I- Definición
II- Coeficiente de consanguinidad de un individuo
II-1. Formulación
II-2. Fórmula general
III- Consanguinidad de una población
IV- Autofertilización
V- Generalización
V-1. Frecuencias genotípicas en el equilibrio
V-2. Propiedades de la consanguinidad
VI- Población humana
VII- Consejo genético
VIII- Alelos raros – Alelos frecuentes
VIII-1. Ejercicio
VIII-2. Consecuencias prácticas
IX- Consanguinidad - Heterocigosis – Línea isogenética
X- Sistema multialélico
X-1. Ejercicio
-Un sujeto se encuentra en una situación de consanguinidad si, para un locus determinado, él/ella tiene dos alelos idénticos entendiendo por esto copias de uno de los alelos del mismo ancestro.
-El coeficiente de consanguinidad (Cc o F) es la probabilidad de que los dos alelos de un gen en un individuo sean idénticos por descendencia--> esto asume que hay un ancestro común (A) para ambos progenitores F y M de ese individuo I.
II- Coeficiente de consanginidad de un individuo
-Primero, busque el ancestro común (o ancestros comunes) en el árbol genealógico.
-Posteriormente, calcule las distintas probabilidades; por ejemplo:
Figura 1
-A tiene los alelos a1 y a2. Este ancestro transmite a los bisabuelos (GGP grand-grandparents):
-alelos idénticos (a1 y a1 o bien: a2 y a2) --> con una probabilidad de: 1/2., o
-alelos distintos (a1 y a2 o bien: a2 y a1),
pero... si A es consaguíneo (con un coeficiente de consanguinidad FA), a1 y a2 tienen una probabilidad FA de ser idénticos, y A transmite a1 y a2 con una probabilidad 1/2, en realidad FA x 1/2
En resumen, A trasmite identidad en sus alelos con una probabilidad de: 1/2 + 1/2 FA, o: 1/2 (1 + FA) Nota: FA puede ser 0 si A no es consanguíneo.
-Cada generación i tiene una probabilidad 1/2 de transmitir este alelo a la generación i+1; por lo que tras n generaciones hay una probabilidad (1/2)n; o (1/2)p de transmitirse de GGP1 a I y (1/2)m de transmitirse de GGP2 a I, si f y m son el número de vías que unen el padre y la madre respectivamente con el ancestro común (en este caso p = m = 3)
-Por lo tanto: FI = (1/2)p+m+1(1+FA)
-Y, si hay varios ancestros comunes (y no consanguíneos uno con otro), se sumarían (Σ) las distintas consaguinidades dándonos la:
II-2. Fórmula general FI = Σ(1/2)p+m+1(1+FAi)
-Nota: FA es despreciable en el hombre a nivel individual, pero puede no serlo en Drosophila, particularmente en una población completa.
-Los estudios de genealogía son imprescindibles a la hora de determinar la consanguinidad; ver: Genealogía y Coeficiente de Consanguinidad, Ejercicios
El coeficiente medio de consanguinidad es igual a la media de los distintos coeficientes individuales ponderados por las distintas frecuencias de los cruzamientos existentes entre los individuos emparentados.
Por ello, para su cálculo será necesario un inventario o registro de los distintos tipos de cruzamientos entre individuos emparentados y clasificar a éstos por su valor de Fx.
α = Σ Fifi donde fi es la frecuencia de los individuos con coeficiente de consanguinidad Fi.
-Ejemplo: en una población en la que el 6% es consanguíneo, y entre ellos el 2,5% tienen un valor de F = 1/8; el 2% tienen un valor de F = 1/16, y el 1,5% tienen un valor de F = 1/32; ¿Cuál es la consanguinidad media de esta población?
-Respuesta: α= (2,5 x 1/8) + (2 x 1/16) + (1,5 x 1/32) = 0,484
IV- Auto-Fertilización
Esto quiere decir que cada genotipo es fertilizado de manera exclusiva por sí mismo (una situación que es posible en el maíz, por ejemplo, pero no en Drosophila o en el hombre).
