II- Coeficiente de consanginidad de un individuo

II-1. Formulación

• Primero, busque el ancestro común (o ancestros comunes) en el árbol genealógico.
• Posteriormente, calcule las distintas probabilidades; por ejemplo:
  

  

  Figura 1
  
• A tiene los alelos a1 y a2. Este ancestro transmite a los bisabuelos (GGP grand-grandparents):
  • alelos idénticos (a1 y a1 o bien: a2 y a2) --> con una probabilidad de: 1/2., o
  • alelos distintos (a1 y a2 o bien: a2 y a1),

  pero... si A es consaguíneo (con un coeficiente de consanguinidad F_A), a1 y a2 tienen una probabilidad F_A de ser idénticos, y A transmite a1 y a2 con una probabilidad 1/2, en realidad F_A x 1/2
  En resumen, A trasmite identidad en sus alelos con una probabilidad de: 1/2 + 1/2 F_A, o: 1/2 (1 + FA) Nota: F_A puede ser 0 si A no es consanguíneo.
  

• Cada generación i tiene una probabilidad 1/2 de transmitir este alelo a la generación i+1; por lo que tras n generaciones hay una probabilidad (1/2)ⁿ; o (1/2)^p de transmitirse de GGP1 a I y (1/2)^m de transmitirse de GGP2 a I, si f y m son el número de vías que unen el padre y la madre respectivamente con el ancestro común (en este caso p = m = 3)
  
• Por lo tanto: F_I = (1/2)^p+m+1(1+F_A)
  
• Y, si hay varios ancestros comunes (y no consanguíneos uno con otro), se sumarían (Σ) las distintas consaguinidades dándonos la:
  
  

  II-2. Fórmula general F_I = Σ(1/2)^p+m+1(1+F_Ai)

• Nota: F_A es despreciable en el hombre a nivel individual, pero puede no serlo en Drosophila, particularmente en una población completa.
  
• Los estudios de genealogía son imprescindibles a la hora de determinar la consanguinidad; ver: Genealogía y Coeficiente de Consanguinidad, Ejercicios
  

III- Consanguinidad de una población

IV- Auto-Fertilización

En una población de plantas que se encuentre en una generación G₀ en condiciones de equilibrio de Hardy-Weinberg, que posteriormente se coloque en una situación de autofertilización tendremos:

V- Generalización

• una parte (1-F) de manera panmíctica
• una parte F como si se llevara a cabo autofertilización
  siendo F el coeficiente medio de consanguinidad de la población; F=0 bajo condiciones de panmixia, F=1 en autofertilización

V-1. Frecuencias genotípicas en el equilibrio

Ecuación:
F(AA)_eq = p² + Fpq
F(Aa)_eq = 2pq(1 - F)
F(aa)_eq = q² + Fpq

Ecuación
El riesgo de que un sujeto consanguíneo sea homocigoto para el alelo a es: F(aa) = q² + Fpq

• Otra demostración de las relaciones F(AA) = p² + Fpq, F(Aa) = 2pq(1 - F), y F(aa) = q² + Fpq viene dado en: Constitución genética de poblaciones consanguíneas
  
• ¿Se modifican las frecuencias alélicas?

  F(A) = D + H/2 = p² + Fpq + 2pq(1 - F)/2 = p² + Fpq + pq - Fpq = p² + pq = p(p + q) = p --> constante, por lo tanto:

  V-2. Propiedades de la consanguinidad

  Consanguinidad
  • Modifica las frecuencias genotípicas. Podemos ver un incremento en la frecuencia de homocigotos y una reducción en la frecuencia de heterocigotos.
  • No modifica las frecuencias alélicas

VI- Población humana

Ecuación Cc_I = Σ(1/2)^p+m+1

Ejemplo: Cuando los progenitores son primos hermanos o primos carnales: p=2; m=2; Σ es el sumatorio de dos términos, ya que hay dos posibilidades de tener alelos idénticos: vía AM y vía AF (esto es, dos ancestros comunes); por lo que,

