Abstract

I 单基因孟德尔遗传

I.1 提要

I.2 常染色体显性遗传

I.3 常染色体隐性遗传

I.4 X连锁隐性遗传

I.4.1 最常见情况/杂合子女性/正常男性结婚

I.4.2 特殊情况：正常的女性/受影响的男性结婚

I.4.3 特殊情况：杂合子女性/受影响的男性结婚

I.5 影响表型的因素

II 多基因遗传

III 线粒体遗传

Content

简介

      孟德尔遗传是基于以单个基因在显性、隐性或X连锁模式下的传播。 DNA结构、遗传密码、基因组的发现以及某些不遵循经典孟德尔遗传的特征和遗传疾病的发现，促使研究人员定义了其他传播方式，尤其是多因素和线粒体遗传。多因素遗传是基于基因和环境因素的协同作用。核外的线粒体遗传只能由其细胞包含许多线粒体的母本传播。几个因素可以改变预期的个体表型。通过更好地了解基因结构和作用，基因之间的相互作用以及基因与环境的相互作用，我们在遗传性状模式和疾病的认识上无疑将取得重要进展。

I 单基因孟德尔遗传

• 常染色体显性遗传
• 常染色体隐性遗传
• X连锁染色体隐性遗传

I.1 提要

- 真核生物基因是由连续的编码片段（外显子）和非编码的（内含子）组成的--->前信使RNA；剪切---> 信使RNA

- 减数分裂（一个具有46条染色体的二倍体细胞---> 4个具有23条染色体的单倍体细胞）是带有突变，通过以下方式负责多样性和遗传混合：

• 配体中染色体的随机分散
• 同源染色体之间的交换（交叉）。

- 真核生物具有2个遗传信息的拷贝（与原核生物和病毒相反），1个父本和1个母本：2个等位基因是基因的两个拷贝在同一基因座的2个等位基因。在基因组的两个拷贝之一（同源染色体）的水平上，遗传特性的任何变化都可以：

• 修改表型：这表示为显性模式（D）
• 或不改变表型：隐性基因（R）

- 如果同时表达两个等位基因，则这些基因是共显性的（例如：ABO血型）。

• 一个在同一位点具有两个相同等位基因的个体被称为该等位基因的纯合子（HOZ）。
• 一个在同一位点具有两个不同等位基因的个体被称为该等位基因的杂合子（HEZ）。

         --->隐性特征是仅在HOZ状态下表型表达。

- 这种一般情况是指常染色体遗传；但是男性和女性的性染色体不同：在女性中，XX，X连锁的隐性和显性特征将以常染色体模式表达；对于男性XY，X是半合子的，其表型将是X基因型的表达。

I.2 常染色体显性遗传（AD）：

      最常见的情况：Aa × AA（受影响的杂合子个体与正常人结婚）。

图1

图2

• 受影响的个体总是具有相同特征的亲本携带者的后代（突变除外）。
• 该特征在每一代中都是显而易见的（除非外显率降低，否则不会跳过一代）。
• 受影响的女儿和儿子一样多。
• 在亲属关系中，受影响的人数与正常人一样多。
• 受影响个体的一半后代都会受到影响。
• 正常人的所有孩子都会正常。
• 血缘关系没有提升。
• 如果存在突变，则可以表达该特征；如果缺陷很严重，则可以传递或消除该特征。

备注：

• 在大多数情况下，人们会忽略成为主导角色的纯合子个体。
• 一些观察结果表明，个体将被更早更严重地感染，或者疾病将会更快地发展。
• 外显率和表现度起到一定作用。
• 如果疾病与生殖不兼容，则其频率等于突变率。

常染色体显性遗传（AD）疾病的例子：

• 软骨炎
• 无虹膜
• 马凡综合症
• Steinert强直性肌营养不良症
• 多指趾畸形
• 结肠腺瘤性息肉病

I.3 常染色体隐性遗传

最常见例子：Aa × Aa（两个正常杂合子的结合）。

亲本基因型：Aa × Aa

图3

• 以罕见疾病为例，受影响的个体有正常的父母。
• 受影响的女儿和儿子一样多。
• 在兄弟姐妹中，通常有一个受影响的和三个正常的个体。
• 受影响个体与正常无血缘关系的人结婚，通常有正常子女。
• 但是，该疾病仅会影响具有突变基因的个体：由于家庭中兄弟姐妹的数量很少，这并不意味着这种情况是由于从头突变。
• 近亲结合家庭的发生频率升高（具有相同突变的携带者以及共同祖先的两个个体，交配的风险增加），如果这种疾病很罕见，则更是如此。
• 当发生突变时，在携带者个体中将不明显。