En una población de plantas que se encuentre en una generación G0 en condiciones de equilibrio de Hardy-Weinberg, que posteriormente se coloque en una situación de autofertilización tendremos:
¿Cuál es la frecuencia Hn de los heterocigotos en la generación n?
Hn = 1/2 Hn-1 --> Hn = (1/2)nH0; tiende hacia cero.
Dn = Dn-1 + 1/4 Hn-1
Rn = Rn-1 + 1/4 Hn-1
--> en el equilibrio de autofertilización: Deq = Do + 1/2 Ho; Heq = 0; Req = Ro + 1/2 Ho
Siendo bajo condiciones de Hardy-Weinberg en G0, D0 = p2; H0 = 2pq; R0 = q2
--> Deq = p2 + 1/2 2pq = p2 + pq = p (p +q) = p; y de manera semejante para Req -->
-Las frecuencias genotípicas en el equilibrio serán:
Deq = p
Heq = 0
Req = q
Así, cualquier población (y esto incluye una población consanguínea) se comportará:
-una parte (1-F) de manera panmíctica
-una parte F como si se llevara a cabo autofertilización
siendo F el coeficiente medio de consanguinidad de la población; F=0 bajo condiciones de panmixia, F=1 en autofertilización
F(AA)eq = p2(1 - F) + pF = p2 - p2F + pF = p2 + Fp (1 - p) = p2 + Fpq; de manera similar para F(aa); así:
Ecuación:
F(AA)eq = p2 + Fpq
F(Aa)eq = 2pq(1 - F)
F(aa)eq = q2 + Fpq
Ecuación
El riesgo de que un sujeto consanguíneo sea homocigoto para el alelo a es: F(aa) = q2 + Fpq
-Otra demostración de las relaciones F(AA) = p2 + Fpq, F(Aa) = 2pq(1 - F), y F(aa) = q2 + Fpq viene dado en: Constitución genética de poblaciones consanguíneas
-¿Se modifican las frecuencias alélicas?
F(A) = D + H/2 = p2 + Fpq + 2pq(1 - F)/2 = p2 + Fpq + pq - Fpq = p2 + pq = p(p + q) = p --> constante, por lo tanto:
Consanguinidad
-Modifica las frecuencias genotípicas. Podemos ver un incremento en la frecuencia de homocigotos y una reducción en la frecuencia de heterocigotos.
-No modifica las frecuencias alélicas
Es frecuente dentro de la población humana que haya varios ancestros comunes (en el ejemplo mostrado más abajo: AM y AF son los ancestros masculino y femenino, padres de GP1 y 2). En la práctica, la ecuación se simplifica a:
Ecuación CcI = Σ(1/2)p+m+1
Ejemplo: Cuando los progenitores son primos hermanos o primos carnales: p=2; m=2; Σ es el sumatorio de dos términos, ya que hay dos posibilidades de tener alelos idénticos: vía AM y vía AF (esto es, dos ancestros comunes); por lo que,
Respuesta: Fi = (1/2)2+2+1 + (1/2)2+2+1 = 1/16
Figura 2
VII-1. Consejo genético
Para un alelo autosómico recesivo mutante deletéreo (infrecuente por definición) con una frecuencia q, el riesgo de un hijo consanguíneo homocigoto para dicho alelo es: q x Cc mientras que es q2para los hijos de padres no consanguíneos.
-Nota: la ecuación exacta q2+ pqCc se sustituye por la aproximación: q x Cc. Esto es aplicable a la genética humana (para el consejo genético) si/dado que la frecuencia q es muy pequeña.
Ejercicio 1: Los progenitores primos hermanos o carnales; para un alelo mutante transmitido de manera autosómica recesiva con frecuencia q = 1/100 (por ejemplo la fenilcetonuria, una de las enfermedades autosómicas recesivas más frecuentes): ¿cuál es el riesgo en la población general? ¿cuál es el riesgo de que yo pueda estar afectado?