Respuesta: F_i = (1/2)²⁺²⁺¹ + (1/2)²⁺²⁺¹ = 1/16

VII-1. Consejo genético

Respuesta:

Ejercicio 2: mismo ejercicio, pero para una frecuencia q = 1/10 000 del alelo mutante

Respuesta:

VIII- Alelos raros - Alelos frecuentes

VIII-1. Ejercicio

• Consideremos un gen A cuyo alelo recesivo a tiene una frecuencia F(a) = q = 0,5 ,
• y un gen B cuyo alelo recesivo b tiene una frecuencia F(b) = q = 0,0001, una frecuencia muy usual para un alelo mórbido.

  Calcule la frecuencia/riesgo de ser homocigoto recesivo para cada uno de estos dos genes

  1. De acuerdo a la ley de equilibrio de Hardy-Weinberg (HW)
  2. para un individuo consanguíneo, cuyos padres son primos-hermanos
  3. compare

  Respuesta:

  1. De acuerdo a HW:

  F(aa) = q² = (0,5)² = 0,25
  F(bb) = q² = (0,0001)² = (10^-4)² = 10-8

  2. para un individuo consanguíneo cuyos padres son primos-hermanos:

  • Σ(1/2)^p+m+1= (1/2)⁵ + (1/2)⁵ = (1/2)⁴ = 0,0625
    
  • F(aa) = q² + Fpq = (0,5)² + 0,0625 x 0,5 x 0,5 = 0,2656
    
  • F(bb) = q² + Fpq = (10^-4)² + 0,0625 x 1 x 10^-4 = (1 + 625)10^-8 = 626 x 10^-8
  
  3. comparación: el incremento en la frecuencia (riesgo) do homocigosidad debido a la consanguinidad será:

  F(consanguinidad)/F(bajo condiciones HW), i.e.:
  1. para el alelo frecuente: 0,26256 / 0,25 = 1,06, un pequeño incremento
  2. para el alelo mórbido raro: 626 x 10^-8/10^-8 = 626 !!!
  
  

  VIII-2. Consecuencias prácticas

  En otras palabras, el incremento es: (q² + Fpq)/q² = 1 + Fp/q
  
  • cuando p = q: --> = 1 + F ≈ 1
    
  • cuando q es raro, p ≈ 1 --> = 1 + F/q ≈ F/q, with F_max = 0,25 (incesto), F es a menudo del orden de 1 a 5 x 10^-2 y q = 10^-3 o 10^-4, por lo tanto hay un riesgo aumentado por un factor de 10 a 10³, que es generalmente el caso para las enfermedades recesivas. En las poblaciones aisladas, con un elevado nivel de consanguinidad, emergen por esta razón enfermedades infrecuentes.

IX- Consanguinidad - Heterocigosis - Línea isogenética

En un individuo producto de un cruzamiento entre tío-sobrina:
Este individuo será más "homogéneo" que su padre o madre, dado el incremento de su consanguinidad,
El porcentaje de sus genes heterocigotos se encontrará entre 2010 y 1759 (2010 x 7/8) ya que Fi = 1/8 (lo que significa que 1/8 de sus genes son idénticos como consecuencia de la consanguinidad).

Consecuencias: si se realizan cruzamientos consanguíneos de manera regular (por ejemplo cruzamientos hermano/hermana en ratones), en cada generación:
--> Fi tiende hacia un valor de 1,
--> los individuos llegarán a ser totalmente homocigotos.
Dentro de cada familia, todos los individuos serán idénticos desde el punto de vista genético.
con exactamente el mismo genoma,
con exactamente los mismos genes.

Esto lleva al concepto de línea isogenética.