备注：

• HOZ个体之间的交配是一个常见事件：缺陷相似（耳聋，视力缺陷...）的个体经常参加相同的医疗诊所和社交活动，这可能有助于建立人际关系。
• 大多数酶缺乏病是常染色体隐性遗传。
• 实际上，很少有基因是完全隐性的，我们经常可以检测到HEZ携带者。
• HEZ与HOZ的两种类型不同：居间遗传（intermediary inheritance）；具有检测HEZ的能力可以进行遗传咨询。
• 受影响的HOZ通常会过早死亡或无法繁殖。
• 有时，受影响的HOZ将存活并繁殖（例如：白化病）。如果受影响的个体与具有正常表型的HEZ个体结婚，则继承模式将错误地表现为显性遗传。
• 即使这种疾病很少见，HEZ频率也可能会升高（囊性纤维化病发生率4/10,000。-->杂合子频率：4/100）。
• 应该考虑外显率和表现度。

AR疾病的例子：

• 糖原病，VI个类型。
• 糖不耐症：半乳糖，果糖，蔗糖，乳糖。
• 粘多糖病VI个类型，X连锁隐性遗传（RLX）的亨特氏病MPS II除外。
• 大多数氨基酸疾病：苯丙酮尿症，酪氨酸病，胱氨酸病，亮氨酸病。 白化病变异（RLX的眼白化病除外）等…
• 几种脂质代谢疾病。
• 威尔逊病。
• 几种激素合成紊乱，主要是甲状腺和肾上腺。
• 镰状细胞性贫血，地中海贫血。
• I，II，V，VII，XII，XIII因子缺陷。
• 囊性纤维化病。

1.4 X连锁隐性遗传(RLX)

1.4.1 常见病例：正常携带者杂合子女性与正常男性结婚。

图4

• 受影响的个体通常是正常父母所生。
• 父系后代中的所有个体都正常。
• 在母系后代中，经常可以发现患病的兄弟或男性同胞。
• 通常受影响的是男性。
• 在受影响的亲缘关系中，每两名男性中就有一名受影响，每两名女性中就有一名是携带者。

1.4.2 正常的女性/受影响的男性结合

亲本基因型: XX * xY

图5

• 所有男孩都是正常的，没有突变。
• 所有的女孩都是正常的，但都是杂合子携带者。

1.4.3 女性杂合子（ HEZ）/受影响的男性结合

亲本基因型: Xx * xY

图6

突变严重的罕见情况：

• 两个男孩中就有一个受影响。
• 正常女孩都是杂合子（HEZ）。
• 女孩也会受到影响。

罕见基因的情况不太可能发生，但是如果基因频率很高（例如：色盲），则情况会更加频繁。

--->这种疾病仅限于男性并不是X连锁遗传的绝对标准。n标准对父子传播的影响更为客观

--->(可区分具有性别限制的常染色体显性遗传疾病)。

备注：检测杂合子携带者以进行遗传咨询

X连锁隐性遗传疾病的例子：

• 色盲
• A型、B型血友病
• 血管角质瘤（法布里病）
• 杜氏肌营养不良症
• 色素失调症
• 布鲁顿无丙种球蛋白血症
• G6PD缺乏症

I.5 影响表型的因素

I.5.1 外显率

      一些携带有害基因的个体（例如在常染色体显性遗传疾病中）没有表现出预期的表型：然后我们说外显率是不完全的。携带突变的个体数量少于具有异常表型的个体数量。这是一个定量估计。在I型神经纤维瘤病中，外显率约为80％，但通常很难检测到这种疾病的轻度形式。一种评估在家庭中突变的改进方法将使我们能够更好地理解外显率的概念。

C不要将外显率降低导致的孤立病例与突变引起的零星病例混淆。

I.5.2表现度

      该表型在受影响的个体中或多或少是严重的。这是有害基因的可变表达。是定性评估。

      在具有相同家族基因突变的马凡氏综合症中，某些人会患有严重的疾病，影响心血管、眼和骨骼系统，而对于其他人，只有高大的身材和蛛网膜畸形，而没有晶状体脱位或主动脉瘤，这应被注意。

