Consanguinité

I- DEFINITION
II- COEFFICIENT DE CONSANGUINITE D'UN INDIVIDU II-1. FORMULATION
II-2. FORMULE GENERALE III- CONSANGUINITE D'UNE POPULATION
IV- AUTOFECONDATION
V- GENERALISATION V-1. FREQUENCES GENOTYPIQUES A l'EQUILIBRE
V-2. PROPRIETES de la CONSANGUINITE VI- POPULATION HUMAINE
VII- CONSEIL GENETIQUE
VIII- ALLELE RARE - ALLELE FREQUENT VIII-1. EXERCICE
VIII-2. CONSEQUENCES PRATIQUES IX- CONSANGUINITE - HETEROZYGOTIE - LIGNEE ISOGENETIQUE
X- SYSTEME MULTIALLELIQUE X-1. EXERCICE*

I- DEFINITION

● Un sujet est en situation de consanguinité si pour un locus donné, il possède deux allèles identiques, par copie d'un seul et même gène ancêtre.

● Le coefficient de consanguinité (Cc ou F) est la probabilité pour que les deux gènes allèles que possède un individu en un locus donné soient identiques par descendance.

--> cela suppose un ancêtre (A) commun aux parents P et M de l'individu I étudié.

 

II- COEFFICIENT DE CONSANGUINITE D'UN INDIVIDU

II-1. FORMULATION

● En premier, recherche sur l'arbre généalogique de l'ancêtre commun (ou des ancêtres communs).
● Puis, calcul des probabilités; exemple:

Figure 1

● A possède les allèles a1 et a2. Il transmet aux arrière grands parents AGP:

• soit des allèles identiques (a1 et a1 ou: a2 et a2) --> proba: 1/2
• soit des allèles différents (a1 et a2 ou: a2 et a1),

mais... si A est lui même consanguin (avec un coefficient de consanguinité F_A), a1 et a2 ont alors une probabilité F_A d'être identiques, et il transmet a1 et a2 avec une proba 1/2, soit F_A x 1/2

Au total, A transmet l'identité avec une proba: 1/2 + 1/2 F_A, soit: 1/2 (1 + F_A)
Note: F_A peut être égal à zéro

● Chaque génération i a une proba 1/2 de transmettre cet allèle à i+1; donc une proba (1/2)ⁿ au bout de n générations; soit (1/2)^p pour aller de AGP1 à I et (1/2)^m pour aller de AGP2 à I, si p et m sont les nombres de chaînons reliant, respectivement le père et la mère à l'ancêtre commun (ici p = m = 3)

● Donc:    FI = (1/2)^p+m+1(1+F_A) ...

● Et, pour plusieurs ancêtres communs (non consanguins entre eux), une sommation Σ, addition des différentes consanguinités, nous donne la:

II-2. FORMULE GENERALE: FI = Σ(1/2)^p+m+1(1+F_Ai)

● Note: F_A est négligeable chez l'homme et au niveau de l'individu, mais ne l'est pas forcément chez la drosophile, surtout au niveau d'une population entière.

● Les études de généalogie sont indispensables pour quantifier la consanguinité; voir: Généalogie et Coefficient de Consanguinité, Exercices

 

III- CONSANGUINITE D'UNE POPULATION

Le coefficient moyen de consanguinité est égal à la moyenne pondérée des différents coefficients individuels par les fréquences des différents types de croisement entre apparentés.

Pour l'évaluer, on inventorie les individus des différents types de croisement entre apparentés, et on les classe d'après la valeur de Fx.

FORMULE α = Σ F_if_i si f_i est la fréquence des sujets de consanguinité F_i.

● Exemple: soit une population dont 6% sont consanguins, parmi lesquels: 2.5% ont un F = 1/8; 2% un F = 1/16, et 1.5% un F = 1/32; quelle est la consanguinité de cette population?

● Réponse: α= (2.5 X 1/8) + (2 X 1/16) + (1.5 X 1/32) = 0.484%

 

IV- AUTOFECONDATION

C'est la fécondation exclusive de chaque génotype par lui même (situation possible chez le mais, pas chez la drosophile, ni chez l'homme).
Soit une population de plantes, sous HW en Go, que l'on met ensuite en situation d'autofécondation:

	AA		Aa		aa
Go	0.25		0.50		0.25
autofécondation	AA	AA	Aa	aa	aa
	X 1	X1/4	X1/2	X1/4	X1
G1	0.25	0.125	0.25	0.125	0.25
	AA		Aa	aa	etc...

