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Content

DépistageNéonatal

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I - GÉNÉRALITÉS

1-Introduction

• Undépistage systématique doit concerner une pathologie:

  • (relativement)fréquente,

  • grave,

  • facilementdépistable,

  • pourlaquelle existe un traitement efficace si (et seulement si) cetraitement est précoce.

   

• Ledépistage systématique de la phénylcétonurieet de l'hypothyroïdie répond à ce concept:

  • affectionstouchant environ 1 nouveau-né pour 10 000,

  • entraînantune encéphalopathie grave,

  • enpériode post natale en l'absence d'un traitement efficace,suffisamment précoce,

  • pourlesquelles existent des tests:

  • peucoûteux et de réponse rapide.

2-Il convenait donc de mettre en place une infrastructure:

• régionaleet nationale (laboratoires spécialisés agréés)

• à"maillage serré": tout nouveau-né doitbénéficier du test de dépistage

• lesystème mis en place analyse les résultats, contrôleles résultats positifs ou douteux, poursuit les explorationsnécessaires, et met en oeuvre un traitement.

Enpratique:

• cestests sont réalisés en fin de séjour àla maternité (de la 2ème à la 7èmejournée selon les pays), parce que:

  • l'anomaliedevient alors dépistable, patente,

  • maisqu'aucune lésion n'atteint encore le nourrisson,

  • lesang est prélevé au talon sur papier filtre avecidentification précise du nourrisson

Dépistageurinaire:

Derares services de santé ont adopté le dépistageurinaire qui se pratique vers la 3ème semaine de vie sur unéchantillon d'urine imprégné sur un papierfiltre et posté par les parents au centre de dépistage.
Cedépistage néonatal urinaire initié au Québecdans les années 70, peu utilisé ailleurs, permetd'éliminer, à l'aide d'une technologie appropriée,d'autres maladies métaboliques qui pourraient se manifesteraprès quelques jours d'apport protéique au nourrisson.

II- PHÉNYLCÉTONURIE:

1-Épidémiologie:

• maladieautosomique récessive

  • risquede récurrence: ¼

  • fréquencedu gène q =1%

  • fréquencedes homozygotes atteints q2 = 0.06 à 0.1 % .

2-Physiopathologie:

• déficiten Phénylalanine hydroxylase:

  • formeclassique, curable, avec:

  • hyperphénylalaninémie,

  • augmentationdes catabolites de la Phénylalanine (Phe),

  • déficitdes métabolites en aval (Tyrosine, Dopa, Mélanine,...).

3-Déficit en dihydrobioptéridine réductase:

• formemaligne, avec:

• hyperphénylalaninémieet hypotyrosinémie, mais aussi:

• déficiten Sérotonine et Norépinéphrine, métabolitesen aval de cet enzyme.

• Évolutionnaturelle (en l'absence de traitement):

• puisarrêt du développement psychomoteur, altérationde l'état général, annonçant le décèsen l'absence de tout traitement (il faut alors préleversang, urines et foie pour diagnostic post mortem et, donc,traitement précoce d'un germain frère ou sœurnon diagnostiqué auparavant).
  En présence d'untraitement tardif, l'enfant gardera un retard mental profond (QI =20 à 50) avec divers troubles neurologiques ethypopigmentation.

4-Dépistage:

• Aprèsquelques jours d'alimentation normale du nouveau-né, peutêtre dépistée

• unehyperphénylalaninémie.

• Laphénylphénylalaninémie normale est < 4mg/100 ml,

• Laréponse au test est fournie avant le 15e jour.

5-Test de Guthrie:

Testdu nom de l'auteur du test original datant de 1963 remplacépar la suite par une détermination spécifique de laphénylalanine et ses catabolites,
méthode:échantillon de sang séché sur papier filtre, misen présence d'un bacille avec inhibiteur de croissance dubacille. La présence de phénylalanine lèvel'inhibition: le degré de croissance du bacille permet alorsde quantifier l'hyperphénylalaninémie.

6-Dosage fluorométrique automatisé de laphénylalaninémie:

Note:ces tests ne dépistent qu'une hyperphénylalaninémie,et non sa cause (déficits enzymatiques vrais ou transitoire[prématurité, où l'hyperphénylalaninémies'accompagne alors d'hypertyrosinémie], excès d'apportnutritionnel en Phe). La maladie doit être confirmée pardes tests sanguins plus précis.

