Cancer Prone Diseases

1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

1. SINDROMI DA INSTABILITA CROMOSOMICA
2. RETINOBLASTOMA/SINDROME DI LI-FRAUMENI
3. SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

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1) SINDROMI DA INSTABILITA’ CROMOSOMICA

Disordini genetici rari associait ad instabilità cromosomica, ad anomalie della o a difetti dei meccanismi di . Alcune condividono caratteristiche cliniche e un aumentato rischio di sviluppare neoplasie. Questi disordini sono caratterizzati da un alta percentuale di rotture cromatidiche e da riarrangiamenti cromosomici, e/o a ipersensibilità ad agenti clastogeni (vedi: una introduzione alle alterazioni cromosomiche). I geni implicati in questi disordini sono parzialmente conosciuti e sembrano avere un ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA e/o nella regolazione del . Se le lesioni del non sono riparate correttamente, si possono accumulare mutazioni e riarrangiamenti fino a che, una di queste, potrebbe attivare un oncogene o inattivare l’allele(i) di un gene soppressore. Pertanto, le sindromi da instabilità cromosomica sono paradigmatiche.


ANEMIA DI FANCONI (AF)

Autosomica recessiva: q2= 1/40 000.

Clinica

  • ridardo della crescita
  • anomalie cutanee: iperpigmentazione e/o macchie caffè latte
  • malformazioni scheletriche, particolarmente difetti dell’asse del radio
  • progressivo difetto del midollo emopoietico: aplasia midollare.

Rischio neoplastico:

Citogenetica:

  • rotture spontanee di cromatidi/cromosomi.
  • ipersensibilità agli effetti clastogeneci degli agenti cross-leganti il DNA.
  • Rallentamento del ciclo cellulare (transizione G2/M)

Geni:

  • 4 gruppi di complementazione; geni FACC, FA1.


ATAXIA TELANGIECTASIA (AT)

Autosomica recessiva; q2= 1/40 000

Clinica:

  • Telangiectasia: regioni facciali esposte alla luce solare.
  • Atassia cerebellare progressiva.
  • Immunodeficienza combinata-infezioni-80% di decessi.

Rischio neoplastico:

  • emopatie maligne a cellule T (rischio di sviluppare leucemie e linfomi è di 70 e 250 volte, rispettivamente)- 20% di decessi.

Citogenetica:

  • più del 10% di mitosi presenta riarrangiamenti cromosomici alla banda cromosomica 7p14, 7q35, 14q11, o e 14q32 (ricombinazioni illegittime tra i geni delle immunoglobuline Ig e il TCR).
  • riarrangiamenti clonali- emopatie maligne a cellule T.
  • rallentamento del ciclo cellulare (fase S più lenta).

Radiosensibilità:

  • elevata sensibilità alle radiazioni e ai farmaci radiomimetici.

Geni:

  • gene localizzato sul cromosoma 11q23: ATM. Probabile ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA, ricombinazione, e nel controllo del ciclo cellulare.

Nota:eterozigosi per AT aumentata il rischio di tumore della mammella.


SINDROME DI BLOOM (SB)

Autosomica recessiva; q2=2/100 000

Clinica:

  • eritema telangiectasico fotosensibile.
  • duarfismo.
  • normale intelligenza.
  • immunodeficienza combinata-infezioni.

Rischio neoplastico:

  • carcinomi (30%), linfomi (25%), leucemie acute (15% linfoidi e 15% mieloidi), …..
  • età media di insorgenza del primo tumore: 21 anni; comparsa di più di un tumore.
Citogenetica:
  • rotture cromatidiche spontanee.
  • elevato numero di “sister chromatid exchange” spontanei (90 per cellula).
  • rallentamento del ciclo cellulare (allungamento delle fasi G1 e S).
Gene:
  • gene BLM, codifica per una DNA elicasi


XERODERMA PIGMENTOSO (XP)

Autosomica recessiva; q2=0,4/100 000.

Clinica:

  • fotosensibilità cutanea- tumori cutanei.
  • fotofobia
  • sintomi neurologici.

