• Las primeras descripciones de la fibrosis quística (FQ) se realizaron a finales de los 1930s. En 1936, Fanconi identificó la asociación entre la FQ congénita del páncreas y la enfermedad bronquial, inmediatamente después Andersen (1938) realizó la primera descripción anatomopatológica de la FQ.
• En 1953, Di Sant'Agnese describió la existencia de un exceso de cloruro de sodio en el sudor de los niños afectados por la FQ. Esto condujo rápidamente a la utilización de esta alteración como prueba diagnóstica, la única existente en ese momento.
• A principios de los 1980s, Quinton¹ describió de manera precisa esta alteración en el transporte de sales, explicando el defecto en la permeabilidad de los iones cloruro (Cl-) en las células epiteliales afectadas de las glándulas sudoríparas, seguidamente Knowles² observó el mismo fenómeno en el epitelio respiratorio.
  En 1989 se aisló el gen CFTR, implicado en la FQ. Este gen se encuentra localizado en 7q31 y tiene 27 exones. La proteína que codifica está compuesta por 1480 aminoácidos.
  

• La presentación clínica de la FQ varía entre los individuos de distintas familias e incluso entre los individuos de la misma familia. En la mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica antes de la adolescencia, aunque existen casos asintomáticos hasta la edad adulta. Es imposible diferenciar, tanto desde el punto de vista clínico como biológico, los heterocigotos portadores de los homocigotos que no portan ninguna mutación.
• La presentación clínica varía con la edad. En 10% de los recién nacidos afectados se presenta íleo meconial (obstrucción intestinal debido a un meconio anormalmente espeso). Posteriormente la sintomatología se presenta principalmente en dos sistemas, el respiratorio y el digestivo, manifestado como infecciones respiratorias repetidas y signos de mala absorción.
• El sistema más afectado es el respiratorio. Ello se debe a la obstrucción de los bronquiolos por un moco espeso que favorece el crecimiento de microorganismos. Este hecho explica las infecciones respiratorias repetidas por gérmenes oportunistas.
• En 85% de los pacientes se puede observar como alteración digestiva una insuficiencia pancreática exocrina (con defecto en la producción de enzimas) que conduce a una obstrucción de los canales pancreáticos y mala absorción de proteínas. El estado de esta función pancreática exocrina (IP, insuficiencia pancreática o SP, suficiencia pancreática) es un marcador de gravedad fenotípica siendo más grave la IP que la SP³.
• La alteración en las glándulas sudoríparas conduce a la presencia de un exceso de cloruro de sodio en el sudor, esta pérdida de sales es responsable de una deshidratación aguda en caso de exposición al calor.
• La enfermedad también afecta a otros órganos, entre los que destacan el aparato reproductor y el hígado.
• 98% de los varones afectados son estériles por atrofia y ausencia del conducto deferente debido a la azoospermia obstructiva. Por otro lado, el 80% de las mujeres afectadas son fértiles.
• La afectación hepática del 30% de los casos comienza con hepatomegalia y en el 9% como insuficiencia hepática. Ello se debe a la obstrucción de los tractos biliares intra y extrahepáticos por compresión a nivel del páncreas. En 2-5% ello conduce a cirrosis biliar.
• Pronóstico: si no se trata, la tasa mediana de supervivencia es de 3 a 5 años.
• No hay un tratamiento efectivo para la FQ, sin embargo la posibilidad de un diagnóstico más temprano y de tratamiento sintomático ha hecho posible aumentar la supervivencia media a entre 25 y 30 años.
• Este tratamiento sintomático va desde la terapia antibiótica a la nebulización con broncodilatadores o mucolíticos y administración de proteasas que inhiben los síntomas pulmonares hasta la administración de enzimas pancreáticas sustitutivas y vitaminas para la insuficiencia pancreática.
• En los estadíos avanzados, se ha mostrado efectivo el transplante triple (corazón-pulmón-riñón), aunque el principal obstáculo para ello es la ausencia de órganos de donantes.
• De entre los últimos avances terapéuticos, la terapia génica se ha encontrado con muchos obstáculos. En la actualidad se están estudiando otras estrategias prometedoras que tienen como objetivo la compensación del defecto en la producción y/o función de la proteína CFTR en función del tipo de mutación.

• El diagnóstico de la FQ se basa en la prueba de la presencia de cloruro de sodio en sudor. Esta prueba se considera, todavía hoy, la prueba más fiable. Las técnicas usadas para ello son bastante simples pero un factor limitante importante es la cantidad necesaria de sudor, especialmente en recién nacidos, lo que aumenta la tasa de error al 30%.
• Los valores de esta prueba varían en función del laboratorio, pero se considera como un valor normal la presencia de menos de 40 mmoles/L de cloruro.
• Cuando el valor obtenido se encuentra entre 40 y 60 mmoles/L, la interpretación es dudosa y la prueba debe repetirse.
• Para que se pueda realizar un diagnóstico claro, la concentración de iones cloruro en el sudor debe sobrepasar los 60 mmoles/L en dos análisis independientes.
• Otra técnica utilizada se basa en la medida de la diferencia de potencial bioeléctrico entre la piel y la mucosa nasal. Es un método simple, barato y accesible. Este valor es válido en los siguientes casos:
  1. para el diagnóstico temprano de recién nacidos que muestran patología digestiva sospechosa y donde la prueba del sudor es difícil de realizar,
  2. para la confirmación de casos dudosos con ciertos signos clínicos pero con valores límite o negativos en la prueba de sudor,
  3. para el seguimiento del paciente, ya que existe una correlación entre la severidad de la afectación respiratoria medida por espirometría forzada (FEV1, volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada) y el valor de la diferencia del potencial bioeléctrico.

