayoría de los individuos con WBSse encuentran en el rango medio de retraso mental con IQ promediando60. El perfil neuropsicológico incluye fortaleza enmemorización de rostros, logros afectivos, memoria auditiva decorto plazo y aspectos selectivos del lenguaje. Muestran capacidadesverbales de "fiesta formal," i. e. habilidades verbales queson superficiales intactas, pero la evaluación formal muestraretraso en habilidades de lenguaje [190]. Junto con la habilidadsuperficial en lenguaje, muestran debilidad en integraciónvisual-espacial, motora, visual-motora y capacidades aritméticas.Son remarcables las grandes diferencias en la percepciónvisual de las caras (dominio de características visuales) y lapercepción visual de materiales en el espacio(visual-espacial). Esta dualidad en el funcionamiento en "espacioy caras" en el WBS se puede explicar por la segregaciónfuncional de procesos viA??suales en el cerebro en estudios de MRI[191]. Una posible base fisiológica para la fortaleza en ellenguaje y habilidades musicales podría hallarse en estudiosde MZRI recientes. Alteraciones en las funciones de la cortezaauditiva primaria podrían explicar la alta tasa dehiperaudición y podrían relacionarse a los procesosperceptivos de música y lenguaje. Investigaciones futurasayudarán a aprender más acerca de la función delos genes en la región crítica del WBS y ayudarána delinear la relación entre genes, cerebro y comportamiento.
Lamayoría de las deleciones en los pacientes con WBS son de untamaño consistente de 1.6 Mb. Los análisis de haplotipodemuestran que recombinación meiotica desigual subyacen a laformación de una gran proporción de deleciones en7q11.23 [192]. Se halló que la deleción WS (sic) estáflanqueada por secuencias repetidas de bajo número de copias[193,194]. Estos duplicones son de aproximadamente 400 kb y consistende bloques de ADN casi idénticos en orientación directao inversa. Contienen genes que se transcriben, pseudogenes ysecuencias repetidas posiblemente asociadas a telómeros [9].Se ha demostrado que la mayoría de las deleciones de la regiónintersticial de WBS son debidas al desbalance de la recombinaciónintercromosomal durante meiosis, pocas se ven en recombinaciónintracromosomal [34]. Osborn et al. [9] hallaron recientemente que nosólo deleciones, sino también inversiones pueden sermediadas por las secuencias repetidas flanqueando la región.En al menos tres individuos, la inversión parece estarasociada con un subgrupo del espectro fenotípico de WBS.Osborne et al [9] sugieren que los puntos de ruptura interrumpen oafectan la expresión de genes funcionales localizados dentrode los duplicones. Nuevas investigaciones son necesarias paraconfirmar esto. En 4 de las 12 familias portando una deleciónWBS, la inversión se encontró en el progenitor quetransmite el cromosoma relacionado con la enfermedad sugiriendo queesta inversión podría predisponer para la formaciónde la deleción [9].
En1993, Ewart et al demostraron la unión entre la estenosisaortica supravalvular familiar aislada (SVAS) y el gen de la elastina(ELN) [195]. Dado que la SVAS es también un componente delWBS, ellos examinaron pacientes con WSB buscando mutaciones en el genELN. Los pacientes con WBS mostraron deleciones grandes, queabarcaban todo el gen ELN, sugiriendo que el WS (sic) puede deberse auna microdeleción de la región 7q11.23. El análisisde la región circundante a ELN demostró que en másdel 95% de los casos hay una deleción definida de 1.5 Mb. Parael resto de los individuos con WBS, no hay un rearreglo cromosómicodetectable. Las deleciones ocurren con una frecuencia aproximadamenteigual en los cromosomas paternos y maternos. Al menos 17 genes hansido identificados en este intervalo comúnmente deletado[196-198]. La estenosis valvular, incluyendo la estenosissupravalvular aórtica es causada por haploinsuficiencia deELN.
Correlacióngenotipo fenotipo
Apesar del número de genes comúnmente deletados,ninguno, excepto el ELN se ha identificado de manera definitiva comocontribuyente a cualquiera de las manifestaciones clínicas oetológicas y hasta ahora, la base molecular de la granvariedad de fenotipos clínicos y etológicos del WBScontinúa sin conocerse.
ELSINDROME DE SMITH MAGENIS
Lainteligencia en los pacientes de SMS varía desde el límitede, hacia un profundo retraso mental. El grado de retardo esgeneralmente moderado. Los niños con SMS muestran un patrónde comportamiento que puede ser una clave útil para eldiagnóstico. Los infantes son muy sociables con sonrisasagradables y necesitan ser despertados para alimentarse [121]. Losrasgos más característicos en los niños incluyenanormalidades neuroetológicas como comportamiento agresivo yautodañino (SIB) y trastornos de sueño significativosasí como comportamiento estereotípico [207]. Losproblemas de comportamiento incluyen desobediencia, hiperactividad,berrinches, búsqueda de atención, distorsión delsueño, volubilidad, destrucción de la propiedad,impulsividad, mojar la cama y comportamiento argumentativo [208]. SIBes frecuente y se reporta en 67-92% de los pacientes e incluyegolpearse la cabeza, auto-golpearse, morderse las manos, dedos ymuñecas, hurgarse la nariz o los oídos, onicotilomanía,poliembolocoilamanía [209]. Con el incremento en la edad y lahabilidad, la prevalencia de SIB así como el número dediferentes SIBs se está incrementando [210]. Las dificultadespara dormir se reportan en el 65 a 75% de los pacientes e incluyendificultades para conciliar el sueño, despertares frecuentes,ciclos de sueño cortos así como excesiva somnolenciadiurna [211]. Los comportamientos estereotipados son un componenteclínico importante para el diagnóstico. Muchas personascon SMS muestran un comportamiento de autoabrazo así comoapretones del torso espasmódicos [210]. Característicasautísticas también han sido reportadas [207, 212, 213].Los patrones del sueño alterados así como problemas delcomportamiento se correlacionan con un ritmo circadiano alterado dela melatonina [214,215]. Las anormalidades en el ritmo circadiano dela melatonina podrían ser aberraciones secundarias en laproducción, secreción, distribución ometabolismo de la melatonina. Se ha sugerido que la haplodeficienciapara un gene circadiano que mapea en el cromosoma 17p11.2 podríacausar la inversión del ritmo circadiano de la melatonina enSMS.
Mecanismosconducentes a la deleción [7]
Lamayoría de los pacientes tienen una deleción comúnde 5 Mb en 17p11.2 [8]. La deleción en la banda 17p11.2 de lospacientes con SMS ocurre entre dos grupos flanqueantes de genesrepetidos [216].
Todavíano es claro si el fenotipo SMS es causado por la fusión dediferentes genes de los grupos de genes repetidos flanqueantes o lapérdida de uno o múltiples genes en el contexto de unsíndrome de genes contiguos [218].
ELSINDROME DE LA DELECION 8P
Elhallazgo de que la mayoría de los casos de la deleciónintersticial 8p han sido publicados en años recientes sugiereque esta condición es más frecuente de lo que se habíapensado. La condición se asocia con defectos cardiacos,típicamente en la forma de AVSD [221,222]. Otrasmanifestaciones mayores incluyen microcefalia, retraso de crecimientointrauterino, retraso mental y patrón etológicocaracterístico. El comportamiento se describe como explosionesrepentinas y extremas de agresividad acompañadas decomportamiento destructivo, poca tolerancia a la frustración,comportamiento opositor, hiperactividad y concentración pobre[223].
Genéticamolecular
Seha demostrado recientemente que entrecruzamiento desigual entre dosgrupos de genes para receptores olfatorios (OR) en 8p son losresponsables de la formación de rearreglos intracromosomalesque involucran a 8p. La superfamilia de genes olfatorios OR es la másgrande en los genomas de mamíferos. Varios de los genes OR dehumanos se encuentran en grupos con >10 genes localizados en casitodos los cromosomas humanos [224].
Diferentesrearreglos están asociados con la región 8p distalincluyendo inversiones duplicaciones (8p) [225], deleción(8p23.1) [226], deleción del marcador cromosomal pequeño(p23-pter) [227] e inversión (8p). El tipo de rearreglo espredominantemente definido por la orientación de losduplicones recombinantes y el número de entrecruzamientos [7].
Genesdentro de la deleción
Enla mayoría de los pacientes se detecta una deleciónintersticial de +/- 6 Mb en 8p23.1 [224, 226, 228, 229]. Devriendt etal realizaron correlaciones fenotipo-genotipo en nueve pacientes norelacionados con una deleción 8p de novo. Tres pacientes conuna deleción pequeña y un fenotipo que no incluíadefectos cardiacos condujeron a delinear la región críticapara defecto cardiaco 8p (HDCR8p) que abarca 10 cM [226,229]. Ambosautores sugirieron que el factor de transcripción GATA4 es ungen candidato. Observaciones adicionales [224] excluyeron un papelmayor de GATA4 en estos defectos cardiacos congénitos. Elmismo autor delimitó la HDCR8p y mostró que lahaploinsuficiencia para un gen entre los marcadores WI-8327 y D8S1825es crítica para el desarrollo del corazón.
