Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditaires

 

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I- Hémopathies Malignes

II- Tumeurs Solides

III- Cancers Héréditaires

Anglais
Allemand
Italien
Espagnol



Hémopathies Malignes

Introduction

I- Syndromes myéloprolifératifs (MPD)

    1. Leucémie myéloïde chronique (LMC)
    2. Polyglobulie de Vaquez (PV)
    3. Splénomégalie myéloïde avec fibrose médullaire(SM)
    4. Thrombocytémie essentielle (TE)
    5. Leucémie myéloïde chronique atypique

II- Myélodysplasies (MDS)

    1. Introduction
    2. Del(5q) et hémopathies myéloïdes

III- Leucémies aiguës myéloïdes (AML)

    1. Introduction
    2. 1er groupe: LAM avec translocation récurrente
    3. 2ème groupe: LAM multilignages
    4. 3ème groupe: LAM secondaires
    5. 4ème groupe: autres LAM, classées par la morphologie et l’ immunophénotype

IV- Leucémies aiguës lymphoblastiques (ALL)

    1. Introduction
    2. t(4;11)(q21;q23)
    3. Autres 11q23 (MLL)
    4. t(9;22)(q34;q11)
    5. t(12;21)(p12;q22)
    6. t(8;14)(q24;q32) et variants t(2;8)(p12;q24) et t(8;22)(q24;q11)
    7. Réarr 14q11
    8. Cellule B/Cellule T
    9. Autres
    10. Jeux de domino

V- Lymphomes non hodgkiniens

    1. Lymphoproliferations chroniques B
    2. Lymphomes non Hodgkiniens B
    3. Cellule T

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INTRODUCTION

Les hémopathies malignes peuvent être classées

  • En:
    • hémopathies chroniques
    • hémopathies aiguës

  • Et/ou selon la ou les lignées hématopoïétiques impliquées:
    • lignée lymphoïde: B ou T
    • lignée myéloïde:
      • syndromes myéloprolifératifs: anomalies quantitatives.
      • syndromes myélodysplasiques: anomalies qualitatives.
      • leucémies aigüs myéloïdes (ou leucémies aiguës non lymphoblastiques).

  • Selon le site où se développe la maladie
    • leucémie: foyer: moelle osseuse; se déverse dans le secteur sanguin
    • lymphome: foyer: ganglions lymphatiques; envahissement secondaire: moelle et sang
La cytologie et l'anatomo-pathologie, la cytogénétique et l' immunologie, permettent de classifier ces différentes entités.
La classification cytologique FAB puis WHO (World Health Organization: OMS) est l'un des éléments clefs.

*

I- SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS


Myéloproliférations : anomalies quantitatives des lignées myéloides

    - Leucémie myéloïde chronique (LMC)
    - Polyglobulie de Vaquez (PV)
    - Splénomégalie myéloïde avec fibrose médullaire (SM)
    - Thrombocytémie essentielle (TE)

    +/- Leucémie myéloïde chronique atypique (à mi chemin entre syndrome myéloprolifératifs et myélodysplasies)

     

I.1. Leucémie myéloïde chronique (LMC)

  • Processus monoclonal malin impliquant une cellule hématopoétique pluripotente (donc, atteinte de presque toutes les lignées).
  • Splénomégalie, hyperleucocytose forte, basophilie, cellules immatures circulantes (myélémie), phosphatase alcaline leucocytaire effondrée, myélogramme riche en particulier de cellules de la lignée granuleuse.
  • Pronostic: phase chronique suivie de phase(s) d'accélération puis de transformation aigüe, la médiane de survie était de 4 ans avant l'introduction des anti-tyrosine kinases (imatinib mesylate).

  • Anomalies chromosomiques:
    • t(9;22)(q34;q11).
    • Le chromosome 22 semble raccourci et a été appelé chromosome Philadelphie (alors noté Ph).
    • Translocation d'une partie de l'oncogène Abelson (ABL1) (9q34) près d'une partie d'une séquence ADN particulière du chromosome 22 appelé BCR (breakpoint cluster region), situé en 22q11 --> production d'un gène hybride 5' BCR-3' ABL.
    • L'oncogène ABL1 est transcrit, à l'état normal, en un ARN messager de 6 ou 7 kbases, qui produit une protéine de 145 k Dalton à faible activité protéine kinase.
    • Le gène hybride BCR-ABL est transcrit en un ARNm de 8.5 kb, qui produit une protéine de 210 KDa:
      • 1) à forte activité protéine kinase et
      • 2) de durée de vie supérieure à la protéine kinase produite par ABL seul.
    • Dans quelques pour cent des cas, la translocation est variante/complexe (ex: t(1;9;22)); parfois enfin, le caryotype semble normal (LMC Ph-); en fait, la biologie moléculaire a démontré que, quel que soit le variant, le gène hybride BCR/ABL1 est présent.
    • Donc, il existe une anomalie spécifique dans la LMC: la translocation t(9;22); cependant, cette anomalie n'est pas pathognomonique, puisqu'elle se rencontre également dans des leucémies aigües myéloïdes ou lymphoïdes.
    • Anomalies additionnelles: le plus souvent rencontrées lors de l' acutisation, mais parfois dès le diagnostic: +Ph, et/ou +8, et/ou i(17q), et/ou +19, et/ou -7 le plus souvent; signent l' évolution clonale en différents sous-clones.