X- Sistema multialélico

X-1. Ejercicio: Consanguinidad para un locus y tres alelos

Consideremos el caso de un locus autosómico trialélico (con tres posibles estados A₁, A₂ y A₃) en una población de una especie diploide con sexos separados y generaciones no solapadas.

Analizamos una muestra de 400 individuos. Las frecuencias de los distintos genotipos serán:

A1A1	A1A2	A1A3	A2A2	A2A3	A3A3
32	36	60	57	90	125

1. Estimar las frecuencias alélicas.
2. ¿Podemos asumir que hay panmixia en la muestra?
3. Sabiendo que no hay selección, ni mutación, ni migración, ni deriva (población grande), ¿puede ser la consanguinidad la responsable de la diferencia? ¿Cuál serán las proporciones teóricas de los distintos genotipos sabiendo que el coeficiente de consanguinidad medio es F?
4. Estimar el valor de F a partir de los proporciones de la muestra.

Respuesta:
1. Las frecuencias alélicas se estiman contando los alelos. Así, por ejemplo, para el alelo A1:

La frecuencia de A1 = ((2 x 32) + 36 + 60) / (2 x 400) = 0,20 = p
De manera semejante: la frecuencia de A2= 0,30 = q; y la frecuencia de A₃ = 0,50 = r

2. Las proporciones de panmixia son de hecho las indicadas por la ley de Hardy-Weinberg.

a) Las frecuencias teóricas de los genotipos de acuerdo a la ley de Hardy-Weinberg


A1A1:	p2 = 0.202	A1A2:	2 pq = 2 x 0.20 x 0.30
A2A2:	q2 = 0.302	A1A3:	2 pr = 2 x 0.20 x 0.50
A3A3:	r2 = 0.502	A2A3:	2 qr = 2 x 0.30 x 0.50

Con p, q y r como las frecuencias respectivas de los alelos A₁, A₂ y A₃.

b) Numéricamente

A1A1:	0.202 x 400 =16	A1A2:	48
A2A2:	36	A1A3:	80
A3A3:	100	A2A3:	100

c) Si comparamos mediante una prueba de conformidad de chi-cuadrado los números teóricos y los números observados
χ² = (32 - 16)2/16 + ....... + (125 - 120)2/100 = 50
Grados de libertad = 6 - 2 - 1 = 3; a un nivel de significación del 5% el valor [[chi]]² calculado es mayor que el valor dado en la tabla (7,815) y por lo tanto las diferencias son significativas. En consecuencia, las proporciones de los genotipos no se corresponden a las esperadas en condiciones de Hardy-Weinberg, por ello, la hipótesis de existencia de panmixia debe rechazarse.


3. La consanguinidad tiene el efecto de incrementar la frecuencia de homocigotos y de reducir la de heterocigotos, respecto a las frecuencias esperables en condiciones de Hardy-Weinberg. De hecho, esto es lo que observamos. En consecuencia, la consanguinidad puede efectivamente ser la causa de las diferencias observadas entre las frecuencias teóricas y las reales.

Para la población en su conjunto, las frecuencias genotípicas teóricas son:

A1A1: (1- F) p2 + Fp	A1A2: 2 pq (1 - F)
A2A2: (1 - F) q2 + Fq	A1A3: 2 pr (1 - F)
A3A3: (1 - F) r2 + Fr	A2A3: 2 qr (1 - F)

4. Para calcular F podemos utilizar, por ejemplo, la frecuencia de A₁A₂:

Frecuencia de A₁A₂ = 2 pq (1 - F)
36/400 = 2 x 0.20 x 0.30 (1 - F) por lo que 1 - F = 0,75
F = 0,25

Traduccion : José Luis Vizmanos (Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain)

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Contributor(s)

Written	2002-06	Robert Kalmes, Jean-Loup Huret
		Institut de Recherche sur la Biologie de l'Insecte, IRBI - CNRS - ESA 6035, Av. Monge, F-37200 Tours, France (RK); Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers France (JLH)