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Gènes de la globine; drépanocytose - thalassémies

I. Généralités

II. Gènes de globine

II.1. Familles de gènes

II.2. Expression séquentielle de gènes au cours du développement

III. Mutations

III.1. Définition

III.2. Exemple d'un gène Platonicien

IV. Clinique - principaux syndromes

IV.1. Drépanocytose

IV.2. β Thalassémies

IV.3. α Thalassémies

I. Généralités

Globine:

• Protéine entrant dans la composition de l'hémoglobine (Hb).

                                  Figura 1

• L'hémoglobine A (forme prépondérante chez l'adulte) a un poids moléculaire de 64400, et est composée d'un tétramère α2β2 et de 4 molécules d'hème, de poids 614 (x 4).
• Il existe en effet différents tétramères: chez l'adulte, en majorité, les tétramères sont α2β2, chez le foetus, ils sont plus souvent α2γ2, ils sont encore différents chez l'embryon. En effet, existent toute une série de gènes de globine. Ceci nous amène à 2 notions fondamentales:
• Celle de famille de gènes (et la notion corrélée de pseudogène);
• Celle d'expression séquentielle de gènes d'une même famille au cours du développement, en particulier embryonnaire (voir aussi le paragraphe sur la famille Hox, dans Gènes du développement; exemple: développement du squelette).
• Les anomalies génétiques de la globine peuvent provoquer des anémies hémolytiques: drépanocytose (Hbs), α thalassémies, β thalassémies, que nous verrons plus loin, tableaux plus ou moins sévères selon la mutation et/ou le nombre de mutations (la délétion d'un gène α est latente, celle de 4 gènes α provoque l'hydrops foetalis et la mort in utero ou en période néonatale).

II. Gènes de globine

II.1. Famille de gènes

Les gènes de la globine (et de la myoglobine du muscle) représentent une famille de gènes; l'ancêtre commun a plus de 500 millions d'années. Des duplications du gène ancêtre se sont succédées, et des mutations sur chacun des gènes ont assurés une certaine diversité. Parmi ces gènes dupliqués, beaucoup sont fonctionnels, ils vont entre eux se répartir la tâche à accomplir au sein de l'individu, d'autres ne le sont pas car ils codent pour des protéines non fonctionnelles, ils sont appelés pseudogènes.

Localisation des gènes:

• Chromosome 11 : localisation en 11p15.5.
• Gènes issus d'une duplication ancienne (existence de séquences homologues), ayant dérivés par mutation et recombinaison.
• Les gènes Gγ et Aγ codent pour la chaîne γ , avec 1 acide aminé différent en 136. Existence d'un pseudogène ψβ, apparenté aux gènes normaux mais présentant des mutations telles qu'il ne code pour aucune protéine.
• Chromosome 16 : localisation en 16p13.3.
• Duplication plus récente des gènes α et α qui présentent des séquences nucléotidiques proches et une séquence codante identique. Le gène θ est faiblement exprimé.

                                         Figura 2

Chaque gène est formé de 3 exons (séquences codantes) séparés par 2 introns (séquences non codantes).

II.2. Expression séquentielle de gènes au cours du développement

Les gènes de la globine se répartissent la tâche: certains s'expriment chez l'embryon, d'autres prennent la relève chez le foetus, d'autres enfin chez l'adulte. L'expression séquentielle correspond, de plus, à l'emplacement physique des gènes de 5’ vers 3’. Nous verrons aussi qu'un gène “foetal” peut compenser un gène “adulte” défaillant (persistance héréditaire de l'hémoglobine foetale):

• Chez l'embryon, tétramères: α2ε2, ζ2ε2, ζ2γ2 et α2γ2 ;
• Chez le foetus: α2γ2 (et α2β2);
• Chez l'adulte, en majorité, tétramère: α2β2 (mais aussi α2δ2 et α2γ2).

                                      Figura 3

III. Mutations (voir exemple)

III.1. Définition

• Silencieux le plus souvent.
• Délétion ou insertion d'un nucléotide: changement du cadre de lecture: lecture impossible; si ce changement a lieu ailleurs qu'à la fin du gène, il n'y aura pas de synthèse protéique possible.
• Délétion ou insertion d'un triplet: 1 acide aminé en plus ou en moins déstabilise ± la structure tertiaire de la protéine.
• Délétion étendue: fréquemment rencontrée pour le gène α: α thalassémie.
• Fusion de 2 gènes: ‘crossing over’ inégal à la méiose: délétion de la fin du 1er gène et du début du 2eme gène --> gène hybride ; exemple Hb Lepore : fusion δβ.
• Epissage anormal du m RNA: délétion au début d'un exon avec éventuellement changement du cadre de lecture.
• Mutation dans un exon: 1 acide aminé sera remplacé par un autre acide aminé; retentissement variable selon l'acide aminé: le plus souvent silencieux; mais la drépanocytose est due à une mutation au 6e codon du gène β (Glu->Val).
• Mutation non sens dans un exon: coupe la chaîne polypeptidique à ce niveau; si la mutation a lieu ailleurs qu'à la fin du gène, il n'y aura pas de synthèse protéique possible.
• Mutation du codon non sens de terminaison: la transcription ne s'arrête plus à cet endroit et elle continue; exemple Hb Constant Spring: chaîne α prolongée de 31 acides aminés.
• Mutation sur le promoteur.