CONCLUSION
Ladescripción detallada de los fenotipos físicos yetológicos de los síndromes de microdeleción, lacorrelación fenotipo/genotipo y el examen clínico ymolecular de los pacientes con translocaciones raras o deleciones,permiten la identificación de genes del desarrollo. Estudiossubsecuentes de los duplicones que flanquean estas microdelecionesproporcionarán más detalles de los mecanismos de suformación, y su posible efecto en los genes dentro de lamicrodeleción. El estudio de modelos animales se ha convertidoen una herramienta poderosa para explorar las bases moleculares yetológicas de los desórdenes de las microdeleciones. Elcrear pequeñas deleciones y duplicaciones puede ser útilpara hallar los genes responsables de los fenotipos dehaploinsuficiencias y dar pistas acerca de las bases embriológicasde los desórdenes. Los resultados de estas investigacionestendrán un gran impacto en la genética humana.
REFERENCES
1.Shaffer, L.G., Ledbetter, D.H., and Lupski, J.R. 2001, Molecularcytogenetics of contiguous gene syndromes: mechanisms andconsequences of gene dosage imbalance. In: The Metabolic &Molecular Bases of Inherited Disease, C. R. Scriver, A. L. Beaudet,W. S. Sly, and D. Valle (Eds.), McGraw-Hill, Medical PublishingDivision, New York, St. Louis, San Francisco, Auckland, Bogota,Caracas, Lisbon, London, Madrid, Mexico City, Milan, Montreal, NewDelhi, San Juan, Singapore, sudney, Tokyo, Toronto, 1291.
2.Schmickel, R.D. 1986, Contiguous gene syndromes: a component ofrecognizable syndromes. J. Pediatr., 109, 231.
3.Emanuel, B.S., and Shaikh, T.H. 2001, Segmental duplications: an'expanding' role in genomic instability and disease. Nat. Rev.Genet., 2, 791.
4.Emanuel, B.S., McDonald-McGinn, D., Saitta, S.C., and Zackai, E.H.2001, The 22q11.2 deletion syndrome. Adv. Pediatr., 48, 39.
5.Shaffer, L.G., and Lupski, J.R. 2000, Molecular mechanisms forconstitutional chromosomal rearrangements in humans. Annu. Rev.Genet., 34, 297.
6.Fan, Y.S., Siu, V. M., Jung, J.H., Farrell, S.A., and Cote, G.B.2001, Direct duplication of 8p21.3p23.1: a cytogenetic anomalyassociated with developmental delay without consistent clinicalfeatures. Am. J. Med. Genet., 103, 231.
7.Ji, Y., Eichler, E.E., Schwartz, S., and Nicholls, R.D. 2000,Structure of chromosomal duplicons and their role in mediating humangenomic disorders. Genome Res., 10, 597.
8.Lupski, J.R. 1998, Genomic disorders: structural features of thegenome can lead to DNA rearrangements and human disease traits.Trends Genet., 14, 417.
9.Osborne, L.R., Li, M., Pober, B., Chitayat, D., Bodurtha, J., Mandel,A., Costa, T., Grebe, T., Cox, S., Tsui, L.C., and Scherer, S.W.2001, A 1.5 million-base pair inversion polymorphism in families withWilliams-Beuren syndrome. Nat. Genet., 29, 321.
10.Lindsay, E.A. 2001, Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11syndrome. Nat. Rev. Genet., 2, 858.
11.Scambler, P.J. 2000, The 22q11 deletion syndromes. Hum. Mol. Genet.,9, 2421.
12.Devriendt, K., Fryns, J.P., Mortier, G., van Thienen, M.N., andKeymolen, K. 1998, The annual incidence of DiGeorge/velocardiofacialsyndrome. J. Med. Genet., 35, 789.
13.Di George, A. 1965, A new concept of the cellular basis of immunity.J. Pediatr., 67, 907.
14.Burn, J., Takao, A., Wilson, D., Cross, I., Momma, K., Wadey, R.,Scambler, P., and Goodship, J. 1993, Conotruncal anomaly facesyndrome is associated with a deletion within chromosome 22q11. J.Med. Genet., 30, 822.
15.Shprintzen, R.J., Goldberg, R. B., Lewin, M. L., Sidoti, E.J.,Berkman, M.D., Argamaso, R. V., and Young, D. 1978, A new syndromeinvolving cleft palate, cardiac anomalies, typical facies, andlearning disabilities: velo-cardio-facial syndrome. Cleft Palate J.,15, 56.
16.Swillen, A., Vogels, A., Devriendt, K., and Fryns, J.P. 2000,Chromosome 22q11 deletion syndrome: update and review of the clinicalfeatures, cognitive-behavioral spectrum, and psychiatriccomplications. Am. J. Med. Genet., 97, 128.
17.Vantrappen, G., Devriendt, K., Swillen, A., Rommel, N., Vogels, A.,Eyskens, B., Gewillig, M., Feenstra, L., and Fryns, J.P. 1999,Presenting symptoms and clinical features in 130 patients with thevelo- cardio-facial syndrome. The Leuven experience. Genet. Couns.,10, 3.
18.Moss, E.M., Batshaw, M.L., Solot, C.B., Gerdes, M., McDonald-McGinn,D.M., Driscoll, D.A., Emanuel, B.S., Zackai, E.H., and Wang, P.P.1999, Psychoeducational profile of the 22q11.2 microdeletion: Acomplex pattern. J. Pediatr., 134, 193.
19.Swillen, A., Devriendt, K., Legius, E., Eyskens, B., Dumoulin, M.,Gewillig, M., and Fryns, J.P. 1997, Intelligence and psychosocialadjustment in velocardiofacial syndrome: a study of 37 children andadolescents with VCFS. J. Med. Genet., 34, 453.
20.Gerdes, M., Solot, C., Wang, P.P., Moss, E., LaRossa, D., Randall,P., Goldmuntz, E., Clark, B.J., III, Driscoll, D.A., Jawad, A.,Emanuel, B.S., McDonald-McGinn, D.M., Batshaw, M.L., and Zackai, E.H.1999, Cognitive and behavior profile of preschool children withchromosome 22q11.2 deletion. Am. J. Med. Genet., 85, 127.
21.Rourke, B.P. 1995, Syndrome of Nonverbal Learning Disabilities:Neurodevelopmental Manifestations, Guilford Press, New York.
22.Swillen, A., Vandeputte, L., Cracco, J., Maes, B., Ghesquiere, P.,Devriendt, K., and Fryns, J.P. 1999, Neuropsychological, learning andpsychosocial profile of primary school aged children with thevelo-cardio-facial syndrome (22q11 deletion): evidence for anonverbal learning disability? Neuropsychol. Dev. Cogn Sect. C. ChildNeuropsychol., 5, 230.
23.Papolos, D.F., Faedda, G.L., Veit, S., Goldberg, R., Morrow, B.,Kucherlapati, R., and Shprintzen, R.J. 1996, Bipolar spectrumdisorders in patients diagnosed with velo-cardio- facial syndrome:does a hemizygous deletion of chromosome 22q11 result in bipolaraffective disorder? Am. J. Psychiatry, 153, 1541.
24.Usiskin, S.I., Nicolson, R., Krasnewich, D.M., Yan, W., Lenane, M.,Wudarsky, M., Hamburger, S.D., and Rapoport, J.L. 1999,Velocardiofacial syndrome in childhood-onset schizophrenia. J. Am.Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 38, 1536.
25.Yan, W., Jacobsen, L.K., Krasnewich, D.M., Guan, X.Y., Lenane, M.C.,Paul, S.P., Dalwadi, H.N., Zhang, H., Long, R.T., Kumra, S., Martin,B.M., Scambler, P.J., Trent, J.M., Sidransky, E., Ginns, E.I., andRapoport, J. L. 1998, Chromosome 22q11.2 interstitial deletions amongchildhood-onset schizophrenics and "multidimensionallyimpaired". Am. J. Med. Genet., 81, 41.
26.Arnold, P.D., Siegel-Bartelt, J., Cytrynbaum, C., Teshima, I., andSchachar, R. 2001, Velo-cardio-facial syndrome: Implications ofmicrodeletion 22q11 for schizophrenia and mood disorders. Am. J. Med.Genet., 105, 354.
27.Cohen, E., Chow, E.W., Weksberg, R., and Bassett, A.S. 1999,Phenotype of adults with the 22q11 deletion syndrome: A review. Am.J. Med. Genet., 86, 359.
28.Pulver, A.E., Nestadt, G., Goldberg, R., Shprintzen, R.J., Lamacz,M., Wolyniec, P. S., Morrow, B., Karayiorgou, M., Antonarakis, S.E.,and Housman, D. 1994, Psychotic illness in patients diagnosed withvelo-cardio-facial syndrome and their relatives. J. Nerv. Ment. Dis.,182, 476.
29.Bassett, A.S., Hodgkinson, K., Chow, E.W., Correia, S., Scutt, L.E.,and Weksberg, R. 1998, 22q11 deletion syndrome in adults withschizophrenia. Am. J. Med. Genet., 81, 328.
30.Gothelf, D., Frisch, A., Munitz, H., Rockah, R., Aviram, A., Mozes,T., Birger, M., Weizman, A., and Frydman, M. 1997, Velocardiofacialmanifestations and microdeletions in schizophrenic inpatients. Am. J.Med. Genet., 72, 455.