            Este método es simple, más económico y accesible.

• La mutación más frecuente es la deleción de tres nucleótidos que tiene como resultado la pérdida de una fenilalanina en la posición 508 (DF508). Esta mutación está presente en 70% de los alelos FQ.
• Sin embargo, existe una gran heterogeneidad en su distribución con un gradiente noroeste/sudeste. Por ejemplo, en Dinamarca hay 88% de casos DF508, pero 50% en Italia.
• La extensión de esta mutación en la población europea se ha explicado por una ventaja selectiva de los individuos heterocigotos portadores de ella. Según esta hipótesis, los heterocigotos estarían más protegidos frente a la deshidratación provocada por las diarreas causadas por las enterotoxinas bacterianas. La proteína DF508, junto a una menor expresión de CFTR en las superficies epiteliares, disminuirían la entrada de patógenos en el epitelio intestinal, protegiendo frente a estas infecciones.

• Desde el descubrimiento y clonaje del gen CFTR (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) se han descrito más de 1200 mutaciones, de las que únicamente 4 (excluyendo la DF508) se encuentran en más de 2% de los casos. La frecuencia de algunas de estas mutaciones varía entre los distintos grupos geográficos (p. ej. la W1282X constituye el 48% de los alelos FQ de los judíos Ashkenazi pero sólo el 2% de total de alelos FQ).
• La mayor parte de los defectos moleculares del gen CFTR son mutaciones puntuales, de las que 42% son con cambio de sentido, 24% son pequeñas inserciones/deleciones con cambio en el marco de lectura, 16% son mutaciones sin sentido, 16% afectan a regiones de ayuste o splicing y 2% producen la pérdida de un aminoácido. También se han descrito algunas deleciones grandes.
  
• Una de las particularidades de CFTR es la presencia de transcritos que muestran la deleción de uno o más exones entre los individuos normales. Estos transcritos se deben a alteraciones en el proceso de ayuste o splicing alternativo de la que la más frecuente es la deleción del exón 9 (9-). La presencia o ausencia de este exón se correlaciona con la presencia de un polimorfismo de la secuencia del intrón 8 cercano al punto aceptor del splicing (5T, 7T ó 9T). Si se encuentra la forma 7T ó 9T se produciría un procesamiento normal en 90% de las moléculas de RNAm, sin embargo la presencia de la forma 5T sólo garantiza el procesamiento normal de entre 10 y 40 % de las moléculas de RNAm.

• Cerca de la mitad de los pacientes con FQ son homocigotos para la mutación DF508. Estos individuos muestran la forma clásica de la enfermedad con incremento de electrolitos en sudor, insuficiencia pancreática y patología obstructiva pulmonar.
• La DF508 por sí sola suma el 66 % de las mutaciones; 40 % de los pacientes con FQ son heterocigotos mostrando la DF508 en uno de sus alelos y otra mutación en el otro alelo de CFTR.
• Generalmente, tanto la función pulmonar como la edad de aparición de la enfermedad y la cantidad de sales de cloruro se relacionan con el genotipo.
• Por otro lado, la diferente severidad y variedad de los síntomas dentro de la misma familia indican que el genotipo por sí sólo, a nivel de alteraciones en CFTR, no puede explicar completamente el fenotipo clínico.
• Únicamente la mutación A455E se asocia fuertemente con la función pulmonar.
• En cuanto a la función pancreática los pacientes con una o dos mutaciones con cambio de sentido conservan la función exocrina (SP), mientras que los pacientes que muestran los dos alelos con mutaciones de splicing, sin sentido o con cambio de marco de lectura y algunas con cambio de sentido muestran insuficiencia de esta función (IP). Los pacientes que muestran en un alelo una mutación causante de IP y en el otro una mutación causante de SP muestran un fenotipo SP. Con sólo una mutación SP la función CFTR es suficiente para mantener la función pancreática.
• El efecto de una mutación puede ser modificado por una segunda mutación en cis sobre el mismo alelo.
• El polimorfismo de la zona de polipirimidinas del intrón 8 modifica la penetrancia de algunas mutaciones

• La proteína CFTR está formada por 1480 aminoácidos.
  
• Esta proteína está constituida por dos motivos repetidos compuestos cada uno por un dominio hidrofílico que atraviesa la membrana (MSD, membrane-spanning domain) que contiene seis hélices y una región hidrofílica importante de unión a ATP (NBF, nucleotide binding fold). Ambos motivos se encuentran unidos por un dominio citoplasmático (dominio R) codificado por el exón 13 que contiene varios residuos cargados y la mayor parte de los lugares de fosforilación (probablemente sustratos de las proteínquinasas A y/o C).
  
  
  
  
    Figura 2. Estructura propuesta para la proteína CFTR⁴ - Pascale Fanen.
  
  
  
• Existe homología entre la estructura primaria de la proteína CFTR y miembros de familias de proteínas de membrana, como la familia de los transportadores ABC (ATP-binding cassette), que son responsables del transporte activo de sustratos a través de la membrana celular, en el que la hidrólisis del ATP es la fuente de energía.