III.2. Exemple

                                           Figura 4

IV. Clinique - principaux syndromes

- Hémoglobinopathies: anomalies constitutionnelles de la structure de Hb.

- Thalassémies: anomalies constitutionnelles de la synthèse de Hb.

IV.1. Drépanocytose

• Hémoglobinopathie. Mutation au 6e codon du gène β (Glu->Val).
• Populations noires surtout (dans certaines populations, jusqu'à 40% des individus sont hétérozygotes); pourtour méditerranéen; ....
• Persistance de la fréquence génique par effet sélectif positif des hétérozygotes par le paludisme (rupture de l'équilibre de Hardy Weinberg par effet de la sélection).
• Tendance à la polymérisation des molécules d'hémoglobine mutée (Hbs) --> hématies déformées et rigides (anémie falciforme) --> hémolyse et thromboses.
• Etat homozygote
• Dès la petite enfance :
• Altération de l'état général, ictère hémolytique, douleurs abdominales, manifestations articulaires fébriles. Dans les populations pauvres, les enfants atteints (homozygotes) vivent rarement au delà de l'age de 2 ans.
• Anémie hémolytique avec hématies falciformes. Diagnostic à l'électrophorèse de l'hémoglobine (Hb S).
• Evolution : crises d'hémolyse et de thromboses (infarctus osseux, viscéraux, en particulier spléniques, atrophie de la rate complications infectieuses). Décès fréquent dans l'enfance.
• Traitement symptomatique (réhydratation, transfusions).
• Diagnostic anténatal : il existe un enzyme de restriction (ER) qui reconnaît sur le gène un site impliquant le 6ème codon et qui coupe donc le gène, entre autres, à ce niveau, produisant normalement un fragment de DNA de 1,1 Kbases. La mutation responsable de la maladie abolit ce site. Le prochain site étant plus loin sur le gène, le fragment sera alors de 1,3 Kbases; puis, par électrophorèse du DNA, on peut reconnaître les homozygotes normaux (NN), les hétérozygotes (NS) et les homozygotes atteints (SS) :

                                   Figura 5

• Etat hétérozygote
• Souvent asymptomatique.
• Parfois thromboses.
• Double hétérozygote: drépanocytoses à l'état hétérozygote associé à une autre mutation sur la chaîne β pour l'autre allèle.
• Souvent tableaux intermédiaires.

IV.2. β Thalassémies

• Pourtour méditerranéen, Asie du sud-est ....
• Synthèse des chaînes β en quantité faible ou nulle, selon l'anomalie.

Chaînes α libres qui précipitent --> érythropoïèse inefficace.

Chaînes β ± relayées par la synthèse de chaînes tétramères α2γ2 : HbF (foetale) (si le taux d'HbF = 100% "PHHF" ou persistance héréditaire de l'hémoglobine foetale : souvent asymptomatique).

• Etat homozygote (ou Maladie de Cooley)
• Dès la petite enfance :
• Altération de l'état général, splénomégalie, crâne déformé "en tour".
• Anémie microcytaire hypochrome hypersidérémique. Diagnostic à l'électrophorèse de Hb : HbA (tétramères α2β2), diminuée : (thalassémies β+), ou absente : (thalassémies β0), HbF augmentée.
• Evolution : hépatomégalie, fibrose hépatique, défaillance cardiaque. Décès fréquent avant 20 ans.
• Traitement : transfusions (risque d'hémochromatose transfusionnelle).
• Diagnostic anténatal.
• Etat hétérozygote
• Souvent asymptomatique ; microcytose sans anémie.
• Maladies apparentées
• δβ Thalassémies : absence de gène d et b ; à l'état homozygote tableau intermédiaire.
• Hb Lepore : tableau de β thalassémie.

IV.3. α Thalassémies

• Sud est asiatique, Afrique, Pourtour méditerranéen ...
• 1, 2, 3 ou 4 gènes α touchés synthèse d'HbA subnormale, diminuée, ou impossible et absence ou présence d'Hb Bart (γ4) ou d'HbH (β4) non fonctionnelles.
• Hydrops Foetalis :
• 4 gènes touchés. Non viable.
• Hémoglobinose H :
• 3 gènes touchés.
• Anémie hémolytique microcytaire hypochrome dès la naissance; splénomégalie.
• Un ou deux gènes touchés :
• Asymptomatique ou symptomatologie discrète.