Notion d’évolution clonale

Autres Syndromes Myéloprolifératifs:

I.2. Polyglobulie de Vaquez:

  • Touche essentiellement la lignée rouge; médiane de survie: 10 à 15 ans.
  • Mutation V617F de JAK2 (9p24) dans 2/3 à 100% des patients --> activité kinase constitutive

I.3. Splénomégalie myéloïde avec fibrose médullaire:

  • Métaplasie splénique et fibrose médullaire progressive; survie variable (3 à 15 ans).
  • Mutation de JAK2 dans 50% des patients.
Anomalies chromosomiques:
  • Rares au diagnostic: del(20q), ou +8, ou +9, ou del (13q), ou trisomie 1q partielle.
  • Fréquentes en cas de transformation aigüe: dans ce cas, les anomalies sont celles rencontrées dans les leucémies aigües myéloïdes de novo ou celles rencontrées dans les leucémies aigües secondaires.

I.4. Thrombocytémie essentielle (TE):

  • Touche essentiellement la lignée plaquettaire; survie = 10 ans; anomalies chromosomiques rares.
  • Mutation de JAK2 dans 1/2 à 3/4 des patients.

I.5. Leucémie myéloïde chronique atypique:

PDGFRB (5q33), ou FGFR1 (8p12), tyrosine kinase membranaires qui dimérisent en présence de PDGF ou de FGF
+/- NHL dans le cas de FGFR1 --> implication d'un progéniteur.

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II- MYELODYSPLASIES

II.1. Introduction

Dysmyélopoïèse: anomalies qualitatives des lignées myéloïdes (plus ou moins anomalies quantitatives)

Différents types:

Anomalies chromosomiques:

II.2. Del(5q) et hémopathies myéloïdes

C'est le réarrangement structural le plus fréquent dans les myelodysplasies (MDS) et dans les leucémies aigües myéloïdes (LAM). La del(5q) est porteuse de caractéristiques cliniques et hématologiques données.
Il existe 3 types de pathologies avec del(5q):
    1- Le syndrome 5q-, avec del(5q) isolée
    2- les myelodysplasies avec del(5q) accompagnée d' autres anomalies du caryotype
    3- les leucémies aigües myéloïdes avec del(5q) (isolée ou non).
Clinique:
1- Le syndrome 5q- est une myélodysplasie (Anémie Réfractaire dans 75% des cas, Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes (AREB) dans 15% des cas).
- Possibilité d' exposition à un agent toxique environnemental.
- Traitement de soutien; pronostic favorable.
 
2- MDS avec del(5q): MDS primaires (de novo) et MDS secondaires à un traitement (exposition préalable à un agent alkylant avec ou sans radiothérapie); AREB, AREBT (AREB en Transformation) , LMMC (Leucémie Myelomonocytaire Chronique).
- Pronostic défavorable: médiane de survie: 10-12 mois.
 
3- LAM avec del(5q) isolée (dans 20-25% des cas) ou non.
Phénotype: LAM primaire et LAM secondaire à un traitement; tous sous-groupe FAB, surtout M2. Représente 15% des LAM secondaires avec exposition préalable à un agent alkylant avec ou sans radiothérapie.
- Pronostic très défavorable; médiane de survie: 3 mois.

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III- LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES
(ou leucémies aigues non lymphoblastiques (LANL))


III.1. Introduction

Prolifération massive de précurseurs myéloïdes, avec aspect de hiatus dans la pyramide de maturation et passage dans le sang périphérique de cellules immatures.

Nouvelle classification WHO/OMS remplace/complète la classification FAB (M1 à M7).

FAB:

    LAM0 : indifférenciée
    LAM1 : myéloblastique sans maturation
    LAM2 : myéloblastique avec maturation
    LAM3 : promyélocytaire
    LAM4 : myélomonocytaire
    LAM5 : monocytaire
    LAM6 : érythroleucémie
    LAM7 : mégacaryocytaire

WHO:

    1er groupe: - LAM avec translocation récurrente
    2ème groupe: - LAM multilignages
    3ème groupe: - LAM secondaires
    4ème groupe: - autres LAM, classées par la morphologie et l’immunophénotype

Valeur pronostique de l 'anomalie chromosomique +++.