31.Bassett, A.S., and Chow, E.W. 1999, 22q11 deletion syndrome: agenetic subtype of schizophrenia. Biol. Psychiatry, 46, 882.
32.Carlson, C., Sirotkin, H., Pandita, R., Goldberg, R., McKie, J.,Wadey, R., Patanjali, S.R., Weissman, S.M., Anyane-Yeboa, K.,Warburton, D., Scambler, P., Shprintzen, R., Kucherlapati, R., andMorrow, B.E. 1997, Molecular definition of 22q11 deletions in 151velo-cardio-facial syndrome patients. Am. J. Hum. Genet., 61, 620.
33.Edelmann, L., Pandita, R.K., and Morrow, B. E. 1999, Low-copy repeatsmediate the common 3-Mb deletion in patients with velo- cardio-facialsyndrome. Am. J. Hum. Genet., 64, 1076.
34.Baumer, A., Dutly, F., Balmer, D., Riegel, M., Tukel, T.,Krajewska-Walasek, M., and Schinzel, A.A. 1998, High level of unequalmeiotic crossovers at the origin of the 22q11. 2 and 7q11.23deletions. Hum. Mol. Genet., 7, 887.
35.Budarf, M.L., and Emanuel, B.S. 1997, Progress in the autosomalsegmental aneusomy syndromes (SASs): single or multi-locus disorders?Hum. Mol. Genet., 6, 1657.
36.Budarf, M.L., Collins, J., Gong, W., Roe, B., Wang, Z., Bailey, L.C.,Sellinger, B., Michaud, D., Driscoll, D.A., and Emanuel, B.S. 1995,Cloning a balanced translocation associated with DiGeorge syndromeand identification of a disrupted candidate gene. Nat. Genet., 10,269.
37.Levy, A., Demczuk, S., Aurias, A., Depetris, D., Mattei, M.G., andPhilip, N. 1995, Interstitial 22q11 microdeletion excluding the ADUbreakpoint in a patient with DiGeorge syndrome. Hum. Mol. Genet., 4,2417.
38.Kurahashi, H., Nakayama, T., Osugi, Y., Tsuda, E., Masuno, M.,Imaizumi, K., Kamiya, T., Sano, T., Okada, S., and Nishisho, I. 1996,Deletion mapping of 22q11 in CATCH22 syndrome: identification of asecond critical region. Am. J. Hum. Genet., 58, 1377.
39.Kurahashi, H., Tsuda, E., Kohama, R., Nakayama, T., Masuno, M.,Imaizumi, K., Kamiya, T., Sano, T., Okada, S., and Nishisho, I. 1997,Another critical region for deletion of 22q11: a study of 100patients. Am. J. Med. Genet., 72, 180.
40.McQuade, L., Christodoulou, J., Budarf, M., Sachdev, R., Wilson, M.,Emanuel, B., and Colley, A. 1999, Patient with a 22q11.2 deletionwith no overlap of the minimal DiGeorge syndrome critical region(MDGCR). Am. J. Med. Genet., 86, 27.
41.O'Donnell, H., McKeown, C., Gould, C., Morrow, B., and Scambler, P.1997, Detection of an atypical 22q11 deletion that has no overlapwith the DiGeorge syndrome critical region. Am. J. Hum. Genet., 60,1544.
42.Rauch, A., Pfeiffer, R.A., Leipold, G., Singer, H., Tigges, M., andHofbeck, M. 1999, A novel 22q11.2 microdeletion in DiGeorge syndrome.Am. J. Hum. Genet., 64, 659.
43.Kleinjan, D.J., and van Heyningen, V. 1998, Position effect in humangenetic disease. Hum. Mol. Genet., 7, 1611.
44.Goldstein, M., and Deutch, A.Y. 1992, Dopaminergic mechanisms in thepathogenesis of schizophrenia. FASEB J., 6, 2413.
45.Lachman, H.M., Morrow, B., Shprintzen, R., Veit, S., Parsia, S.S.,Faedda, G., Goldberg, R., Kucherlapati, R., and Papolos, D.F. 1996,Association of codon 108/158 catechol-O-methyltransferase genepolymorphism with the psychiatric manifestations ofvelo-cardio-facial syndrome. Am. J. Med. Genet., 67, 468.
46.Kimber, W.L., Hsieh, P., Hirotsune, S., Yuva-Paylor, L., Sutherland,H.F., Chen, A., Ruiz-Lozano, P., Hoogstraten-Miller, S.L., Chien,K.R., Paylor, R., Scambler, P.J., and Wynshaw-Boris, A. 1999,Deletion of 150 kb in the minimal DiGeorge/velocardiofacial syndromecritical region in mouse. Hum. Mol. Genet., 8, 2229.
47.Kirov, G., Murphy, K.C., Arranz, M.J., Jones, I., McCandles, F.,Kunugi, H., Murray, R.M., McGuffin, P., Collier, D.A., Owen, M.J.,and Craddock, N. 1998, Low activity allele ofcatechol-O-methyltransferase gene associated with rapid cyclingbipolar disorder. Mol. Psychiatry, 3, 342.
48.Botta, A., Lindsay, E.A., Jurecic, V., and Baldini, A. 1997,Comparative mapping of the DiGeorge syndrome region in mouse showsinconsistent gene order and differential degree of gene conservation.Mamm. Genome, 8, 890.
49.Puech, A., Saint-Jore, B., Funke, B., Gilbert, D.J., Sirotkin, H.,Copeland, N.G., Jenkins, N.A., Kucherlapati, R., Morrow, B., andSkoultchi, A.I. 1997, Comparative mapping of the human 22q11chromosomal region and the orthologous region in mice reveals complexchanges in gene organization. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 94,14608.
50.Sutherland, H.F., Kim, U.J., and Scambler, P.J. 1998, Cloning andcomparative mapping of the DiGeorge syndrome critical region in themouse. Genomics, 52, 37.
51.Lindsay, E.A., Botta, A., Jurecic, V., Carattini-Rivera, S., Cheah,Y.C., Rosenblatt, H.M., Bradley, A., and Baldini, A. 1999, Congenitalheart disease in mice deficient for the DiGeorge syndrome region.Nature, 401, 379.
52.Puech, A., Saint-Jore, B., Merscher, S., Russell, R.G., Cherif, D.,Sirotkin, H., Xu, H., Factor, S., Kucherlapati, R., and Skoultchi,A.I. 2000, Normal cardiovascular development in mice deficient for 16genes in 550 kb of the velocardiofacial/DiGeorge syndrome region.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 97, 10090.
53.Gogos, J.A., Morgan, M., Luine, V., Santha, M., Ogawa, S., Pfaff, D.,and Karayiorgou, M. 1998, Catechol-O-methyltransferase-deficient miceexhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels andbehavior. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 95, 9991.
54.Merscher, S., Funke, B., Epstein, J.A., Heyer, J., Puech, A., Lu,M.M., Xavier, R.J., Demay, M.B., Russell, R.G., Factor, S., Tokooya,K., Jore, B.S., Lopez, M., Pandita, R.K., Lia, M., Carrion, D., Xu,H., Schorle, H., Kobler, J.B., Scambler, P., Wynshaw-Boris, A.,Skoultchi, A.I., Morrow, B.E., and Kucherlapati, R. 2001, TBX1 isresponsible for cardiovascular defects in velo-cardio-facial/DiGeorge syndrome. Cell, 104, 619.
55.Jerome, L.A., and Papaioannou, V.E. 2001, DiGeorge syndrome phenotypein mice mutant for the T-box gene, Tbx1. Nat. Genet., 27, 286.
56.Paylor, R., McIlwain, K.L., McAninch, R., Nellis, A., Yuva-Paylor,L.A., Baldini, A., and Lindsay, E.A. 2001, Mice deleted for theDiGeorge/velocardiofacial syndrome region show abnormal sensorimotorgating and learning and memory impairments. Hum. Mol. Genet., 10,2645.
57.Kilts, C.D. 2001, The changing roles and targets for animal models ofschizophrenia. Biol. Psychiatry, 50, 845.
58.Gogos, J.A., Santha, M., Takacs, Z., Beck, K. D., Luine, V., Lucas,L.R., Nadler, J.V., and Karayiorgou, M. 1999, The gene encodingproline dehydrogenase modulates sensorimotor gating in mice. Nat.Genet., 21, 434.
59.Cohen, S.M., and Nadler, J.V. 1997, Proline-induced potentiation ofglutamate transmission. Brain Res., 761, 271.
60.Goodman, B.K., Rutberg, J., Lin, W.W., Pulver, A.E., and Thomas, G.H.2000, Hyperprolinaemia in patients with deletion (22)(q11.2)syndrome. J. Inherit. Metab Dis., 23, 847.
61.Jaeken, J., Goemans, N., Fryns, J.P., Francois, I., and de Zegher, F.1996, Association of hyperprolinaemia type I and heparin cofactor IIdeficiency with CATCH 22 syndrome: evidence for a contiguous genesyndrome locating the proline oxidase gene. J. Inherit. Metab Dis.,19, 275.
62.Prader, A., Labhart, A., and Willi, H. 1956, Ein Syndrom vomAdipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nachmyotonieartigem Zustand. Schweiz. Med. Wochenschr., 86, 1260.