Respuesta:
-para la población general: q2 = 1/10 000
-para I, de acuerdo a la ecuación anterior: q x Cc = 1/100 x 1/16 = 1/1 600
-Nota: el riesgo de una enfermedad autosómica recesiva en el individuo I, comparado con la población general, se incrementa por un factor: q x Cc / q2 = Cc / q aquí = 6,25 (o, si usamos la ecuación completa (q2+ pqCc) / q2 = 7,19)
Ejercicio 2: mismo ejercicio, pero para una frecuencia q = 1/10 000 del alelo mutante
-para la población general: q2 = 1/100 000 000
-para I, de acuerdo a la ecuación anterior: q x Cc = 1/10 000 x 1/16 = 1/160 000
-Nota: el riesgo de una enfermedad autosómica recesiva en el individuo I, comparado con la población general, se incrementa por un factor Cc / q, aquí = 625 o, si usamos la ecuación completa, q2+ pqCc / q2= 626 (cuanto más raro o infrecuente sea el alelo, mejor será la aproximación q x Cc).
VIII- Alelos raros - Alelos frecuentes
-Consideremos un gen A cuyo alelo recesivo a tiene una frecuencia F(a) = q = 0,5 ,
-y un gen B cuyo alelo recesivo b tiene una frecuencia F(b) = q = 0,0001, una frecuencia muy usual para un alelo mórbido.
Calcule la frecuencia/riesgo de ser homocigoto recesivo para cada uno de estos dos genes
1. De acuerdo a la ley de equilibrio de Hardy-Weinberg (HW)
2. para un individuo consanguíneo, cuyos padres son primos-hermanos
3. compare
1. De acuerdo a HW:
F(aa) = q2 = (0,5)2= 0,25
F(bb) = q2 = (0,0001)2 = (10-4)2 = 10-8
2. para un individuo consanguíneo cuyos padres son primos-hermanos:
-Σ(1/2)p+m+1= (1/2)5 + (1/2)5 = (1/2)4 = 0,0625
-F(aa) = q2 + Fpq = (0,5)2 + 0,0625 x 0,5 x 0,5 = 0,2656
-F(bb) = q2 + Fpq = (10-4)2 + 0,0625 x 1 x 10-4 = (1 + 625)10-8 = 626 x 10-8
3. comparación: el incremento en la frecuencia (riesgo) do homocigosidad debido a la consanguinidad será:
F(consanguinidad)/F(bajo condiciones HW), i.e.:
1. para el alelo frecuente: 0,26256 / 0,25 = 1,06, un pequeño incremento
2. para el alelo mórbido raro: 626 x 10-8/10-8 = 626 !!!
En otras palabras, el incremento es: (q2 + Fpq)/q2 = 1 + Fp/q
-cuando p = q: --> = 1 + F ≈ 1
-cuando q es raro, p ≈ 1 --> = 1 + F/q ≈ F/q, with Fmax= 0,25 (Incesto), F es a menudo del orden de 1 a 5 x 10-2 y q = 10-3 o 10-4, por lo tanto hay un riesgo aumentado por un factor de 10 a 103, que es generalmente el caso para las enfermedades recesivas. En las poblaciones aisladas, con un elevado nivel de consanguinidad, emergen por esta razón enfermedades infrecuentes.
IX- Consanguinidad - Heterocigosis - Línea isogenética
En la especie humana, el porcentaje de loci heterocitos, calculado a través del polimorfismo de enzimas, tiene un valor de H = 0,067. Si tenemos en cuanta la existencia de unos 30000 genes estructurales, habrá 2010 genes es estado heterocigoto en el genoma humano (30000 x 0,067 = 2010).
En un individuo producto de un cruzamiento entre tío-sobrina:
Este individuo será más "homogéneo" que su padre o madre, dado el incremento de su consanguinidad,
El porcentaje de sus genes heterocigotos se encontrará entre 2010 y 1759 (2010 x 7/8) ya que Fi = 1/8 (lo que significa que 1/8 de sus genes son idénticos como consecuencia de la consanguinidad).
Consecuencias: si se realizan cruzamientos consanguíneos de manera regular (por ejemplo cruzamientos hermano/hermana en ratones), en cada generación:
--> Fi tiende hacia un valor de 1,
--> los individuos llegarán a ser totalmente homocigotos.