--->降低的外显率和不完全的表现度主要在常染色体显性疾病中描述。

I.5.3 发病年龄/预期

      尽管它们在出生时就存在，但某些疾病只有在晚年才会出现。对一个来自于有亨廷顿病风险的家庭进行的20岁个体，常规的身体检查不能排除该个体受到该疾病影响的可能性。

--->如果家族中已知遗传缺陷，则分子分析将允许及早发现突变，或在预期的疾病发病年龄之前排除这种可能性。

--->预期是指一种以在年轻一代中较早发作，并伴有更严重的表现为特征的现象。这种现象主要在常染色体显性疾病中被观察到，当一代到另一代的三联体重复序列增加时，例如在强直性营养不良（CTG）和亨廷顿病（CAG）中。在常染色体隐性遗传疾病——弗里德赖希共济失调中，文献报道了几个家庭，其中从一代到下一代的三联体重复序列（GAA）增多，并伴有早期发作和更严重的症状。然而，在脆性X综合征（一种X连锁疾病）中，在三联体重复数增加的情况下，表现度更为强烈，但不必将其视为一种预期现象。

I.5.4 多效性

      在许多遗传疾病中，突变可在多个系统中产生改变。 例如，在综合征（一种常染色体隐性遗传疾病）中，在神经、内分泌、骨骼和眼部系统中可见畸形。 在发育的不同阶段中发现了突变基因的作用。

I.5.5 变异/异质性

突变的异质性将导致多种表现形式：

• 相同的突变可以产生不同的表型。
• 一些疾病是由于具有可变结构的突变基因所致，然后易产生不同的表型效应。 在囊性纤维化中，基因CFTR的基因座有多个突变。更特别地是，在该疾病中，我们发现患者主要患有肺部疾病、胰腺功能不全和/或肠道疾病。

      与编码一种疾病的基因相反，值得注意的是同一疾病可能由一种以上的基因导致：在综合征中，指甲发育不良、寡齿和头发缺乏可归因于 3个不同的突变基因，以显性，X连锁或不常见的隐性模式遗传，均产生相似的表型。

I.5.6 单亲二倍体

      偶尔，同源染色体可以单亲起源。 这一对同源染色体称为母源或者父源的单亲二倍体。 例如，一个囊性纤维化患病个体，有一个亲本是已知突变的携带者，而该个体是纯合突变，因为他从具有相同突变的亲本携带者那里同时接收了两个7号染色体，而没有从另一个亲本接收。 单亲二倍体很少见，其造成的影响还未被完全弄清楚。

I.5.7 印记/亲本性别影响

      在发育过程中，由于配子发生期间发生的表观遗传现象，母源和父源的基因组并不相同，而是互补的。

基因功能可能会因为等位基因是母源还是父源而不同。

- 父源染色体中第15号染色体（15q11-13）的缺失将导致普拉德-威利综合征，而母源染色体上的缺失则会导致天使综合征。

- 在某些疾病中，患病亲本的性别会影响遗传了突变基因的个体的疾病严重程度。

• 在强直性肌营养不良症中，如果母亲是传递该疾病的患病亲本，则疾病将更为严重，甚至常常是先天性的。
• 在亨廷顿疾病中，如果是从父亲遗传该疾病，发病年龄可能更早，严重程度也更明显。

以上两个例子中，毫无疑问地证明该现象是由于父母的遗传印记，三重重复扩增或线粒体突变所致。

--->精细胞经过单倍体复制或两个精子进入没有核的卵细胞，使其受精，可能导致葡萄胎。

I.5.8 基因相互作用/辅助因子

      有时，基因作用会受到多个基因的调控。某个基因可能具有正常结构，但代谢链中的其他基因或辅助因子缺失可能会导致蛋白质活性抑制和遗传疾病产生。

• 对于某些佝偻病患者来说，疾病是由于维生素D缺乏引起的，可以通过在饮食中添加维生素补充剂来治疗。 对于另一些患者来说，该疾病是由于缺乏维生素D的活性形式（一种常染色体隐性遗传疾病），或其他几种调节维生素D代谢的突变引起的。
• 癌症抑制因子，蛋白质调节因子（酶）或DNA修复基因的突变已被发现。例如，那些突变可以诱导代谢性疾病（比如粘多糖病，卵巢癌和结肠癌）以及DNA修复缺陷（比如共济失调毛细血管扩张症）。

I.5.9 癌症和畸形的易感基因

许多易患癌症的基因会同时导致畸形综合症。

• 如果位于11号染色体11p13区的基因WT1发生缺失，将导致威尔姆氏肿瘤和肾病。 WAGR综合征（W：威尔姆斯，A：无虹膜，G：泌尿生殖系统畸形，R：智力低下）是由位于11p13-11p14区的该基因和其他连续基因的缺失引起。
• 另一个例子是贝克威思－威德曼综合征，它也位于11号染色体上，在11p15.5区域，这暗示着有几个连续的基因。该综合征表现为肥胖，巨舌，肾母细胞瘤（肝母细胞瘤，神经母细胞瘤）巨人症和脐膨出。父源表达基因生长因子IGF-2（胰岛素样生长因子2）可能是巨人症的发病机制。其他基因如CDKNIC（p57K1P2）的突变（母源表达）可能是其他表型的成因。

