*
En las células eucariotas existen tres polimerasas de ARN distintas (Pol ARN). Cada una de ellas es responsable de la transcripción de distintos genes y genera distintos tipos de ARN: la Pol ARN I genera ARNr (ARN ribosomal), la Pol ARN II genera ARNm (ARN mensajero), y la Pol ARN III general ARN de transferencia (ARNt) y otros ARNs pequeños. Un factor de transcripción es, por definición, cualquier proteína necesaria para iniciar el proceso de transcripción. Muchos de los factores de transcripción actúan mediante el reconocimiento de posiciones en cis que forman parte de los promotores o intensificadores de los genes. Sin embargo, un factor de transcripción no solo actúa por medio de su unión física al ADN. Un factor puede reconocer a otro factor o a una de las polimerasas de ARN. Sin embargo, en eucariotas, los factores de transcripción, más que tener una función enzimática su función es reconocer los promotores.
Los factores de transcripción son capaces de unirse a grupos concretos de secuencias cortas conservadas que se encuentran dentro de cada uno de los promotores de los genes. Algunos de estos elementos y factores son comunes a varios genes, y se encuentran en una cierta variedad de promotores que hace que se utilicen de manera constitutiva. Por el contrario, otros son bastante específicos, lo que hace que su utilización esté bastante regulada.
Los factores que ayudan a la labor de la Pol ARN II pueden dividirse en tres grupos:
Factores generales, necesarios para el comienzo de la síntesis de ARN a partir de todos los promotores de clase II (genes codificantes). Junto a la Pol ARN II forman un complejo alrededor del punto de inicio de la transcripción, y determinan en punto concreto de inicio de ésta; este complejo constituye el complejo de transcripción basal.
Factores corriente arriba,(upstream) o situados en 5', son proteínas de unión al ADN que reconocen secuencias consenso cortas específicas situadas corriente arriba o en 5' (proximales) del punto de inicio de la transcripción (p. ej. Sp1, que se une a la caja GC). Estos factores son ubicuos y actúan sobre cualquier promotor que contiene el lugar apropiado de unión al ADN. Su función es incrementar la eficiencia del comienzo de la transcripción.
Factores inducibles, que funcionan de manera semejante a los factores corriente arriba, pero con un papel más regulador. Se sintetizan o activan en momentos específicos en tejidos determinados. Las secuencias a las que se unen se denominan elementos de respuesta.
La enzima Pol ARN II no es capaz de iniciar la transcripción por sí sola, sino que es absolutamente dependiente de factores de transcripción auxiliares (denominados TFIIX -transcription factor RNA pol II, donde la "X" es la letra concreta que identifica a cada uno de los distintos factores individuales). La propia enzima, junto con estos factores, forma el complejo o aparato transcripcional basal o mínimo necesario para la transcripción a partir de cualquier promotor de clase II.
La eficiencia y especificidad con la que se reconoce un promotor depende de secuencias cortas, situadas bastante corriente arriba de la caja TATA, que son reconocidas por los factores corriente arriba (proximales) y los factores inducibles. Algún ejemplo de estas secuencias son la caja CAAT, que juega un importante papel en la determinación de la eficiencia del promotor, y que es reconocida en distintos promotores por factores diferentes, como los factores de la familia CTF, los factores CP1 y CP2, y los factores C/EBP y ACF; y la caja GC, que es reconocida por el factor Sp1. Estos factores tienen la capacidad de interaccionar con otros mediante interacciones proteína-proteína. La function principal de los elementos de secuencia a los que se unen es traer a los factores unidos a la proximidad del complejo de iniciación de la transcripción, en el que las interacciones proteína-proteína determinan la eficiencia de la reacción de comienzo de la transcripción.
Figura 1: Esquema del modelo del ensamblaje del complejo de transcripción basal
Diferentes factores de transcripción comparten ciertos tipos de motivos proteicos responsables de la unión al ADN y cuya presencia permite agrupar a estas proteínas en familias :
El motivo hélice-giro-hélice se identificó originalmente como un dominio de unión al ADN presente en represores de fagos; una hélice a se une al surco mayor del ADN, mientras que la otra descansa formando un ángulo a lo largo del ADN. Una forma relacionada con este dominios es la presente en el homeodominio, que fue inicialmente caracterizada en varias proteínas codificadas por genes implicados en la regulación del desarrollo de Drososphila; y también está presente en genes que codifican para factores de transcripción humanos. La secuencia homeobox codifica para un dominio de 60 aminoácidos. El homeodominio es responsable de la unión al ADN y en éste radica la especificidad del reconocimiento al ADN. Su región C-terminal muestra homología con el motivo hélice-giro-hélice de los represores de procariotas.
El motivo dedo de zinc es un motivo de unión al ADN. Inicialmente se encontró en el factor TFIIIA, necesario para que la Pol ARN III transcribe los genes del ARNr 5S. Las proteínas de este grupo toman su nombre de su estructura, en la que un grupo pequeño de aminoácidos conservados se unen a un ión de zinc. Existen dos tipos de proteínas de unión al ADN que tienen estructuras de este tipo: las "clásicas" proteínas con dedos de zinc y los receptores de esteroides.