Rischio neoplastico:

  • tumori cutanee e oculari multipli ad insorgenza precoce, prima dell’età di 8 anni (nelle zone esposte al sole).
Citogenetica:
  • normale livello di rotture e di scambi cromatidici.
  • ipermutabilità delle cellule esposte alle radiazioni UV.
Geni:
  • 9 gruppi di complementazione. Geni ERCC (excision repair cross complement) e XP (ex: XPAC): numerosi e dispersi su vari cromosomi; ruolo nei meccanismi di riparo del DNA (elicasi) e nel complesso /riparo.

2) RETINOBLASTOMA e SINDROME di LI-FRAUMENI

Questi due disordini sono esempi di coinvolgimento di geni oncosoppressori; sono anche di interesse per altre ragioni; il retinoblastoma è caratterizzato da caratteristiche cromosomiche costituzionali e acquisite; il gene Rb è autosomico recessivo ma la malattia sembra essere ereditata in maniera autosomica dominante, ed è dovuta a eventi rari che avvengono in numerose cellule, e a eventi probabilistici.
La sindrome di Li-Fraumeni è una malattia rara scoperta da studi epidemiologici, e la P53 è, oltre al gene THE, coinvolto nel 50% dei tumori. Entrambi i geni regolano il ciclo cellulare e il suo arresto. Se il ciclo cellulare non viene interrotto affinchè i danni del DNA vengano correttamente riparati, si accumulerebero mutazioni e riarrangiamenti che, potrebbero risultare nell’attivazione di un oncogene o nell’inattivazione di un allele(i) di un gene soppressore.


RETINOBLASTOMA

Disordine che predispone allo sviluppo dei tumori con aumentato rischio di sviluppare il retinoblastoma (un tumore della retina).

  • tumore embrionale del neuroectoderma.
  • insorge più frequentemente in età pediatrica.
  • forme sporadiche (con storia familiare negativa) e forme ereditarie.
  • forme unilaterali (principalmente nei casi sporadici) e forme bilaterali (principalmente nei casi ereditari).
  • le forme ereditarie sembrano essere trasmesse come disordine autosomico dominante con 90% di penetranza.
  • pazienti affetti da retinoblastoma presentano un aumentato rischio di altri tumori, in particolare di osteosarcomi e pinealomi.
  • in un numero molto limitato di casi è presente una delezione del braccio lungo del cromosoma 13 al cariotipo costituzionale, e, in relazione alla lunghezza della delezione, i pazienti mostrano dismorfie e ritardo mentale (come osservato per altre anomalie cromosomiche costituzionali sbilanciate) in aggiunta allo sviluppo di tumori retinici.

Queste caratteristiche sono inusuale e possono apparire contraddittorie…..

Lo sviluppo dei tumori può essere dovuta ad un meccanismo di inattivazione a due “step”, in accordo con il modello di Knudson (1971): entrambi gli alleli di un gene soppressore devono essere inattivati per indurre lo sviluppo di un tumore.

  • 1° evento: delezione
    • nella cellula germinale: forma ereditaria (pertanto ogni cellula dell’organismo, e in particolare ogni cellula dei due occhi hanno la delezione: aumento considerevole di rischio di retinoblastomi multipli in un occhio o di retinoblastomi bilaterali: probabilità dell’evento P (1° allele) X P (2° allele) (con la probabilità del primo evento = 1).
    • nel retinoblasto: forme sporadiche.

  • 2° evento: 2° delezione: in un retinoblasto (delezione somatica).
  • Quando si raggiunge l’omozigosi per l’inattivazione del gene si sviluppa il tumore.

Il gene è recessivo; ma il disordine sembra trasmesso in forma autosomico dominante: la mutazione ereditaria, primo evento, ha ½ di probabilità di essere trasmessa al paziente. Se, la mutazione somatica (secondo evento) ha una probabilità di circa 1, allora, la probabilità di avere un retinoblastoma sarà di ½ x 1=1/2, che è tipico della trasmissione autosomico dominante.