7-Formes cliniques - diagnostic différentiel:

• Phénylcétonurievraie: phénylalaninémie > 20 mg/100 ml.

• Phénylcétonurieatypique: taux moins élevé, se normalise spontanémenten quelques mois.

• Hyperphénylalaninémietransitoire du prématuré: défaut (spontanémentrégressif) de transamination ou d'oxydation (voiescatabolitiques) de Phe.

• Déficiten dihydrobioptérine réductase: phénylalaninémie
  <20mg/100ml; bonne réponse du taux de Phe au régime maisdétérioration neurologique inéluctable.

8-Traitement:

• Phénylcétonurie:

• régimehypoprotidique pauvre en Phe pour couvrir exactement les besoins enPhe (sans surcharge mais aussi sans carence -> surveillancebiologique: 3mg/100ml < Phe < 10 mg/100ml).
  Dièterestrictive dès la période néonatale.

• Régimependant l'enfance, parfois nécessaire chez l'adulte; régimeet surveillance stricte pendant les grossesses: risque fœtalsi le taux de phénylalanine est trop élevé chezla mère.

• Déficiten dihydrobioptérine réductase:
  traitementsubstitutif par 5-0H Tryptophase et sérotonine, surveillance+++; conseil génétique; assistance psychologique.

III- Hypothyroïdie congénitale

1-Epidémiologie :0.03 à 0.06% naissances.

2-Dépistage:

Dosagede la TSH sur papier buvard dans la plupart des programmes.
Sila TSH est augmentée, le diagnostic doit être confirmépar dosages plasmatiques (TSH,T4 libre, T3 totale)

3-Méthodes de dosage:

• Dosagede la TSH (Hormone thyréo stimulante).

• Tauxnormal < 12µU/ml; taux pathologique > 30µU/ml;taux intermédiaire 15-30µU: à réanalyser.

• Dosagede T4 (Thyroxine ou Tétraiodothyronine).

• parradioimmunologie.

• Reconnaîttoutes les insuffisances thyroïdiennes primaires et secondaires

• maisprésence de faux positifs (3% des résultats positifs).

• Peude faux positifs mais quelques faux négatifs: ne détectepas les formes hypothalamo-hypophysaires.

• Confirmationpar des tests complémentaires : scintigraphie et recherchedes anticorps antithyroïdiens maternels, dosage de lathyroglobuline.

4-Traitement

10µg/Kgde L Thyroxine initialement avec contrôles périodiquesde la fonction thyroïdienne minimalement tous les 3 mois jusqu'àun an, tous les 6 mois jusqu'à 3 ans, annuellement par lasuite.

IV-COROLLAIRE

1-Dépistage à travers le monde.

Sion jette un coup d'œil sur les mesures prises à traversle monde, on note que le dépistage néonatal a étéadopté par plusieurs pays sous une forme ou une autregénéralement en tenant compte des populations qui sontplus à risque de développer telle ou telle maladiemétabolique héréditaire ou autres comme laphénylcétonurie et la mucoviscidose.

Ceciest particulièrement vrai pour les dyscrasies sanguines commel'anémie falciforme et la thalassémie plus fréquentesdans les régions de la Méditerranée, en Afriqueet en Asie. La tyrosinémie hépatorénale estfréquente dans la région du Saguenay au Québecet en Finlande. Ceci implique que des programmes de dépistagespécifiques peuvent être développés selonla fréquence de gènes mutants retrouvés danscertaines populations qui souvent vivent en isolat.

Ledépistage néonatal, sous une forme ou une autre, a étéadopté par plusieurs pays.
De façon plusspécifique, le dépistage néonatal de laphénylcétonurie et /ou de l'hypothyroïdie sepratiquent dans plusieurs pays d'Amérique du Nord, del'Europe, du Japon, de la Nouvelle Zélande, d'Australie,d'Israël et plus récemment fut introduit en Chine et enAmérique du Sud (WB Hanley, communication personnelle).

2-Éventail des maladies dépistables.

Selonles programmes environ de 2 à 40 maladies peuvent fairel'objet d'un dépistage néonatal.

• Métaboliqueshéréditaires: phénylcétonurie,tyrosinémie, aciduries organiques, défaut d'oxydationdes acides gras.

• Hématologiques:thalassémie, anémie falciforme.

• Endocriniennes:hypothyroïdie, hyperplasie des surrénales.

