• Reordenamiento balanceado.
  

Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2 cromosomas, y un segundo paréntesis indicando los puntos de ruptura (por ejemplo, t(9;22)(q34;q11)).

• Tipo alternante, donde se producen gametes normales, o gametos con la translocación parental balanceada. El bebé tendrá un fenotipo normal (aunque presente un desbalance críptico).
  
• Tipo adyacente 1, (frecuente): Asociado a cromosomas normales (por ejemplo, un cromosoma) con un reordenamiento (o derivativo) de otro par cromosómico (der(b)). Esto causa la "duplicación-deficiente": hay un exceso de un fragmento y defecto de otro.
  
• Tipo adyacente 2, (muy raro): Asociado a cromosomas normales con el derivativo del mismo par (por ejemplo, a + der(a)).
  
• Tipo 3:1, (raro): Cada cromosoma derivativo y los 2 homólogos normales (por ejemplo, a, b, der(b)) segregan a una célula hija, y el otro derivativo (der(a)) a la otra. O un homólogo normal con los 2 cromosomas derivativos (b, der(a), der(b)) a una célula, y el cromosoma normal (a) a la otra célula. En cada caso, resultará un cigoto con 47 o 45 cromosomas.

Características:

• Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son reordenamientos balanceados que portan un fenotipo normal.
  
• En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente cuando se ven involucrados en la translocación los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite abortos, o nacidos con malformaciones.
• El cigoto con más desbalances es el que con menos probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.
  
• Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la estructura y morfología de los cromosomas (este no es el caso de las inversiones y de otros reordenamientos).
  
• Los reordenamientos pueden ocurrir en los centrómeros, permitiendo intercambios de todo el brazo.

Translocaciones complejas:

Tres, o más roturas que en dos cromosomas pueden participar en los intercambios, dan lugar a algunos reordenamientos muy complicados. La supervivencia, de las formas balanceadas son parecidas a las translocaciones clínicas. La reciente introducción de la técnica FISH (Hibridación in situ fluorescente) utilizando sondas painting indica que las translocaciones complejas son mucho más frecuentes de que las que nos damos cuenta.

Nota: En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas.

Nota: Las translocaciones recíprocas y complejas pueden ocurrir en células somáticas en algún momento después del nacimiento; en particular son frecuentes en procesos cancerosos.

II.B.2 Translocaciones Robertsonianas

• Son translocaciones donde se produce la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos muy cercanos al centrómero, lo más frecuente son translocaciones de los brazos p, causando cromosomas dicéntricos (es decir, que tienen 2 centrómeros). El reordenamiento cromosómico incluye los brazos largos de los 2 acrocéntricos, mientras que la mayoría de los brazos cortos se pierden. Casi siempre, uno de los cromosomas se inactiva, por lo que el comportamiento de la translocación es como un monocéntrico que no da problemas de segregación.
  
• El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas. Sin embargo, se dice que es balanceada, ya que la pérdida de los brazos cortos no tiene efectos fenotípicos.
  
• Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada uno de los 2 cromosomas seguidos de una q (por ejemplo, t(14q21q)).

Características:

• La fusión de los centrómeros representa la anomalía cromosómica más común; estas translocaciones han jugado un importante papel en la especiación.
  
• El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización nucleolar favorece las translocaciones Robertsonianas. Las regiones organizadoras nucleolares (NORs) que están activas en una célula forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones nucleolares, conducen a que los brazos p de los parentales estén muy próximos dentro del núcleo, y esto favorezca la formación de intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de los acrocéntricos, produciéndose una translocación Robertsoniana dicéntrica. Sin embargo, en ciertos casos, la presencia de un nucleolo puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y reduciendo la probabilidad de intercambio.
  
• Pueden ocurrir de novo, o ser transmitas a través de varias generaciones.
  
• Son propensas a las malas segregaciones (Fig.7); las translocaciones Robertsonianas que afectan a los cromosomas 13 y/o 21 producen embriones viables con trisomías 13 o 21.
  
• La proporción de asociaciones entre varios acrocéntricos en células humanas es variable, siendo la más frecuente, la translocación 14-21.
  
• Las translocaciones Robertsonianas entre homólogos dan lugar siempre a gametos desbalanceados.

Fig.7

II.B.3 Deleciones

• Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o terminales (Fig.8). El resultado puede conducir a la pérdida de gran cantidad de material cromosómico. Esta pérdida puede denominarse "monosomía parcial".
  
• Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.
  
• Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los cromosomas, y en un segundo paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura de la región delecionada (por ejemplo, del(5)(q14q34)); cuando la deleción es intersticial se indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece que es terminal se indica sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal verdadera podría perder la supervivencia del cromosoma sin el telómero. Durante mucho tiempo, los citogenetistas han creído que esos telómeros tienen una estructura especial, y son funcionalmente necesarios para la integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las deleciones aparentemente terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando coronadas por el telómero. La utilización de sondas painting y específicas de telómeros mediante FISH, han mostrado que esta suposición es correcta.
  

• Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy grandes (por ejemplo, del(18p); del(18q); del(4p): Síndrome de Wolf-Hirschhorn; y del(5p): Síndrome de Cri Du Chat o también llamado Síndrome de Maullido de Gato) (ver síndromes cromosómicos en nacidos); Estas personas no pueden transmitir estas anomalías a la descendencia. El reordenamiento de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de los casos delecionados vienen de la mala segregación de los reordenamientos parentales. La deleción puede estar acompañada de trisomías parciales de otros cromosomas (duplicación/deficiencia): (ver sección de translocaciones recíprocas).
  
• Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por ejemplo, del(13)(q1400q1409): retinoblastoma).
  
• Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y gametogenésis erróneas (excepto las deleciones distales del cromosoma Yq), (por ejemplo, del(Xp): Síndrome de Turner).

II.B.3.2 Deleciones adquiridas

Un ejemplo podría ser la pérdida de un gen supresor de tumores (por ejemplo, del(13)(q14.00q14.09): retinoblastoma).

• Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos transmitidos son siempre céntricos. Un anillo céntrico conlleva la deleción (normalmente pequeña) de los finales de ambos brazos cromosómicos (incluidos los telómeros) y unión del segmento medio dentro de la estructura circular.
  
• Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento terminal pueda no estar envuelta en material genético vital, las duplicaciones que ocurren en los anillos, a menudo, conducen a problemas en la mitosis, acompañadas de continuos cambios en el tamaño y composición del anillo. Si el intercambio de cromátidas hermanas es seguido de una replicación del cromosoma (Fig.9, parte derecha), el anillo puede formar un anillo dicéntrico, o una pareja de anillos cerrados que permitirán la unión de la rotura y pérdida en la anafase de la mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el tamaño y las duplicaciones adicionales y pérdidas de material genético. Por lo tanto, se pueden producir anillos múltiples.
  
• Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura, si han podido ser identificados (por ejemplo, r(13)(p12q33)). Teniendo en cuenta la inestabilidad mencionada sobre la composición de los anillos, la designación de los puntos de ruptura puede no ser exacta, o representa el cambio inicial.
  
• El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones transmitido a la descendencia (porque un anillo es inestable, y las divisiones celulares producen fallos en la gametogénesis; ver Fig.9, parte izquierda).
  
• Son frecuentes en los mosaicismos.
  
• Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de deleciones.
  
• En los humanos, el anillo más frecuente en las anomalías constitucionales afecta al cromosoma 13.
  

Fig.9

II.B.5 Inversiones

• Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe y se une con el mismo cromosoma cuando este se ha invertido.
  
• Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura implicados (por ejemplo, inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente pueden detectarse las inversiones grandes.
  
• La mayoría de las inversiones son reordenamientos balanceados, y portan un fenotipo normal. Nota: Si uno de los puntos de ruptura está en el medio de un gen, se producirá en particular un desbalance de ese gen.
  

II.B.5a Inversiones Paracéntricas

• Se dice que una inversión es paracéntrica cuando el segmento involucrado en la inversión se encuentra en uno de los brazos cromosómicos.
  
• Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se producen afectando segmentos cromosómicos muy pequeños).
  
• Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías constitucionales afectan a los cromosomas 3, 7 y 14.
  
• Los portadores de estas inversiones suelen ser fértiles (los hombres más que las mujeres), y cerca de la mitad de la descendencia tienen cariotipos normales, y la otra mitad poseen el reordenamiento en balance (como su parental). Son pocas las descendencias con formas desbalanceadas. Hay pocos casos con malformaciones en la descendencia, y estos tienen aparentemente una constitución balanceada.
  
• En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la formación de una inversión en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a cabo en la formación del lazo (ver Fig.10, parte superior) produce la pérdida de un fragmento acrocéntrico y un puente cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente:
  
  1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación o deleción de determinados segmentos de las células hijas, o
     
  2. previene la separación celular produciendo solo 1 célula hija con el doble de material genético, o
     
  3. el cromosoma dicéntrico puede ser excluido de ambas células hijas, y formar un micronúcleo,
     
  4. o el dicéntrico es incluido en una de las células hijas. En este último caso, en la telofase de la segunda división se producirá: una célula normal, una célula con la inversión balanceada, una célula libre de esta cromátida, y una célula con el dicéntrico. Este dicéntrico:
     
     • entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo reordenamientos complejos y numerosos), o
       
     • previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o
       
     • inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el reordenamiento.
       
• Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el 100% de los productos desbalanceados (ver Fig.10, parte inferior).
  

En la práctica, una alta selección favorece la célula hija normal, o portar la inversión balanceada (como siempre en genética, tenemos la paradoja de que muchas de las grandes anomalías tienen menos consecuencias en la descendencia, las células/huevos/embriones que portan estas anomalías son eliminados: los ejemplos que llegamos a observar son altamente sesgados, una regla general en biología).

II.B.5b Inversiones Pericéntricas

Fig.11

• Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la duplicación del otro brazo (equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro).
  
• Suponen reordenamientos desbalanceados.
  
• Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado (por ejemplo, i(17q) o i(17)(q10): duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).
  
• Esta alteración cromosómica es muy frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de Turner con i(Xq)).
  
• En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías adquiridas (por ejemplo, i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides crónicas).
  
• Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados (Fig.12).

Si se produce en la primera división meiótica, el material duplicado será heterocigótico.
En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación de la deleción de una isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la región del centrómero.

Fig.12

• Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y se transfiere a una nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El segmento insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto al centrómero).
  
• Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.
  
• Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que recibe el fragmento precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es diferente). En un segundo paréntesis se indica el punto de ruptura donde se ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento delecionado. (por ejemplo, ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2 se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma 2, y en p12 del cromosoma 5).
  
• Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación en relación al centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la banda q31 precede a la banda q34).
  
• Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más alejada del centrómero (por ejemplo, ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).
  
• Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede ser transmitida en muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el segmento insertado no es lo suficientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Fig.13 muestra, que el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si la inserción es invertida (donde además tenemos que añadir a la situación, un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico). Nota: es difícil de imaginar parejas sin un lazo, pero esto es una especulación. A lo que podría parecerse en la actualidad es un pensamiento interesante. Algunos, estudiando los complejos sinaptonémicos deben parecerse a la configuración de una extensión en paquitena/diplotena (si no es así en los hombres, sí lo es en ratón y en hámster).
  
• Ejercicio interesante: resolver las constituciones de todos los gametos resultantes.
  
  

Fig.13

• Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el fragmento duplicado posee la misma orientación con respecto al centrómero, la duplicación es en "tándem".
  
• Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.
  
• Es un reordenamiento desbalanceado.
  
• Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada.

II.B.9 Dicéntricos

• Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros. Es un modo alternativo de translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.
  
• Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la separación mecánica de la anafase, ("puentes").
  
• Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los centrómeros inactivos, evita la formación del puente en la anafase. La inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los centrómeros.
  
• Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas, pero es muy raro encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía adquirida.
  
• Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy inestables, a menos que:
  
  • uno de los centrómeros esté inactivo.
    
  • la distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros pueden actuar como uno solo.
    
• La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:
  
  • la presencia de puentes en la anafase.
    
  • la presencia de no-disyunción.
    
• la presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas, resultado de la ruptura en el puente con unión lateral (Unión entre cromátidas hermanas).

II.B.10 Reordenamientos Complejos

• Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de ruptura. Se detectan muchos de estos reordenamientos en células cancerosas.
  
• Debe hacerse un consejo genético para estudiar la frecuencia de malformaciones en portadores aparentemente balanceados.

II.B.11 Marcadores

Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.

• pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el cariotipo constitucional, con o sin repercusión en el fenotipo. Suponen un problema en diagnóstico prenatal.
  
• o elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en procesos cancerosos. Muchos marcadores se han mostrado reordenados con otros cromosomas y en muchos puntos de ruptura, y no se han diagnosticado hasta que no se han desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.

II.B.12 Dobles minutos y Regiones teñidas homogéneamente

• Los dobles minutos: nombrados como DM, aparecen como fragmentos muy pequeños, y la mayoría de las veces en parejas. Son bastante numerosos, porque son acéntricos, su segregación es irregular y el número es muy variable. En el caso sencillo, representan deleciones intersticiales, y podría ser perdidos normalmente rápido de la población celular. La presencia de múltiples copias de DM indican una situación mucho más compleja. Existe la evidencia de que en algunas líneas celulares de ratón los cromosomas supernumerarios y los DM producen alteraciones intercambiando material.
  
• Las regiones teñidas homogéneamente se nombran como HSR. El tamaño es variable. Experimentalmente, las regiones HSR pueden producirse en respuesta a la exposición crónica de ciertas toxinas.
  
• Cuando los DM y las HSR se detectan el procesos malignos, particularmente en tumores sólidos, pueden indicar amplificación (onco)genénica.

Traducción: B. Gil Fournier, A. Moreno Izquierdo, FJ. Fernández Martínez, M. Moreno García, ML. Martín Ramos, MJ. Gómez Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Spain.