  • La probabilità dell’evento somatico è circa pari a 1 (il risultato è dovuto al basso numero di mutazioni moltiplicate per l’elevato numero di cellule a rischio).

  • Questo evento somatico è prodotto da:
    • perdità del cromosoma 13 normale= monosomia con la presenza del solo cromosoma 13 deleto (emizigosi).
    • perdità del cromosoma 13 normale e duplicazione del cromosoma 13 deleto (omozigosi).
    • delezione del cromosoma 13 normale dove risiedono il “gene importante”.
    • mutazione (o altri tipi di in attivazione) del “gene importante” sul cromosoma 13.
  • Questo gene è stato chiamato Rb e appartiene alla classe dei geni soppressori (tumor suppressor genes) (“antioncogeni”), e quando sono normali e attivi questi geni prevengono dall’insorgenza dei tumori.

    Rb: mappa alla banda 13q14; 180Kb, 27 esoni, di 4,7kb; proteina P105 Rb: può formare complessi con oncogeni nucleari; è fosforilato in fase S e G2/M del ciclo cellulare; è defosforilato in fase G0 e G1 ed è associato con il fattore E2F; ha un’attività anti-proliferativa.


    SINDROME di LI-FRAUMENI e P53

  • 1/3 della popolazione è a rischio di sviluppare tumori;

  • inoltre, esistono tumori familiari; più di un centinaio di disordini genetici sono accompagnati da un aumentato rischio di sviluppare tumori (specifici o aspecifici)
  • nella popolazione generale, se un soggetto ha un tumore, il rischio di sviluppare tumori nella famiglia aumenta di 2 o 3 volte.
  • in certi tipi di tumori familiari il rischio è aumentato di 103

  • come sospettare un tumore ereditario:
    • comparsa precoce
    • insorgenza di più di un tumore nello stesso soggetto
    • storia familiare positiva (più tumori nella famiglia rispetto alla popolazione generale)

    Nel 1969 FP Li e JF Fraumeni definirono la Sindrome:

  • autosomica dominante.
  • tumori della mammella, sarcomi, tumori cerebrali, leucemie,…
  • criteri di inclusione: 1 individuo con un sarcoma e almeno due parenti affetti ad sarcoma o da carcinoma.

    • P53:

    • gene che mappa alla banda 17p13; 20kb, 11 esoni (il 1° esone non codificante), mRNA 3,0 kb.

    • la presenta un dominio di transattivazione, un dominio di legame al DNA, segnali di localizzazione nucleare e un dominio di tetramerizzazione
    • regolatore della : in risposta al danno del DNA, la P53 attiva la trascrizione di geni implicati nell’arresto del ciclo cellulare e di geni implicati nell’; questo consente alle cellule di riparare il danno del DNA prima di entrare nella fase successiva del ciclo cellulare o di essere eliminate.

    • la P53 è il gene più frequentemente mutato nei tumori (50%) (con perdita di funzione del secondo allele) (MUTAZIONE SOMATICA = ANOMALIA ACQUISITA).
    • la P53 è mutato alla nascita nella maggior parte dei pazienti (ma non in tutti) affetti da Sindrome di Li-Fraumeni (MUTAZIONE GERMINALE = ANOMALIA COSTITUZIONALE).

    3) SINDROMI AMARTO-NEOPLASTICHE

    Gli amartomi sono tessuti di proliferazione localizzati caratterizzati da alterazioni differenziative e dalla presenza di varie componenti tissutali; questi disordini sono ereditari; gli amartomi sono proliferazioni benigne che possono evolvere in tumori maligni; i pazienti possono avere un aumentato rischio di sviluppare tumori benigni e maligni di vari tessuti e organi. I geni noti sono soppressori, ma non sono state evidenziate funzioni comuni.

    Questo capitolo è in sviluppo...

    NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1 (NF1)
    NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2 (NF2)
    SINDROME DI VON HIPPEL-LINDAU

    Roberta La Starza

    Contributor(s)

    Written2000-07Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

    Citation

    Huret JL

    Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2000-07-01

    Cancer Prone Diseases

    Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30102/cancer-prone-diseases