• Infectieuses:virus d'immuno déficience humaine, (human immunodeficiencyvirus (HIV).

• Autres:

  • mucoviscidose

  • dystrophiemusculaire de Duchenne (DMD)

  • déficitauditif

Spectrométriede masse en tandem (MS-MS)
L'utilisation de la spectrométriede masse en tandem (MS-MS) a permis au cours des dernièresannées le dépistage, la confirmation du diagnostic etle suivi des nouveau-nés souffrant de maladies métaboliquestelles que la phénylcétonurie, la tyrosinémiehépatorénale et la déficience en MCAD(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase et éventuellementle dépistage de plusieurs autres maladies métaboliquesdont les aciduries organiques et les désordres du cycle del'urée.

i.Mucoviscidose

Dansla mucoviscidose, un diagnostic réalisé à lapériode néonatale permet l'introduction d'une diètespéciale : on a observé une amélioration del'état du patient plus particulièrement sur le plan dela croissance. L'incidence de la mucoviscidose variant de 1 sur 2000à 1 sur 4000 naissances ce programme prend de plus en plusd'importance aux yeux des responsables du diagnostic néonatal.Une étude familiale et un conseil génétiquepeuvent alors être appliqués.

ii.Dystrophiemusculaire

Dansla dystrophie musculaire de Duchenne l'effet d'un traitement précocesur le plan clinique ne semble pas aussi bénéfiquepuisque l'âge du début de la maladie est trèsvariable et la symptomatologie souvent non spécifique,évoquant même certains troubles orthopédiquesisolés.
Dans l'avenir, une technique de dépistageaméliorée, réduisant les taux de faux négatifset faux positifs, permettrait de reconsidérer le bien fondédu dépistage néonatal de cette maladie musculairehéréditaire.

iii.Déficit auditif

Dansun autre ordre d'intervention diagnostique un certain nombre decommunautés scientifiques ont mis sur pied, dans quelquesmaternités, le dépistage néonatal de déficitsauditifs en mesurant les émissions otoacoustiques dépistablesà la naissance et ce test aussi tôt que chez lenouveau-né prématuré de 30 semaines.

Cedépistage néonatal de déficits auditifss'apparente avec les programmes de dépistage de lamucoviscidose et de la dystrophie musculaire de Duchenne dont le butest d'amenuiser les effets secondaires de la maladie.

iv.Virus d'immuno déficience

Ledépistage du virus d'immunodéficience (HIV) chez lenouveau-né suscite beaucoup de controverses d'ordre éthiqueet clinique. Bien que le traitement précoce du nouveau néporteur du virus semble prévenir l'apparition du syndromed'immuno déficience acquise (SIDA) plusieurs groupess'opposent au dépistage systématique de ce virus àla naissance compte tenu du risque élevé dediscrimination individuelle et ethnique.
Cependant, l'urgenced'introduire la thérapie et l'augmentation du nombre deporteurs dans la population justifieront éventuellement lamise sur pied de ce programme ne serait-ce que sur des bases localeset ciblées

3-Traitement

Suiteaux investigations biochimiques, enzymatiques et moléculairesqui nous aident à préciser le diagnostic un traitementpeut être institué:

i.les restrictions diététiques, banque d'aliments,

commeil a été démontré dans la phénylcétonurieles restrictions alimentaires sous forme d'aliments spéciaux,permettent d'éviter les surcharges qui mènent àl'accumulation de catabolites nuisibles au développement del'enfant. Les restrictions protidiques ou spécifiques pourcertains acides aminés se retrouvent dans la majoritédes maladies métaboliques. Les banques d'aliments, souventprises en charge par l'état, assurent la mise en disponibilitéde ces aliments ou produits spéciaux.

ii.thérapie de remplacement

• organes:les patients peuvent parfois bénéficier d'unetransplantation hépatique utilisée par exemple pourtraiter la tyrosinémie hépatorénale de concertavec une diète spéciale. Cependant, l'introduction duNTBC ((2-(2nitro-4-trifluoromethylbezoyle-1,3-cyclohexamedione))inhibe une enzyme de la dégradation de la tyrosine réduisantles niveaux de succinylacétone toxique pour le foie etentraînant des troubles neurologiques graves. Cette approchethérapeutique a complètement transformé letraitement de cette maladie en plus d'éviter unetransplantation hépatique risquée et coûteusetout en améliorant l'espérance de vie du patient.