Quelle est la fréquence H_n des hétérozygotes à la génération n?

H_n = 1/2 H_n-1 --> H_n = (1/2)ⁿH_o; tend vers zéro.

D_n = D_n-1 + 1/4 H_n-1

R_n = R_n-1 + 1/4 H_n-1

--> à l'équilibre en autofécondation: D_eq = D_o + 1/2 H_o; H_eq = 0; R_eq = R_o + 1/2 H_o

Etant sous HW en G_o, D_o = p²; H_o = 2pq; R_o = q²

--> D_eq = p² + 1/2 2pq = p² + pq = p (p +q) = p; de même pour R_eq -->

● Fréquences génotypiques à l'équilibre:

D_eq = p
H_eq = 0
R_eq = q
 

V- GENERALISATION

Génotypes	cas général	panmixie	autofécondation
	0 <= F <= 1	F=0	F=1
	allozygotie + autozygotie
AA	p2(1-F) + pF	p2	p
Aa	2pq(1-F)	2pq	0
aa	q2(1-F) + qF	q2	q

Ainsi, toute population (et donc entre autre une population consanguine) va évoluer comme si:

• une fraction (1-F) évoluait en panmixie
• une fraction F évoluait en autofécondation
  F étant le coefficient de consanguinité moyen de la population. F=0 en panmixie, F=1 en autofécondation

● Les fréquences génotypiques à l'équilibre seront: F(AA)eq = p²(1 - F) + pF = p² - p²F + pF = p² + Fp (1 - p) = p² + Fpq; de même pour F(aa); ainsi:

V-1. FREQUENCES GENOTYPIQUES A l'EQUILIBRE

FORMULE:

F(AA)eq = p² + Fpq
F(Aa)eq = 2pq(1 - F)
F(aa)eq = q² + FpqFORMULE
Le risque pour un sujet consanguin d'être homozygote pour l'allèle a est: F(aa) = q² + Fpq
● Une autre démonstration des relations F(AA) = p² + Fpq, F(Aa) = 2pq(1 - F), et F(aa) = q² + Fpq est donnée dans: Constitution Génétique des Populations Consanguines

● Les fréquences allèliques sont elles modifiées?

F(A) = D + H/2 = p² + Fpq + 2pq(1 - F)/2 = p² + Fpq + pq - Fpq = p² + pq = p(p + q) = p --> invariant; donc:

V-2. PROPRIETES de la CONSANGUINITE

La consanguinité:

● modifie les fréquences génotypiques. On observe un accroissement de la fréquence des homozygotes et une diminution de celle des hétérozygotes.
● ne modifie pas les fréquences allèliques  

VI- POPULATION HUMAINE

Il est usuel dans la population humaine qu'il y aient plusieurs ancêtres communs (ex ci dessous: AH et AF ancêtres homme et femme, parents des GP 1 et 2). En pratique, on simplifie la formule en:

FORMULE CcI = Σ(1/2)^p+m+1

Exemple: Parents cousins germains: p=2; m=2; Σ est la somme de 2 termes, puisqu'il y a 2 possibilités d'avoir des allèles identiques: par AH et par AF (soit 2 ancêtres communs); donc,

Réponse: Fi = (1/2)²⁺²⁺¹ +(1/2)²⁺²⁺¹ = 1/16

Figure 2

VII-1. CONSEIL GENETIQUE

Pour un allèle muté délétère (rare par définition) autosomique récessif de fréquence q, le risque pour un enfant consanguin d'être homozygote pour cet allèle est: q x Cc alors qu'il est de q² pour les enfants de parents non consanguins.

● Note: la formule exacte q²+ pqCc est remplacée par l'approximation: q x Cc. Celle ci est pertinente en Génétique humaine (conseil génétique) quand/parce que q est très petit.