Una "proteína dedo" generalmente tiene una serie de dedos de zinc; la secuencia consenso de un solo dedo es:
Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X3-Leu-X2-His-X3-His
El motivo toma su nombre de uno de los tipos en los que salen del lugar de unión al zinc un bucle de aminoácidos (dedo Cys2/His2) (figura 2).
Figura 2: Serie de tres dedos de zinc (ejemplo del factor SP1)
Las estructuras en dedo se suelen organizar como series individuales de repeticiones en tándem; la extensión de los dedos va desde las 9 repeticiones que ocupan prácticamente toda la proteína (como en TFIIIA), a algunos casos en los que existen únicamente dos dedos; por ejemplo, el factor general de transcripción Sp1 tienen un dominio de unión al ADN formado por 3 dedos de zinc. La porción C-terminal de cada uno de los dedos forma hélices a que se unen al ADN; la porción N-terminal forma hojas b. Los aminoácidos no conservados situados en el extremo C-terminal de cada uno de los dedos son los responsables del reconocimiento de los puntos específicos de unión.
Los receptores de esteroides, activados por la unión de determinados esteroides (p. ej. glucocorticoides, hormona tiroidea, ácido retinoico), y algunas otras proteínas, tienen otro tipo de dedo de zinc. Su estructura está basada en una secuencia consenso con una zona de unión al zinc :
Cys-X2-Cys-X13-Cys-X2-Cys (figura 3)
Son los denominados dedos Cys2/Cys2. Las proteínas con dedos Cys2/Cys2 e menudo tienen dedos no repetidos, a diferencia de la repetición en tándem de los dedos Cys2/His2. Sus puntos de unión al ADN son generalmente cortos y palindrómicos. Los receptores para glucocorticoides y el estrógeno tiene cada uno 2 dedos, que forman hélices a que se pliegan para formar un gran dominio globular.
Figura 3: Dominio de unión al ADM de un receptor nuclear o de esteroides
La cremallera de leucina está formada por un segmento de aminoácidos rico en leucinas que forman un motivo de dimerización. La dimerización permite la yuxtaposición de las regiones de unión al ADN de cada una de las subunidades. Una cremallera de leucina forma una hélice anfipática en la que las leucinas de la cremallera de una de las proteínas pueden sobresalir de la hélice a y trabarse o engranarse con las leucinas de la cremallera de otra proteína que se encuentra situada de manera paralela para formar un dominio de bobina en espiral (coiled-coil). La región adyacente a las repeticiones de leucina es altamente básica en cada una de las proteínas que forman la cremallera, y podría abarcar un dominio de unión al ADN (figura 4).
Figura 4: Motivo de cremallera de leucina
De hecho, las dos cremalleras de leucina forman una estructura en forma de Y, en la que las cremalleras forman el tallo y las dos regiones básicas se bifurcan de manera simétrica para formar los brazos que se unen al ADN. Esto es lo que se conoce como el motivo estructural bZIP y explica la razón por la que las secuencias diana de tales proteínas son repeticiones invertidas sin separación. Las cremalleras pueden utilizarse para promover la formación de homodímeros o heterodímeros. Existen cuatro repeticiones de este tipo en la proteína C/EBP (un factor que se une como dímero tanto a la caja CAAT como al intensificador o potenciador del núcleo de SV40), y cinco repeticiones en los factores que forman el factor de transcripción heterodimérico AP1.
El motivo anfipático hélice-bucle-hélice (HLH, helix-loop-helix) se ha identificado en varios reguladores del desarrollo y en genes codificantes para proteínas de unión al ADN de eucariotas. Las proteínas que poseen este motivo tienen tanto la capacidad de unión al ADN como la de dimerizar. Todas comparten un motivo común de secuencia: un segmento de 40-50 aminoácidos que contiene 2 hélices a antipáticas separadas por una región de unión (el bucle) de longitud variable. Las proteínas de este grupo forman tanto homodímeros como heterodímeros mediante interacciones entre los aminoácidos hidrofóbicos situados en la parte enfrentada de ambas hélices. La capacidad para formar dímeros se sitúa en estas hélices anfipáticas, y es común a todas las proteínas con dominios HLH.
La mayor parte de las proteínas HLH tienen una región altamente básica adyacente al motivo HLH, que es necesario para su unión al ADN. Los miembros de este grupo de proteínas que tienen esta región se denominan proteínas bHLH. Un dímero en el que ambas subunidades tengan la región básica puede unirse al ADN. Las proteínas bHLH pertenecen a dos grupos principales. La clase A está formada por proteínas de expresión ubicua, e incluyen por ejemplo la E12/E47 de mamíferos. La clase B está formada por proteínas que se expresan de manera específica de tejido, e incluyen por ejemplo la MyoD, Myf5, miogenina y MRF4 de mamíferos (un conjunto de factores de transcripción implicados en la miogénesis, denominados factores reguladores biogénicos (MRFs, myogenic regulatory factors). Un modus operandi común para una proteína específica de tejido bHLH sería la de formar un heterodímero con otra proteína de expresión ubicua. Existen también un grupo de productos génicos que intervienen en el desarrollo del sistema nervioso de Drosophila melanogaster (en el que Ac-S es el componente específico de tejido, y da es el componente ubicuo). Estas proteínas forman una clase distinta de proteínas bHLH.
Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
Valentina Guasconi~ Hakima Yahi~Slimane Ait-Si-Ali
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-05-30
Factores de transcripción
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209038/factores-de-transcripci-n