63.Cassidy, S.B. 1997, Prader-Willi syndrome. J. Med. Genet., 34, 917.
64.Zelweger, H. 1988, Differential Diagnosis in Prader-Willi syndrome.In: Management of the Prader-Willi Syndrome, L. R. Greenwag, and R.C. Alexander (Eds.), Springer Verlag, Berlin, 15.
65.Butler, M.G., Meaney, F.J., and Palmer, C.G. 1986, Clinical andcytogenetic survey of 39 individuals with Prader-Labhart-Willisyndrome. Am. J. Med. Genet., 23, 793.
66.O'Brien, G., and Yule, W. 1994, Behavioral Phenotypes, McKeithPress/Cambridge University Press, London.
67.Clarke, D.J., Boer, H., Chung, M.C., Sturmey, P., and Webb, T. 1996,Maladaptive behaviour in Prader-Willi syndrome in adult life. J.Intellect. Disabil. Res., 40 ( Pt 2), 159.
68.Dykens, E.M., and Kasari, C. 1997, Maladaptive behavior in childrenwith Prader-Willi syndrome, Down syndrome, and nonspecific mentalretardation. Am. J. Ment. Retard., 102, 228.
69.Evenhuis, H.M. 1999, Lichamelijke comorbiditeit bij volwassenen methet Prader-Willi syndroom. In: Syndromen en Verstandelijke Handicap:Angelman, Prader-Willi en Nett, L.A.E.M. Loan, and O.F. Brouwer(Eds.), Boerhaave Commissie voor Postacademisch Onderwijs in deGeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, TheNetherlands, 19.
70.Clarke, D., Boer, H., Webb, T., Scott, P., Frazer, S., Vogels, A.,Borghgraef, M., and Curfs, L.M. 1998, Prader-Willi syndrome andpsychotic symptoms: 1. Case descriptions and genetic studies. J.Intellect. Disabil. Res., 42 ( Pt 6), 440.
71.Verhoeven, W.M., Curfs, L.M., and Tuinier, S. 1998, Prader-Willisyndrome and cycloid psychoses. J. Intellect. Disabil. Res., 42 ( Pt6), 455.
72.Clarke, D.J. 1993, Prader-Willi syndrome and psychoses. Br. J.Psychiatry, 163, 680.
73.Swaab, D.F. 1997, Prader-Willi syndrome and the hypothalamus. ActaPaediatr. Suppl, 423, 50.
74.Laan, L.A., Haeringen, A., and Brouwer, O.F. 1999, Angelman syndrome:a review of clinical and genetic aspects. Clin. Neurol. Neurosurg.,101, 161.
75.Mann, M.R., and Bartolomei, M.S. 1999, Towards a molecularunderstanding of Prader-Willi and Angelman syndromes. Hum. Mol.Genet., 8, 1867.
76.Kishono, T., Lalande, M., and Wagstaff, J. 1997, VBE3A/EG-APmutations cause Angelman syndrome. Nat. Genet., 15, 70.
77.Matsuura, T., Sutcliffe, J.S., Fang, P., Galjaard, R.J., Jiang, Y.H.,Benton, C.S., Rommens, J.M., and Beaudet, A.L. 1997, De novotruncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A)in Angelman syndrome. Nat. Genet., 15, 74.
78.Cassidy, S.B., Lai, L.W., Erickson, R.P., Magnuson, L., Thomas, E.,Gendron, R., and Herrmann, J. 1992, Trisomy 15 with loss of thepaternal 15 as a cause of Prader-Willi syndrome due to maternaldisomy. Am. J. Hum. Genet., 51, 701.
79.Purvis-Smith, S.G., Saville, T., Manass, S., Yip, M.Y., Lam-Po-Tang,P.R., Duffy, B., Johnston, H., Leigh, D., and McDonald, B. 1992,Uniparental disomy 15 resulting from "correction" of aninitial trisomy 15. Am. J. Hum. Genet., 50, 1348.
80.Roberts, E., Stevenson, K., Cole, T., Redford, D.H., and Davison,E.V. 1997, Prospective prenatal diagnosis of Prader-Willi syndromedue to maternal disomy for chromosome 15 following trisomic zygoterescue. Prenat. Diagn., 17, 780.
81.Shemer, R., Hershko, A.Y., Perk, J., Mostoslavsky, R., Tsuberi, B.,Cedar, H., Buiting, K., and Razin, A. 2000, The imprinting box of thePrader-Willi/Angelman syndrome domain. Nat. Genet., 26, 440.
82.Buiting, K., Lich, C., Cootrell, S., Barnicoat, A., and Horsthemke,B. 1999, A 5-kb imprinting center deletion in a family with Angelmansyndrome reduces the shortest region of deletion overlap to 880 bp.Hum. Genet., 105, 665.
83.Barlow, D.P. 1997, Competition--a common motif for the imprintingmechanism? EMBO J., 16, 6899.
84.Ohta, T., Gray, T. A., Rogan, P.K., Buiting, K., Gabriel, J.M.,Saitoh, S., Muralidhar, B., Bilienska, B., Krajewska-Walasek, M.,Driscoll, D.J., Horsthemke, B., Butler, M.G., and Nicholls, R.D.1999, Imprinting-mutation mechanisms in Prader-Willi syndrome. Am. J.Hum. Genet., 64, 397.
85.Bressler, J., Tsai, T.F., Wu, M.Y., Tsai, S.F., Ramirez, M.A.,Armstrong, D., and Beaudet, A.L. 2001, The SNRPN promoter is notrequired for genomic imprinting of the Prader- Willi/Angelman domainin mice. Nat. Genet., 28, 232.
86.Buiting, K., Farber, C., Kroisel, P., Wagner, K., Brueton, L.,Robertson, M. ., Lich, C., and Horsthemke, B. 2000, Imprinting centredeletions in two PWS families: implications for diagnostic testingand genetic counseling. Clin. Genet., 58, 284.
87.Buiting, K., Barnicoat, A., Lich, C., Pembrey, M., Malcolm, S., andHorsthemke, B. 2001, Disruption of the bipartite imprinting center ina family with Angelman syndrome. Am. J. Hum. Genet., 68, 1290.
88.Watson, P., Black, G., Ramsden, S., Barrow, M., Super, M., Kerr, B.,and Clayton-Smith, J. 2001, Angelman syndrome phenotype associatedwith mutations in MECP2, a gene encoding a methyl CpG bindingprotein. J. Med. Genet., 38, 224.
89.Christian, S.L., Robinson, W.P., Huang, B., Mutirangura, A., Line,M.R., Nakao, M., Surti, U., Chakravarti, A., and Ledbetter, D.H.1995, Molecular characterization of two proximal deletion breakpointregions in both Prader-Willi and Angelman syndrome patients. Am. J.Hum. Genet., 57, 40.
90.Knoll, J.H., Nicholls, R.D., Magenis, R.E., Glatt, K., Graham, J.M.,Jr., Kaplan, L., and Lalande, M. 1990, Angelman syndrome: threemolecular classes identified with chromosome 15q11q13-specific DNAmarkers. Am. J. Hum. Genet., 47, 149.
91.Kuwano, A., Mutirangura, A., Dittrich, B., Buiting, K., Horsthemke,B., Saitoh, S., Niikawa, N., Ledbetter, S.A., Greenberg, F., andChinault, A.C. 1992, Molecular dissection of thePrader-Willi/Angelman syndrome region (15q11-13) by YAC cloning andFISH analysis. Hum. Mol. Genet., 1, 417.
92.Amos-Landgraf, J.M., Ji,Y., Gottlieb, W., Depinet, T., Wandstrat,A.E., Cassidy, S.B., Driscoll, D.J., Rogan, P.K., Schwartz, S., andNicholls, R.D. 1999, Chromosome breakage in the Prader-Willi andAngelman syndromes involves recombination between large, transcribedrepeats at proximal and distal breakpoints. Am. J. Hum. Genet., 65,370.
93.Buiting, K., Gross, S., Ji, Y., Senger, G., Nicholls, R.D., andHorsthemke, B. 1998, Expressed copies of the MN7 (D15F37) gene familymap close to the common deletion breakpoints in thePrader-Willi/Angelman syndromes. Cytogenet. Cell Genet., 81, 247.
94.Ji, Y., Walkowicz, M.J., Buiting, K., Johnson, D.K., Tarvin, R.E.,Rinchik, E.M., Horsthemke, B., Stubbs, L., and Nicholls, R.D. 1999,The ancestral gene for transcribed, low-copy repeats in the Prader-Willi/Angelman region encodes a large protein implicated in proteintrafficking, which is deficient in mice with neuromuscular andspermiogenic abnormalities. Hum. Mol. Genet., 8, 533.
95.Carrozzo, R., Rossi, E., Christian, S.L., Kittikamron, K., Livieri,C., Corrias, A., Pucci, L., Fois, A., Simi, P., Bosio, L., Beccaria,L., Zuffardi, O., and Ledbetter, D.H. 1997, Inter andIntrachromosomal rearrangements are both involved in the origin of15q11-13 deletions in Prader-Willi syndrome. Am. J. Hum. Genet., 61,228.
96.Robinson, W.P., Dutly, F., Nicholls, R.D., Bernasconi, F.,Penaherrera, M., Michaelis, R.C., Abeliovich, D., and Schinzel, A.A.1998, The mechanisms involved in formation of deletions andduplications of 15q11-q13. J. Med. Genet., 35, 130.