Exercice 1: Parents cousins germains; pour un gène muté à transmission autosomique récessif de fréquence q = 1/100 (exemple de la phenylcétonurie, l'une des maladies autosomique récessive les plus fréquentes) : quel est le risque dans la population générale? quel est le risque pour I d'être atteint?
Réponse:
● pour la population générale: q ² = 1/10 000
● pour I, il est, par la formule: q x Cc = 1/100 x 1/16  = 1/1 600
● Note: le risque d'une maladie autosomique récessive chez l'individu I, par rapport à la population générale, est accru du facteur: q x Cc / q ² = Cc / q ici = 6.25 (et, si l'on utilise la formule exacte (q²+ pqCc) / q ² = 7.19)

Exercice 2: même exercice, mais pour une fréquence q = 1/10 000 du gène muté.br> Réponse:
● pour la population générale: q ² = 1/100 000 000 ● pour I, il est, par la formule: q x Cc = 1/10 000 x 1/16  = 1/160 000 ● le risque chez l'individu I par rapport à la population générale, est accru du facteur Cc / q ici = 625 et, si l'on utilise la formule exacte q²+ pqCc / q ² = 626 (plus l'allele est rare, plus l approximation q x Cc est bonne).

 

VIII- ALLELE RARE - ALLELE FREQUENT

VIII-1. EXERCICE

● soit le gène A dont l'allèle récessif a a une fréqence F(a) = q = 0.5,
● soit le gène B dont l'allèle récessif b a une fréqence F(b) = q = 0.0001, fréquence assez classique pour un allèle morbide,
calculez pour chacun de ces deux gènes la-fréquence-des/le-risque-d'-être homozygote(s) récessif(s)

1. sous Hardy-Weinberg (HW)
2. pour un enfant consanguin de parents cousins germains
3. comparez

Réponse:

1. sous HW:
2. F(aa) = q² = (0.5)² = 0.25
3. F(bb) = q² = (0.0001)² = (10^-4)² = 10^-8
4. pour un enfant consanguin de parents cousins germains:
   • Σ(1/2)^p+m+1= (1/2)⁵ + (1/2)⁵ = (1/2)⁴ = 0.0625
   • F(aa) = q² + Fpq = (0.5)² + 0.0625 X 0.5 X 0.5 = 0.2656
   • F(bb) = q² + Fpq = (10^-4)² + 0.0625 X 1 X 10^-4 = (1 + 625)10^-8 = 626 X 10^-8
5. comparaison: l'augmentation de la fréquence (du risque) d'homozygotie due à la consanguinité sera F(consang.)/F(sous HW), c'est à dire:
   pour l'allèle fréquent: 0.26256 / 0.25 = 1.06 augmentation faible
   pour l'allèle morbide rare: 626 X 10^-8/10^-8 = 626 !!!

   VIII-2. CONSEQUENCES PRATIQUES

   En d'autre termes, l'augmentation est: (q² + Fpq)/q² = 1 + Fp/q

   • quand p = q: --> = 1 + F ≅ 1

   • quand q rare, p Σ 1 --> = 1 + F/q ≅ F/q, avec Fmax = 0.25 (inceste), F souvent de l'ordre de 1 à 5 X 10^-2 et q = 10^-3 ou 10^-4, donc un risque augmenté d'un facteur 10à 10³, ce qui est généralement le cas pour les maladies récessives. Les isolats, à forte consanguinité, permettent l'émergeance de maladies exceptionnelles.
    

   IX- CONSANGUINITE - HETEROZYGOTIE - LIGNEE ISOGENETIQUE

6. Au niveau de l'espèce humaine, le pourcentage de loci hétérozygotes, calculé en polymorphisme enzymatique a comme valeur H = 0,067. On peut considérer qu'il y a 30000 gènes de structure, et par conséquent 2010 gènes à l'état hétérozygote dans le génome humain (30000 x 0,067 = 2010).

   Si un individu provient d'un croisement oncle - nièce:

   • cet individu serait plus "homogène" que ses parents, car plus consanguin,
   • le pourcentage de ses gènes hétérozygotes passera de 2010 à 1759 gènes (2010 x 7/8) puisque Fi = 1/8 (1/8 de gènes identiques par la consanguinité).
   Conséquences: Si on fait des croisements consanguins réguliers (exemple de croisement frère - soeur chez la souris), à chaque génération : --> Fi tend vers la valeur 1,
   --> les individus vont devenir totalement homozygotes. A l'intérieur de chaque famille, tous les individus seront identiques au sens génétique du terme.
   • exactement le même génome
   • exactement les mêmes gènes.
   Ceci conduit à la notion de lignée isogénétique.