--->对于那些易患癌症的畸形综合征，其他的报告和分子研究对于规避发病机制至关重要。

I.5.10 父系

      错误的父系有时可能来自于不完整或有问题的家族史。如果正在进行的分子研究未在可疑父亲中发现一个或多个DNA序列的存在，则可能会对个体的父亲身份产生怀疑。

I.5.11 诊断/分类错误

      有时在某种疾病的传播方式评估中遇到的困难可能来自于诊断或分类错误。一些疾病的几个类型，如糖原病和粘多糖病，通常具有相似的表型，但通过鉴定每种类型的特定突变可确定不同的酶缺乏症。

II 多基因遗传病

定义：

      多等位基因：在同一基因座上有几个可能的等位基因；每个个体只有2个，传播是以单基因方式进行的。

多因子：

• 一系列的基因(而不是位点)是构成一个特定性状的基础(同义:多基因系统，定量遗传，数量遗传，多因素)。
• 他们的研究是复杂的数学分析。
• 环境因素的作用。例：个体身高，心脏病，癫痫。

1. 数量遗传的连续性

• 高斯模型曲线上的群体分布（例如：高度）
• 阈值模型通常是任意的。

2. 数量遗传的不连续性

• 通常某些性状(如畸形足、腭裂、幽门狭窄、糖尿病、先天性心脏病等)有一个中断的二进制分布来判断它们是否存在于个体中，但是它们遗传符合多基因性状。这是由于阈值效应使它们看起来像中断：具有阈值的多因子遗传。
• 与阈值右侧的人群相关的个体受到影响的风险更高，关系越亲密风险越大（如果p是群体中多基因特征的频率，那么一级相关个体大约是p的平方根）。
• 对于某些疾病，男性和女性的阈值可能不同（幽门狭窄:男孩比女孩多5倍；先天性髋关节脱位：女性比男性多7倍）
• 当第一个受累的新生儿是最不易受影响的性别时，复发的风险更高。
• 这种疾病在与患者相关的个体中比在普通人群中更常见。
• 疾病表现的越严重，复发的风险就越高。
• 复发的风险随着子代中患病个体的数量的增加而增加。
• 血缘关系的作用：如果一个人的配偶与他有血缘关系，那么他将有害基因的精确拷贝聚集在一起的风险就会比随机选择一个人结婚的风险要高。有害基因会导致家庭中的特定畸形。（如果一对夫妇的一个孩子患有常染色体隐性遗传疾病，则下一个孩子受到影响的风险是相同的为1/4，而与父母是否有血缘关系无关。如果父母有血缘关系的风险比没有血缘关系的风险更高，那么遗传就是多基因遗传 。

多基因遗传病的例子：

• 腭裂
• 兔唇腭裂
• 心血管疾病
• 精神分裂症
• 糖尿病
• 痛风
• 髋关节脱位
• 斜视
• 牛皮癣等等

III 线粒体遗传病

      线粒体来自于祖先厌氧细菌-->它们具有自己的DNA。我们的细胞中有核外DNA。

线粒体DNA

• 序列完全已知的16kb的环状DNA。
• 37个基因编码13种蛋白质、核糖体RNA和转移RNA 。
• 遗传密码不同于通用密码(1)：Mito Univ UGA Trp STOP AUA Met Ile AGA/AGG STOP Arg。
• 线粒体在卵细胞中大量存在。
• 非孟德尔遗传：严格的母系遗传。
• 有些遗传性疾病是由线粒体基因突变引起的。
• 线粒体细胞病变通常是有害的，并伴有多效性征候学(多发)。因为缺陷涉及多个器官:皮尔森综合征:外分泌胰腺功能不全、髓质功能不全/骨髓增生异常、肌肉缺陷、肝脏、肾脏和胃肠疾病。

线粒体基因疾病传播:

1. 均由女性传播。

2. 涉及她所有的后代。通常情况下，遗传缺陷并不存在于所有线粒体中，而只存在于传递给下一代的一小部分线粒体中；取决于线粒体中基因突变的数量。

3. 表现度不同。

       线粒体细胞病这个术语可能有歧义：线粒体细胞病不仅包括由线粒体基因突变引起的疾病，还包括由编码线粒体代谢（呼吸链酶）蛋白的核基因引起的疾病。

线粒体遗传疾病举例：

• 伯视神经萎缩
• 线粒体肌病
• 皮尔森综合症