97.Christian, S.L., Bhatt, N.K., Martin, S.A., Sutcliffe, J.S., Kubota,T., Huang, B., Mutirangura, A., Chinault, A.C., Beaudet, A.L., andLedbetter, D.H. 1998, Integrated YAC contig map of thePrader-Willi/Angelman region on chromosome 15q11-q13 with average STSspacing of 35 kb. Genome Res., 8, 146.
98.Muscatelli, F., Abrous, D.N., Massacrier, A., Boccaccio, I., Le Moal,M., Cau, P., and Cremer, H. 2000, Disruption of the mouse Necdin generesults in hypothalamic and behavioral alterations reminiscent of thehuman Prader-Willi syndrome. Hum. Mol. Genet., 9, 3101.
99.MacDonald, H.R., and Wevrick, R. 1997, The necdin gene is deleted inPrader-Willi syndrome and is imprinted in human and mouse. Hum. Mol.Genet., 6, 1873.
100.Wirth, J., Back, E., Huttenhofer, A., Nothwang, H.G., Lich, C.,Gross, S., Menzel, C., Schinzel, A., Kioschis, P., Tommerup, N.,Ropers, H. H., Horsthemke, B., and Buiting, K. 2001, A translocationbreakpoint cluster disrupts the newly defined 3' end of theSNURF-SNRPN transcription unit on chromosome 15. Hum. Mol. Genet.,10, 201.
101.Bartolomei, M.S., and Tilghman, S. M. 1997, Genomic imprinting inmammals. Annu. Rev. Genet., 31, 493.
102.Fang, P., Lev-Lehman, E., Tsai, T.F., Matsuura, T., Benton, C. S.,Sutcliffe, J.S., Christian, S.L., Kubota, T., Halley, D.J.,Meijers-Heijboer, H., Langlois, S., Graham, J. M. Jr., Beuten, J.,Willems, P.J., Ledbetter, D.H., and Beaudet, A.L. 1999, The spectrumof mutations in UBE3A causing Angelman syndrome. Hum. Mol. Genet., 8,129.
103.Malzac, P., Webber, H., Moncla, A., Graham, J.M., Kukolich, M.,Williams, C., Pagon, R.A., Ramsdell, L.A., Kishino, T., and Wagstaff,J. 1998, Mutation analysis of UBE3A in Angelman syndrome patients.Am. J. Hum. Genet., 62, 1353.
104.Rougeulle, C., Glatt, H., and Lalande, M. 1997, The Angelman syndromecandidate gene, UBE3A/E6-AP, is imprinted in brain. Nat. Genet., 17,14.
105.Jiang, Y.H., Armstrong, D., Albrecht, U., Atkins, C.M., Noebels,J.L., Eichele, G., Sweatt, J.D., and Beaudet, A.L. 1998, Mutation ofthe Angelman ubiquitin ligase in mice causes increased cytoplasmicp53 and deficits of contextual learning and long-term potentiation.Neuron, 21, 799.
106.Vu, T.H., and Hoffman, A.R. 1997, Imprinting of the Angelman syndromegene, UBE3A, is restricted to brain. Nat. Genet., 17, 12.
107.Sheffner, M., Nuber, U., and Huibregtse, J. M. 1995, Proteinubiquitination involving an E1-E2-E3 enzyme ubiquitin thioestercascade. Nature, 373, 81.
108.Hamabe, J., Kuroki, Y., Imaizumi, K., Sugimoto, T., Fukushima, Y.,Yamaguchi, A., Izumikawa, Y., and Niikawa, N. 1991, DNA deletion andits parental origin in Angelman syndrome patients. Am. J. Med.Genet., 41, 64.
109.Jiang, Y., Lev-Lehman, E., Bressler, J., Tsai, T.F., and Beaudet,A.L. 1999, Genetics of Angelman syndrome. Am. J. Hum. Genet., 65, 1.
110.Meguro, M., Kashiwagi, A., Mitsuya, K., Nakao, M., Kondo, I., Saitoh,S., and Oshimura, M. 2001, A novel maternally expressed gene, ATP10C,encodes a putative aminophospholipid translocase associated withAngelman syndrome. Nat. Genet., 28, 19.
111.Cattanach, B.M., Barr, J.A., Beechey, C.V., Martin, J., Noebels, J.,and Jones, J. 1997, A candidate model for Angelman syndrome in themouse. Mamm. Genome, 8, 472.
112.DeLorey, T.M., Handforth, A., Anagnostaras, S.G., Homanics, G.E.,Minassian, B.A., Asatourian, A., Fanselow, M.S., Delgado-Escueta, A.,Ellison, G.D., and Olsen, R.W. 1998, Mice lacking the beta3 subunitof the GABAA receptor have the epilepsy phenotype and many of thebehavioral characteristics of Angelman syndrome. J. Neurosci., 18,8505.
113.Cattanach, B.M., Barr, J.A., Evans, E. P., Burtenshaw, M., Beechey,C.V., Leff, S.E., Brannan, C.I., Copeland, N.G., Jenkins, N. A., andJones, J. 1992, A candidate mouse model for Prader-Willi syndromewhich shows an absence of Snrpn expression. Nat. Genet., 2, 270.
114.Gabriel, J.M., Merchant, M., Ohta, T., Ji, Y., Caldwell, R.G.,Ramsey, M.J., Tucker, J.D., Longnecker, R., and Nicholls, R.D. 1999,A transgene insertion creating a heritable chromosome deletion mousemodel of Prader-Willi and angelman syndromes. Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. A, 96, 9258.
115.Tsai, T.F., Jiang, Y.H., Bressler, J., Armstrong, D., and Beaudet,A.L. 1999, Paternal deletion from Snrpn to Ube3a in the mouse causeshypotonia, growth retardation and partial lethality and providesevidence for a gene contributing to Prader-Willi syndrome. Hum. Mol.Genet., 8, 1357.
116.Yang, T., Adamson, T.E., Resnick, J.L., Leff, S., Wevrick, R.,Francke, U., Jenkins, N.A., Copeland, N.G., and Brannan, C.I. 1998, Amouse model for Prader-Willi syndrome imprinting-centre mutations.Nat. Genet., 19, 25.
117.Gerard, M., Hernandez, L., Wevrick, R., and Stewart, C.L. 1999,Disruption of the mouse necdin gene results in early post-natallethality. Nat. Genet., 23, 199.
118.Lee, S., Kozlov, S., Hernandez, L., Chamberlain, S.J., Brannan, C.I.,Stewart, C. L., and Wevrick, R. 2000, Expression and imprinting ofMAGEL2 suggest a role in Prader-willi syndrome and the homologousmurine imprinting phenotype. Hum. Mol. Genet., 9, 1813.
119.Smith, A., Wiles, C., Haan, E., McGill, J., Wallace, G., Dixon, J.,Selby, R., Colley, A., Marks, R., and Trent, R.J. 1996, Clinicalfeatures in 27 patients with Angelman syndrome resulting from DNAdeletion. J. Med. Genet., 33, 107.
120.Smith, A., Marks, R., Haan, E., Dixon, J., and Trent, R.J. 1997,Clinical features in four patients with Angelman syndrome resultingfrom paternal uniparental disomy. J. Med. Genet., 34, 426.
121.Smith, A.C., Dykens, E., and Greenberg, F. 1998, Behavioral phenotypeof Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Am. J. Med. Genet., 81, 179.
122.Minassian, B.A., DeLorey, T.M., Olsen, R. W., Philippart, M.,Bronstein, Y., Zhang, Q., Guerrini, R., Van Ness, P., Livet, M.O.,and Delgado-Escueta, A.V. 1998, Angelman syndrome: correlationsbetween epilepsy phenotypes and genotypes. Ann. Neurol., 43, 485.
123.Cassidy, S.B., Dykens, E., and Williams, C. A. 2000, Prader-Willi andAngelman syndromes: sister imprinted disorders. Am. J. Med. Genet.,97, 136.
124.Boer, H., Holland, A., Whittington, J., Butler, J., Webb, T., andClarke, D. 2002, Psychotic illness in people with Prader Willisyndrome due to chromosome 15 maternal uniparental disomy. Lancet,359, 135.
125.Harvey, J. 1998, Draft Best Practice Guidelines for MolecularAnalysis of Prader-Willi and Angelman Syndromes.Guidelines preparedby John Harvey for the UK Clinical Molecular Genetics Society (CMGS).Updated August 1998.
126.Kubota, T., Das, S., Christian, S.L., Baylin, S. B., Herman, J.G.,and Ledbetter, D.H. 1997, Methylation-specific PCR simplifiesimprinting analysis. Nat. Genet., 16, 16.
127.Zeschnigk, M., Lich, C., Buiting, K., Doerfler, W., and Horsthemke,B. 1997, A single-tube PCR test for the diagnosis of Angelman andPrader-Willi syndrome based on allelic methylation differences at theSNRPN locus. Eur. J. Hum. Genet., 5, 94.
128.Riccardi, V.M. 1991, Neurofibromatosis: past, present, and future. N.Engl. J. Med., 324, 1283.