Dentro de cada familia, todos los individuos serán idénticos desde el punto de vista genético.
con exactamente el mismo genoma,
con exactamente los mismos genes.
Esto lleva al concepto de línea isogenética.
Las frecuencias genotípicas en el equilibrio para cada homocigoto AiAi y cada heterocigoto AiAj serán:
F(AiAi) = pi2(1 - F) + piF
F(AiAj) = 2pipj(1 - F)
X-1. Ejercicio: Consanguinidad para un locus y tres alelos
Consideremos el caso de un locus autosómico trialélico (con tres posibles estados A1, A2 y A3) en una población de una especie diploide con sexos separados y generaciones no solapadas.
Analizamos una muestra de 400 individuos. Las frecuencias de los distintos genotipos serán:
A1A1
A1A2
A1A3
A2A2
A2A3
A3A3
32
36
60
57
90
125
1. Estimar las frecuencias alélicas.
2. ¿Podemos asumir que hay panmixia en la muestra?
3. Sabiendo que no hay selección, ni mutación, ni migración, ni deriva (población grande), ¿puede ser la consanguinidad la responsable de la diferencia? ¿Cuál serán las proporciones teóricas de los distintos genotipos sabiendo que el coeficiente de consanguinidad medio es F?
4. Estimar el valor de F a partir de los proporciones de la muestra.
1. Las frecuencias alélicas se estiman contando los alelos. Así, por ejemplo, para el alelo A1:
La frecuencia de A1 = ((2 x 32) + 36 + 60) / (2 x 400) = 0,20 = p
De manera semejante: la frecuencia de A2= 0,30 = q; y la frecuencia de A3 = 0,50 = r
2. Las proporciones de panmixia son de hecho las indicadas por la ley de Hardy-Weinberg.
a) Las frecuencias teóricas de los genotipos de acuerdo a la ley de Hardy-Weinberg
A1A1:
p2 = 0.202
A1A2:
2 pq = 2 x 0.20 x 0.30
A2A2:
q2 = 0.302
A1A3:
2 pr = 2 x 0.20 x 0.50
A3A3:
r2 = 0.502
A2A3:
2 qr = 2 x 0.30 x 0.50
Con p, q y r como las frecuencias respectivas de los alelos A1, A2 y A3.
b) Numéricamente
0.202 x 400 =16
48
80
100
c) Si comparamos mediante una prueba de conformidad de chi-cuadrado los números teóricos y los números observados
c2 = (32 - 16)2/16 + ....... + (125 - 120)2/100 = 50
Grados de libertad = 6 - 2 - 1 = 3; a un nivel de significación del 5% el valor [[chi]]2 calculado es mayor que el valor dado en la tabla (7,815) y por lo tanto las diferencias son significativas. En consecuencia, las proporciones de los genotipos no se corresponden a las esperadas en condiciones de Hardy-Weinberg, por ello, la hipótesis de existencia de panmixia debe rechazarse.
3. La consanguinidad tiene el efecto de incrementar la frecuencia de homocigotos y de reducir la de heterocigotos, respecto a las frecuencias esperables en condiciones de Hardy-Weinberg. De hecho, esto es lo que observamos. En consecuencia, la consanguinidad puede efectivamente ser la causa de las diferencias observadas entre las frecuencias teóricas y las reales.
Para la población en su conjunto, las frecuencias genotípicas teóricas son:
A1A1: (1- F) p2 + Fp
A1A2: 2 pq (1 - F)
A2A2: (1 - F) q2 + Fq
A1A3: 2 pr (1 - F)
A3A3: (1 - F) r2 + Fr
A2A3: 2 qr (1 - F)
4. Para calcular F podemos utilizar, por ejemplo, la frecuencia de A1A2:
Frecuencia de A1A2 = 2 pq (1 - F)
36/400 = 2 x 0.20 x 0.30 (1 - F) por lo que 1 - F = 0,75
F = 0,25
Traduccion : José Luis Vizmanos (Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain)
Robert Kalmes~Jean-Loup Huret
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2023-05-24
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209163/consanguinidad