    

   X- SYSTEME MULTIALLELIQUE

7. Les fréquences génotypiques à l'équilibre seront, pour tout homozygote A_iA_i et tout hétérozygote A_iA_j: F(A_iA_i) = p_i²(1 - F) + p_iF
   F(A_iA_j) = 2p_ip_j(1 - F)
   X-1. EXERCICE: CONSANGUINITE POUR UN LOCUS ET TROIS ALLELES

   Dans une population d'une espèce diploïde à sexes séparés et à générations séparées, on s'intéresse à un locus autosomal triallélique (trois états alléliques possibles : A1, A2 et A3).

   On observe un échantillon de 400 individus. Les effectifs des divers génotypes sont les suivants :

   A1A1	A1A2	A1A3	A2A2	A2A3	A3A3
   32	36	60	57	90	125

   
   
   1. Estimer les fréquences alléliques.
   2. Peut-on considérer qu'on a les proportions de la panmixie dans l'échantillon?
   3. Sachant qu'il n'y a ni sélection, ni mutation, ni migration, ni dérive (grande population), la consanguinité peut-elle expliquer l'écart ? Quelles sont alors les proportions théoriques des divers génotypes sachant que le coefficient moyen de consanguinité est F ?
   4. Estimer la valeur de F d'après les proportions de l'échantillon.

   Réponse:

   1. Les fréquences alléliques sont estimées par dénombrement d'allèles. D'où, pour l'allèle A1 par exemple:
      fréquence de A1 = ((2 x 32) + 36 + 60) / (2 x 400) = 0,20 = p
      de même: fréquence de A2= 0,30 = q ; fréquence de A3 = 0,50 = r
   2. Les proportions de la panmixie sont en fait celles données par la loi de Hardy-Weinberg.
      a) Fréquences théoriques des génotypes d'après la loi de Hardy-Weinberg
      

      A1A1 :	p2 = 0,202	A1A2 :	2 pq = 2 x 0,20 x 0,30
      A2A2 :	q2 = 0,302	A1A3 :	2 pr = 2 x 0,20 x 0,50
      A3A3 :	r2 = 0,502	A2A3 :	2 qr = 2 x 0,30 x 0,50

      avec p, q, r : les fréquences respectives des allèles A1, A2 et A3.
      b) Effectifs théoriques
      

      A1A1 :	0,202 x 400 =16	A1A2 :	48
      A2A2 :	36	A1A3 :	80
      A3A3 :	100	A2A3 :	100

      
      c) Comparaison des effectifs théoriques aux effectifs observés par un test chi deux de conformité
      χ² = (32 - 16)2/16 + ....... + (125 - 120)2/100 = 50
      dd1 = 6 - 2 - 1 = 3 ; au seuil de 5%, le [[chi]]2 calculé est supérieur à celui de la table (7,815) il est donc hautement significatif. Par conséquence les proportions des génotypes ne sont pas conformes à celles de la loi de Hardy-Weinberg, on peut rejeter l'hypothèse de la panmixie.
8. La consanguinité a pour effet d'augmenter la fréquence des homozygotes et de diminuer celle des hétérozygotes, par rapport aux proportions données par la loi de Hardy-Weinberg. C'est effectivement ce que l'on constate. Par conséquent, la consanguinité peut expliquer les écarts significatifs entre les effectifs observés et théoriques précédents.

   Pour l'ensemble de la population, les fréquences théoriques des génotypes sont:

   A1A1 : (1 - F) p2 + Fp	A1A2 : 2 pq (1 - F)
   A2A2 : (1 - F) q2 + Fq	A1A3 : 2 pr (1 - F)
   A3A3 : (1 - F) r2 + Fr	A2A3 : 2 qr (1 - F)

9. La fréquence des A1A2 permet tout simplement de calculer F:
   fréquence des A1A2 = 2 pq (1 - F)
   36/400 = 2 x 0,20 x 0,30 (1 - F) donc 1 - F = 0,75
   F = 0,25
   

    

   Contributeurs:

   Robert Kalmes, Jean-Loup Huret.

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   Contributor(s)

   Written	2002-06	Robert Kalmes, Jean-Loup Huret
   		Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France (JLH)