129.Wallace, M.R., Marchuk, D.A., Andersen, L.B., Letcher, R., Odeh,H.M., Saulino, A. M., Fountain, J.W., Brereton, A., Nicholson, J.,and Mitchell, A.L. 1990, Type 1 neurofibromatosis gene:identification of a large transcript disrupted in three NF1 patients.Science, 249, 181.
130.Rouleau, G.A., Merel, P., Lutchman, M., Sanson, M., Zucman, J.,Marineau, C., Hoang-Xuan, K., Demczuk, S., Desmaze, C., andPlougastel, B. 1993, Alteration in a new gene encoding a putativemembrane-organizing protein causes neuro-fibromatosis type 2. Nature,363, 515.
131.Huson, S.M., Compston, D.A., and Harper, P. S. 1989, A genetic studyof von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. II.Guidelines for genetic counselling. J. Med. Genet., 26, 712.
132.Dugoff, L., and Sujansky, E. 1996, Neurofibromatosis type 1 andpregnancy. Am. J. Med. Genet., 66, 7.
133.Korf, B.R. 1999, Plexiform neurofibromas. Am. J. Med. Genet., 89, 31.
134.Hochstrasser, H., Boltshauser, E., and Valavanis, A. 1988, Braintumors in children with von Recklinghausen neurofibromatosis.Neurofibromatosis., 1, 233.
135.Habiby, R., Silverman, B., Listernick, R., and Charrow, J. 1997,Neurofibromatosis type I and precocious puberty: beyond the chasm. J.Pediatr., 131, 786.
136.Listernick, R., Charrow, J., and Gutmann, D.H. 1999, Intracranialgliomas in neurofibromatosis type 1. Am. J. Med. Genet., 89, 38.
137.Hope, D.G., and Mulvihill, J.J. 1981, Malignancy inneurofibromatosis. Adv. Neurol., 29, 33.
138.Riccardi, V.M., Womack, J.E., and Jacks, T. 1994, Neurofibromatosisand related tumors. Natural occurrence and animal models. Am. J.Pathol., 145, 994.
139.Matsui, I., Tanimura, M., Kobayashi, N., Sawada, T., Nagahara, N.,and Akatsuka, J. 1993, Neurofibromatosis type 1 and childhood cancer.Cancer, 72, 2746.
140.Emanuel, P.D. 1999, Myelodysplasia and myeloproliferative disordersin childhood: an update. Br. J. Haematol., 105, 852.
141.Duffner, P.K., Cohen, M.E., Seidel, F.G., and Shucard, D.W. 1989, Thesignificance of MRI abnormalities in children with neurofibromatosis.Neurology, 39, 373.
142.Janss, A.J., Grundy, R., Cnaan, A., Savino, P.J., Packer, R.J.,Zackai, E.H., Goldwein, J.W., Sutton, L.N., Radcliffe, J., andMolloy, P.T. 1995, Optic pathway and hypothalamic/chiasmatic gliomasin children younger than age 5 years with a 6-year follow-up. Cancer,75, 1051.
143.Sevick, R.J., Barkovich, A.J., Edwards, M.S., Koch, T., Berg, B., andLempert, T. 1992, Evolution of white matter lesions inneurofibromatosis type 1: MR findings. AJR Am. J. Roentgenol., 159,171.
144.Bawden, H., Dooley, J., Buckley, D., Camfield, P., Gordon, K.,Riding, M., and Llewellyn, G. 1996, MRI and nonverbal cognitivedeficits in children with neurofibromatosis 1. J. Clin. Exp.Neuropsychol., 18, 784.
145.Joy, P., Roberts, C., North, K., and de Silva, M. 1995,Neuropsychological function and MRI abnormalities inneurofibromatosis type 1. Dev. Med. Child Neurol., 37, 906.
146.Moore, B.D., Slopis, J.M., Schomer, D., Jackson, E.F., and Levy, B.M.1996, Neuropsychological significance of areas of high signalintensity on brain MRIs of children with neurofibromatosis.Neurology, 46, 1660.
147.North, K. 2000, Neurofibromatosis type 1. Am. J. Med. Genet., 97,119.
148.Ferner, R.E., Chaudhuri, R., Bingham, J., Cox, T., and Hughes, R.A.1993, MRI in neurofibromatosis 1. The nature and evolution ofincreased intensity T2 weighted lesions and their relationship tointellectual impairment. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 56, 492.
149.Legius, E., Descheemaeker, M.J., Spaepen, A., Casaer, P., and Fryns,J.P. 1994, Neurofibromatosis type 1 in childhood: a study of theneuropsychological profile in 45 children. Genet. Couns., 5, 51.
150.Heikkinen, E.S., Poyhonen, M.H., Kinnunen, P.K., and Seppanen, U.I.1999, Congenital pseudarthrosis of the tibia. Treatment and outcomeat skeletal maturity in 10 children. Acta Orthop. Scand., 70, 275.
151.Samuelsson, B., and Riccardi, V. M. 1989, Neurofibromatosis inGothenburg, Sweden. II. Intellectual compromise. Neurofibromatosis.,2, 78.
152.Wadsby, M., Lindehammar, H., and Eeg-Olofsson, O. 1989,Neurofibromatosis in childhood: neuropsychological aspects.Neurofibromatosis., 2, 251.
153.Ozonoff, S. 1999, Cognitive impairment in neurofibromatosis type 1.Am. J. Med. Genet., 89, 45.
154.North, K.N., Riccardi, V., Samango-Sprouse, C., Ferner, R., Moore,B., Legius, E., Ratner, N., and Denckla, M.B. 1997, Cognitivefunction and academic performance in neurofibromatosis. 1: consensusstatement from the NF1 Cognitive Disorders Task Force. Neurology, 48,1121.
155.Koth, C.W., Cutting, L.E., and Denckla, M.B. 2000, The association ofneurofibromatosis type 1 and attention deficit hyperactivitydisorder. Neuropsychol. Dev. Cogn Sect. C. Child Neuropsychol., 6,185.
156.Johnson, N.S., Saal, H.M., Lovell, A.M., and Schorry, E.K. 1999,Social and emotional problems in children with neurofibromatosis type1: evidence and proposed interventions. J. Pediatr., 134, 767.
157.Zoller, M.E., and Rembeck, B. 1999, A psychiatric 12-year follow-upof adult patients with neurofibromatosis type 1. J. Psychiatr. Res.,33, 63.
158.Upadhyaya, M., Ruggieri, M., Maynard, J., Osborn, M., Hartog, C.,Mudd, S., Penttinen, M., Cordeiro, I., Ponder, M., Ponder, B.A.,Krawczak, M., and Cooper, D.N. 1998, Gross deletions of theneurofibromatosis type 1 (NF1) gene are predominantly of maternalorigin and commonly associated with a learning disability, dysmorphicfeatures and developmental delay. Hum. Genet., 102, 591.
159.Lopez-Correa, C. 2001, Molecular and Clinical Characterisation of NF1Gene Microdeletions., Thesis. Leuven University Press.
160.Lopez-Correa, C., Brems, H., Lazaro, C., Marynen, P., and Legius, E.2000, Unequal meiotic crossover: a frequent cause of NF1microdeletions. Am. J. Hum. Genet., 66, 1969.
161.Dorschner, M. O., Sybert, V.P., Weaver, M., Pletcher, B.A., andStephens, K. 2000, NF1 microdeletion breakpoints are clustered atflanking repetitive sequences. Hum. Mol. Genet., 9, 35.
162.Jenne, D.E., Tinschert, S., Reimann, H., Lasinger, W., Thiel, G.,Hameister, H., and Kehrer-Sawatzki, H. 2001, Molecularcharacterization and gene content of breakpoint boundaries inpatients with neurofibromatosis type 1 with 17q11.2 microdeletions.Am. J. Hum. Genet., 69, 516.
163.Cawthon, R.M., Weiss, R., Xu, G.F., Viskochil, D., Culver, M.,Stevens, J., Robertson, M., Dunn, D., Gesteland, R., and O'Connell,P. 1990, A major segment of the neurofibromatosis type 1 gene: cDNAsequence, genomic structure, and point mutations. Cell, 62, 193.
164.Gutmann, D.H., Wood, D.L., and Collins, F.S. 1991, Identification ofthe neurofibromatosis type 1 gene product. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A, 88, 9658.
165.Shannon, K.M., O'Connell, P., Martin, G.A., Paderanga, D., Olson, K.,Dinndorf, P., and McCormick, F. 1994, Loss of the normal NF1 allelefrom the bone marrow of children with type 1 neurofibromatosis andmalignant myeloid disorders. N. Engl. J. Med., 330, 597.
166.Colman, S.D., Williams, C.A., and Wallace, M.R. 1995, Benignneurofibromas in type 1 neurofibromatosis (NF1) show somaticdeletions of the NF1 gene. Nat. Genet., 11, 90.
167.The, I., Murthy, A.E., Hannigan, G.E., Jacoby, L.B., Menon, A.G.,Gusella, J.F., and Bernards, A. 1993, Neurofibromatosis type 1 genemutations in neuroblastoma. Nat. Genet., 3, 62.
168.Johnson, M.R., Look, A.T., DeClue, J. E., Valentine, M.B., and Lowy,D.R. 1993, nactivation of the NF1 gene in human melanoma andneuroblastoma cell lines without impaired regulation of GTP.Ras.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 90, 5539.