• enzymes,protéines: le remplacement d'enzymes ou protéinesn'est qu'au début de son potentiel thérapeutique.Quelques malades souffrant de syndromes de Hurler ou de Hunter, desmucopolysaccharidoses à pronostic très sévère,ont été traités, avec un succès mitigé,à l'aide d'enzymes synthétisés en laboratoire,mais l'expérience est quand même encourageante pourcette approche de traitement. L'introduction de l'enzyme peut aussiêtre réalisée par des greffes de moelle osseusenormale Le remplacement de protéines comme les glogulines etd'hormone comme l'insuline ont complètement modifié lesoin des malades.

iii.thérapiegénique:

L'introductionde gènes, à l'aide d'un vecteur approprié, dansl'organisme d'un patient en vue d'initier une production d'enzymes oude corriger un métabolisme anormal comme dans le cancer. Cedomaine fait l'objet d'intenses recherches plus particulièrementen cancérologie et dans certaines maladies héréditaires.

4-Maladies dont l'apparition des symptômes survient en périodepost-natale

• cardiopathiehypertrophique

• déficiten acyl-COA

• déficiten carnitine

• hyperammoniémie

• hypercholestérolémie

• leucinoseintermittente

• autres………

Onpeut distinguer parmi les maladies héréditaires cellesdont les manifestations sont absentes à la périodenéonatale et apparaissent plus tard chez l'enfant oul'adolescent et celles qui sont réellement tardives et semanifestent plutôt à l'âge adulte.

Parmiles maladies métaboliques à manifestations tardives, onnote la leucinose intermittente : maladie où l'on retrouve uneactivité enzymatique résiduelle assez importante pourretarder l'apparition des symptômes si il n'y a pas desurcharge en aliments contenant des acides aminés àchaîne ramifiée. Un épisode infectieux chezl'enfant peut déclencher une symptomatologie typique de cettemaladie appelée communément maladie des urines àodeur de sirop d'érable (MSUD) . Un tableau semblable seretrouve dans d'autres maladies comme les hyperammoniémies quibénéficient de régimes bas en protéineset qui se manifestent souvent à l'adolescence. Parmi lesmaladies héréditaires d'apparition tardive et dont lasymptomatologie apparaît à l'âge adulte, on notela chorée (ou maladie) de Huntington dont le début sesitue vers l'âge de quarante ans.

5-Conseils génétiques / consentement éclairé

L'accèsaux tests de dépistage néonatal est primordial dansnotre société moderne même si pour des raisonséconomiques ou de disponibilité de l'expertise, tous nepourront y avoir accès. L'éventail des maladiesdépistables s'est aussi accru au cours des dernièresannées d'où l'importance d'identifier les populationsles plus à risque pour telle ou telle maladie.
Leconsentement au test de dépistage n'est pas toujours requis eton retrouve une grande variété de modes d'adhésionau dépistage. Selon les pays et les régions : unconsentement peut être:

i.obligatoire,
ii. statutaire avec option de refus des parentsou,
iii. optionnel.

Sile dépistage est positif un conseil génétiqueapproprié peut être donné aux parents en vued'une future grossesse et avec leur accord aux autres membres de lafamille considérés comme individus à risque. Undiagnostic prénatal est parfois offert si l'étiologiede la maladie est connue et le si diagnostic peut être réaliséà l'aide de l'étude du liquide amniotique ou descellules fœtales.

6-Développement

Quiassume les coûts et le développement de ces programmes ?En général la prise en charge revient à l'étatqui doit également veiller au suivi des patients dépistés,au traitement et à plus ou moins long terme et du conseilgénétique qui s'adresse aux proches de l'enfantdépisté.

Lemême organisme gouvernemental, ou autre groupe accréditéest également responsable de la mise à jour destechniques de dépistage et leur validation.
La venue dela spectrométrie de masse en tandem entraîne l'ajout denouvelles approches thérapeutiques et une survie de patientsqui devront compter sur une prise en charge, à court ou longterme par la médecine adulte.

Surle plan communautaire, les comités d'éthique peuventêtre appelés à se pencher sur les nouvellesdemandes de dépistage formulées par des groupes derecherche : il revient alors aux éthiciens de formuler un avissur la pertinence de ces tests en consultation avec les teneurs deces projets et la population visée.