169.Marchuk, D.A., Saulino, A. M., Tavakkol, R., Swaroop, M., Wallace,M.R., Andersen, L.B., Mitchell, A.L., Gutmann, D.H., Boguski, M., andCollins, F.S. 1991, cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosisgene: complete sequence of the NF1 gene product. Genomics, 11, 931.
170.Izawa, I., Tamaki, N., and Saya, H. 1996, Phosphorylation ofneurofibromatosis type 1 gene product (neurofibromin) bycAMP-dependent protein kinase. FEBS Lett., 382, 53.
171.Guo, H.F., The, I., Hannan, F., Bernards, A., and Zhong, Y. 1997,Requirement of Drosophila NF1 for activation of adenylyl cyclase byPACAP38-like neuropeptides. Science, 276, 795.
172.The, I., Hannigan, G.E., Cowley, G.S., Reginald, S., Zhong, Y.,Gusella, J. F., Hariharan, I.K., and Bernards, A. 1997, Rescue of aDrosophila NF1 mutant phenotype by protein kinase A. Science, 276,791.
173.Andersen, L.B., Fountain, J.W., Gutmann, D.H., Tarle, S.A., Glover,T.W., Dracopoli, N.C., Housman, D.E., and Collins, F.S. 1993,Mutations in the neurofibromatosis 1 gene in sporadic malignantmelanoma cell lines. Nat. Genet., 3, 118.
174.Ducatman, B.S., Scheithauer, B.W., Piepgras, D.G., Reiman, H.M., andIlstrup, D. M. 1986, Malignant peripheral nerve sheath tumors. Aclinicopathologic study of 120 cases. Cancer, 57, 2006.
175.Cichowski, K., Shih, T.S., Schmitt, E., Santiago, S., Reilly, K.,McLaughlin, M.E., Bronson, R.T., and Jacks, T. 1999, Mouse models oftumor development in neurofibromatosis type 1. Science, 286, 2172.
176.Vogel, K.S., and Parada, L.F. 1998, Sympathetic neuron survival andproliferation are prolonged by loss of p53 and neurofibromin. Mol.Cell Neurosci., 11, 19.
177.Danglot, G., Regnier, V., Fauvet, D., Vassal, G., Kujas, M., andBernheim, A. 1995, Neurofibromatosis 1 (NF1) mRNAs expressed in thecentral nervous system are differentially spliced in the 5' part ofthe gene. Hum. Mol. Genet., 4, 915.
178.Geist, R.T., and Gutmann, D.H. 1996, Expression of adevelopmentally-regulated neuron-specific isoform of theneurofibromatosis 1 (NF1) gene. Neurosci. Lett., 211, 85.
179.Silva, A.J., Frankland, P.W., Marowitz, Z., Friedman, E., Lazlo, G.,Cioffi, D., Jacks, T., and Bourtchuladze, R. 1997, A mouse model forthe learning and memory deficits associated with neurofibromatosistype I. Nat. Genet., 15, 281.
180.Brannan, C.I., Perkins, A.S., Vogel, K.S., Ratner, N., Nordlund,M.L., Reid, S.W., Buchberg, A.M., Jenkins, N.A., Parada, L.F., andCopeland, N.G. 1994, Targeted disruption of the neurofibromatosistype-1 gene leads to developmental abnormalities in heart and variousneural crest-derived tissues. Genes Dev., 8, 1019.
181.Jacks, T., Shih, T.S., Schmitt, E.M., Bronson, R.T., Bernards, A.,and Weinberg, R.A. 1994, Tumour predisposition in mice heterozygousfor a targeted mutation in Nf1. Nat. Genet., 7, 353.
182.Gutmann, D.H., Loehr, A., Zhang, Y., Kim, J., Henkemeyer, M., andCashen, A. 1999, Haploinsufficiency for the neurofibromatosis 1 (NF1)tumor suppressor results in increased astrocyte proliferation.Oncogene, 18, 4450.
183.Rutkowski, J.L., Wu, K., Gutmann, D.H., Boyer, P.J., and Legius, E.2000, Genetic and cellular defects contributing to benign tumorformation in neurofibromatosis type 1. Hum. Mol. Genet., 9, 1059.
184.Serra, E., Rosenbaum, T., Winner, U., Aledo, R., Ars, E., Estivill,X., Lenard, H.G., and Lazaro, C. 2000, Schwann cells harbor thesomatic NF1 mutation in neurofibromas: evidence of two differentSchwann cell subpopulations. Hum. Mol. Genet., 9, 3055.
185.Ainsworth, P.J., Chakraborty, P.K., and Weksberg, R. 1997, Example ofsomatic mosaicism in a series of de novo neurofibromatosis type 1cases due to a maternally derived deletion. Hum. Mutat., 9, 452.
186.Lazaro, C., Gaona, A., Ainsworth, P., Tenconi, R., Vidaud, D.,Kruyer, H., Ars, E., Volpini, V., and Estivill, X. 1996, Sexdifferences in mutational rate and mutational mechanism in the NF1gene in neurofibromatosis type 1 patients. Hum. Genet., 98, 696.
187.van Asperen, C.J., Overweg-Plandsoen, W.C., Cnossen, M.H., van Tijn,D.A., and Hennekam, R.C. 1998, Familial neurofibromatosis type 1associated with an overgrowth syndrome resembling Weaver syndrome. J.Med. Genet., 35, 323.
188.Wu, R., Lopez-Correa, C., Rutkowski, J.L., Baumbach, L.L., Glover,T.W., and Legius, E. 1999, Germline mutations in NF1 patients withmalignancies. Genes Chromosomes Cancer, 26, 376.
189.Serra, E., Puig, S., Otero, D., Gaona, A., Kruyer, H., Ars, E.,Estivill, X., and Lazaro, C. 1997, Confirmation of a double-hit modelfor the NF1 gene in benign neurofibromas. Am. J. Hum. Genet., 61,512.
190.Karmiloff-Smith, A., Tyler, L.K., Voice, K., Sims, K., Udwin, O.,Howlin, P., and Davies, M. 1998, Linguistic dissociations in Williamssyndrome: evaluating receptive syntax in on-line and off-line tasks.Neuropsychologia, 36, 343.
191.Reiss, A.L., Eliez, S., Schmitt, J.E., Straus, E., Lai, Z., Jones,W., and Bellugi, U. 2000, IV. Neuroanatomy of Williams syndrome: ahigh-resolution MRI study. J. Cogn Neurosci., 12 Suppl 1, 65.
192.Dutly, F., and Schinzel, A. 1996, Unequal interchromosomalrearrangements may result in elastin gene deletions causing theWilliams-Beuren syndrome. Hum. Mol. Genet., 5, 1893.
193.Osborne, L.R., Herbrick, J.A., Greavette, T., Heng, H.H., Tsui, L.C.,and Scherer, S.W. 1997, PMS2-related genes flank the rearrangementbreakpoints associated with Williams syndrome and other diseases onhuman chromosome 7. Genomics, 45, 402.
194.Robinson, W.P., Waslynka, J., Bernasconi, F., Wang, M., Clark, S.,Kotzot, D., and Schinzel, A. 1996, Delineation of 7q11.2 deletionsassociated with Williams-Beuren syndrome and mapping of a repetitivesequence to within and to either side of the common deletion.Genomics, 34, 17.
195.Ewart, A.K., Morris, C.A., Atkinson, D., Jin, W., Sternes, K.,Spallone, P., Stock, A.D., Leppert, M., and Keating, M.T. 1993,Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder,Williams syndrome. Nat. Genet., 5, 11.
196.Francke, U. 1999, Williams-Beuren syndrome: genes and mechanisms.Hum. Mol. Genet., 8, 1947.
197.Hockenhull, E.L., Carette, M.J., Metcalfe, K., Donnai, D., Read,A.P., and Tassabehji, M. 1999, A complete physical contig and partialtranscript map of the Williams syndrome critical region. Genomics,58, 138.
198.Osborne, L.R. 1999, Williams-Beuren syndrome: unraveling themysteries of a microdeletion disorder. Mol. Genet. Metab, 67, 1.
199.Perez Jurado, L.A., Peoples, R., Kaplan, P., Hamel, B.C., andFrancke, U. 1996, Molecular definition of the chromosome 7 deletionin Williams syndrome and parent-of-origin effects on growth. Am. J.Hum. Genet., 59, 781.
200.Hoogenraad, C.C., Eussen, B.H., Langeveld, A., van Haperen, R.,Winterberg, S., Wouters, C.H., Grosveld, F., De Zeeuw, C.I., andGaljart, N. 1998, The murine CYLN2 gene: genomic organization,chromosome localization, and comparison to the human gene that islocated within the 7q11.23 Williams syndrome critical region.Genomics, 53, 348.
201.Osborne, L.R., Soder, S., Shi, X.M., Pober, B., Costa, T., Scherer,S.W., and Tsui, L.C. 1997, Hemizygous deletion of the syntaxin 1Agene in individuals with Williams syndrome. Am. J. Hum. Genet., 61,449.
202.Botta, A., Novelli, G., Mari, A., Novelli, A., Sabani, M., Korenberg,J., Osborne, L. R., Digilio, M.C., Giannotti, A., and Dallapiccola,B. 1999, Detection of an atypical 7q11.23 deletion in Williamssyndrome patients which does not include the STX1A and FZD3 genes. J.Med. Genet., 36, 478.
203.Frangiskakis, J.M., Ewart, A.K., Morris, C. A., Mervis, C.B.,Bertrand, J., Robinson, B.F., Klein, B.P., Ensing, G.J., Everett,L.A., Green, E.D., Proschel, C., Gutowski, N.J., Noble, M., Atkinson,D.L., Odelberg, S.J., and Keating, M.T. 1996, LIM-kinase1hemizygosity implicated in impaired visuospatial constructivecognition. Cell, 86, 59.
204.Tassabehji, M., Metcalfe, K., Karmiloff-Smith, A., Carette, M. .,Grant, J., Dennis, N., Reardon, W., Splitt, M., Read, A.P., andDonnai, D. 1999, Williams syndrome: use of chromosomal microdeletionsas a tool to dissect cognitive and physical phenotypes. Am. J. Hum.Genet., 64, 118.
205.DeSilva, U., Massa, H., Trask, B.J., and Green, E.D. 1999,Comparative mapping of the region of human chromosome 7 deleted inwilliams syndrome. Genome Res., 9, 428.
206.Doyle, J. L., DeSilva, U., Miller, W., and Green, E.D. 2000,Divergent human and mouse orthologs of a novel gene (WBSCR15/Wbscr15)reside within the genomic interval commonly deleted in Williamssyndrome. Cytogenet. Cell Genet., 90, 285.
207.Willekens, D., De Cock, P., and Fryns, J.P. 2000, Three youngchildren with Smith-Magenis syndrome: their distinct, recognisablebehavioural phenotype as the most important clinical symptoms. Genet.Couns., 11, 103.
208.Dykens, E.M., and Smith, A.C. 1998, Distinctiveness and correlates ofmaladaptive behaviour in children and adolescents with Smith-Magenissyndrome. J. Intellect. Disabil. Res., 42 ( Pt 6), 481.
209.Greenberg, F., Guzzetta, V., Montes de Oca-Luna, R., Magenis, R. E.,Smith, A.C., Richter, S.F., Kondo, I., Dobyns, W.B., Patel, P.I., andLupski, J.R. 1991, Molecular analysis of the Smith-Magenis syndrome:a possible contiguous- gene syndrome associated with del(17)(p11.2).Am. J. Hum. Genet., 49, 1207.
210.Finucane, B.M., Konar, D., Haas-Givler, B., Kurtz, M.B., and Scott,C.I. Jr. 1994, The spasmodic upper-body squeeze: a characteristicbehavior in Smith- Magenis syndrome. Dev. Med. Child Neurol., 36, 78.
211.Smith, A.C., Dykens, E., and Greenberg, F. 1998, Sleep disturbance inSmith-Magenis syndrome (del 17 p11.2). Am. J. Med. Genet., 81, 186.
212.Park, J.P., Moeschler, J. B., Davies, W.S., Patel, P.I., andMohandas, T.K. 1998, Smith-Magenis syndrome resulting from a de novodirect insertion of proximal 17q into 17p11.2. Am. J. Med. Genet.,77, 23.
213.Smith, A.C., McGavran, L., Robinson, J., Waldstein, G., Macfarlane,J., Zonona, J., Reiss, J., Lahr, M., Allen, L., and Magenis, E. 1986,Interstitial deletion of (17)(p11.2p11.2) in nine patients. Am. J.Med. Genet., 24, 393.
214.De Leersnyder, H., de Blois, M.C., Claustrat, B., Romana, S.,Albrecht, U., Kleist-Retzow, J.C., Delobel, B., Viot, G., Lyonnet,S., Vekemans, M., and Munnich, A. 2001, Inversion of the circadianrhythm of melatonin in the Smith-Magenis syndrome. J. Pediatr., 139,111.
215.Potocki, L., Chen, K.S., Park, S.S., Osterholm, D.E., Withers, M.A.,Kimonis, V., Summers, A.M., Meschino, W.S., Anyane-Yeboa, K.,Kashork, C.D., Shaffer, L.G., and Lupski, J.R. 2000, Molecularmechanism for duplication 17p11.2- the homologous recombinationreciprocal of the Smith-Magenis microdeletion. Nat. Genet., 24, 84.
216.Chen, K.S., Manian, P., Koeuth, T., Potocki, L., Zhao, Q., Chinault,A.C., Lee, C.C., and Lupski, J.R. 1997, Homologous recombination of aflanking repeat gene cluster is a mechanism for a common contiguousgene deletion syndrome. Nat. Genet., 17, 154.
217.Seranski, P., Heiss, N.S., Dhorne-Pollet, S., Radelof, U., Korn, B.,Hennig, S., Backes, E., Schmidt, S., Wiemann, S., Schwarz, C.E.,Lehrach, H., and Poustka, A. 1999, Transcription mapping in amedulloblastoma breakpoint interval and Smith-Magenis syndromecandidate region: identification of 53 transcriptional units and newcandidate genes. Genomics, 56, 1.
218.Seranski, P., Hoff, C., Radelof, U., Hennig, S., Reinhardt, R.,Schwartz, C.E., Heiss, N. S., and Poustka, A. 2001, RAI1 is a novelpolyglutamine encoding gene that is deleted in Smith- Magenissyndrome patients. Gene, 270, 69.
219.Potocki, L., Glaze, D., Tan, D.X., Park, S.S., Kashork, C.D.,Shaffer, L.G., Reiter, R.J., and Lupski, J.R. 2000, Circadian rhythmabnormalities of melatonin in Smith-Magenis syndrome. J. Med. Genet.,37, 428.
220.Probst, F.J., Chen, K.S., Zhao, Q., Wang, A., Friedman, T. B.,Lupski, J. R., and Camper, S. A. 1999, A physical map of the mouseshaker-2 region contains many of the genes commonly deleted inSmith-Magenis syndrome (del17p11.2p11.2). Genomics, 55, 348.
221.Digilio, M.C., Marino, B., Guccione, P., Giannotti, A., Mingarelli,R., and Dallapiccola, B. 1998, Deletion 8p syndrome. Am. J. Med.Genet., 75, 534.
222.Marino, B., Reale, A., Giannotti, A., Digilio, M.C., andDallapiccola, B. 1992, Nonrandom association of atrioventricularcanal and del (8p) syndrome. Am. J. Med. Genet., 42, 424.
223.Claeys, I., Holvoet, M., Eyskens, B., Adriaensens, P., Gewillig, M.,Fryns, J.P., and Devriendt, K. 1997, A recognisable behaviouralphenotype associated with terminal deletions of the short arm ofchromosome 8. Am. J. Med. Genet., 74, 515.
224.Giglio, S., Broman, K.W., Matsumoto, N., Calvari, V., Gimelli, G.,Neumann, T., Ohashi, H., Voullaire, L., Larizza, D., Giorda, R.,Weber, J.L., Ledbetter, D.H., and Zuffardi, O. 2001, Olfactoryreceptor-gene clusters, genomic-inversion polymorphisms, and commonchromosome rearrangements. Am. J. Hum. Genet., 68, 874.
225.Floridia, G., Piantanida, M., Minelli, A., Dellavecchia, C.,Bonaglia, C., Rossi, E., Gimelli, G., Croci, G., Franchi, F.,Gilgenkrantz, S., Grammatico, P., Dalpra, L., Wood, S., Danesino, C.,and Zuffardi, O. 1996, The same molecular mechanism at the maternalmeiosis I produces mono- and dicentric 8p duplications. Am. J. Hum.Genet., 58, 785.
226.Devriendt, K., Matthijs, G., Van Dael, R., Gewillig, M., Eyskens, B.,Hjalgrim, H., Dolmer, B., McGaughran, J., Brondum-Nielsen, K.,Marynen, P., Fryns, J.P., and Vermeesch, J. R. 1999, Delineation ofthe critical deletion region for congenital heart defects, onchromosome 8p23.1. Am. J. Hum. Genet., 64, 1119.
227.Neumann, T., Exeler, R., Wittwer, B., Müller-Navia, J., Schrörs,E., Kennerknecht, I., and Horst, J. 1999, A small supernumeraryacentric marker chromosome 8 in a 23 year old slightly dysmorphicpatient without mental retardaton. Cytogenet. Cell Genet., 85, 158.
228.Pehlivan, T., Pober, B.R., Brueckner, M., Garrett, S., Slaugh, R.,Van Rheeden, R., Wilson, D. B., Watson, M.S., and Hing, A. . 1999,GATA4 haploinsufficiency in patients with interstitial deletion ofchromosome region 8p23.1 and congenital heart disease. Am. J. Med.Genet., 83, 201.
229.de Vries, B.B., Lees, M., Knight, S.J., Regan, R., Corney, D., Flint,J., Barnicoat, A., and Winter, R. M. 2001, Submicroscopic 8pterdeletion, mild mental retardation, and behavioral problems caused bya familial t(8;20)(p23;p13). Am. J. Med. Genet., 99, 314.
Traducción: Edgar Valencia-Morales
Annick Vogels, Jean-Pierre Fryns
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-05-30
Microdeleciones y Genética Molecular
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209029/microdeleciones-y-gen-tica-molecular