III.2. 1er groupe: LAM avec translocation récurrente

III.2.1. t(8;21)(q22;q22):

  • Souvent dans les LAM2
  • Anomalie la plus fréquente dans les LAM de l'enfant; se rencontre chez l' enfant et l' adulte; âge moyen de 30 ans.
  • Pronostic: Rémission complète (CR) dans 90% des cas, mais rechute fréquente; médiane de survie de 1,5 ans chez l'adulte et 2 ans chez l'enfant.
  • Gène RUNX1 (alias: AML1, CBFA2) en 21q22, facteur de transcription impliqué dans la maturation des cellules hématopoïétiques; forme des hétérodimères avec CBFB.

III.2.2. t(15;17)(q25;q21):
  • pathognomonique des LAM3
  • gènes PML (15q22) et RARA (17q12) (Retinoic acid receptor, alpha), facteur de transcription impliqué dans la maturation des cellules hématopoïétiques
  • bon pronostic (comparé aux autres LAM)
  • Amélioration du pronostic grâce aux récentes thérapies de différentiation (acide rétinoïque tout trans): la CR est obtenue dans 80-90% des cas.

III.2.3. inv(16)(p13q22):
  • pathognomonique de la M4 à éosinophiles
  • gène CBFB (16q22), facteur de transcription de la cellule T, voir ci dessus)
  • bon pronostic: médiane de survie = 5 ans

III.2.4. réarrangements 11q23:
    -t(9;11)(p22;q23):
    • Phénotype: M5 le plus souvent (surtout M5a), M4; LAM primaire ou secondaire à un traitement avec antitopoisomérase II (épipodophyllotoxines, anthracyclines, actinomycin D).
    • Pronostic: CR dans la plupart des cas de LAM primaire; le pronostic ne semble pas être aussi mauvais que dans les autres leucémies avec implication de 11q23 : médiane de survie avoisinant les 4 ans dans les cas de LAM primaires. Très mauvais pronostic dans les cas de LAM secondaire.


    - MLL (11q23):
    • Régulateur de la transcription (yin/yang?), régule (entre autres) l’expression des gènes HOX
      --> régulation de l’hématopoïèse et de l’embryogénèse.

    • MLL partners

III.2.5. Note: il existe des centaines de réarrangements, non répertoriés par le WHO dans ce"1er groupe"; ex: t(9;22)(q34;q11): très rare dans les LAM, gène hybride BCR-ABL1, mauvais pronostic.

III.3. 2ème groupe: LAM multilignages

Caratérisées par des dysplasies de différents lignages (au contraire d’une t(15,17) qui ne touche que les promyélocytes).

Anomalies chromosomiques:

  • del(5q) / -5

  • del(7q) / -7
  • + 8

  • autres, dont réarr 3q21-3q26:
    - Phénotype: LAM, souvent précédée par une MDS; ou MDS; Peut survenir en tant qu'anomalie additionnelle de la t(9;22) dans la LMC avec thrombocytose.
    - Pronostic: La médiane de survie est seulement de 4 mois.
    - EVI1 (3q26): EVI1 et l’épissage MDS1-EVI1 (antagoniste?) semblent avoir un rôle dans l’organogénèse,
    la migration cellulaire et la différentiation.

III.4. 3ème groupe: LAM secondaires

III.4.1. Introduction
"Secondaire" à exposition à un toxique (ex: chimiothérapie, radiothérapie, expositions professionnelles (benzène…), radiations, tabagisme.

Anomalies chromosomiques:

del(5q) / -5,
del(7q) / -7
après agents alkylants; latence de quelques années.

réarr. 11q23 (MLL),
réarr. 21q22 (RUNX1),
autres…
après antitopoisomérases II; latence de quelques mois.

Pronostic très sombre.

III.4.2. Réarrangements 11q23 dans les leucémies secondaires:
(Note: Les rearr. 11q23 sont aussi - et plus souvent- rencontrés dans les leucémies primaires)

  • Phénotype: Ces MDS ou LA secondaires présentent divers phénotypes:
      - CMML ou RAEB+/-T dans le cas de MDS;
      - LAM le plus souvent (M4 ou M5a surtout, M1,M2,M5b parfois)
      - LAL (et Leucémie biphénotypique), souvent CD19+; les cas de t(4;11) sont fréquemment des cas de LAL.
  • Etiologie: Les rearr. 11q23 dans les leucémies secondaires semblent être dus à un traitement avec anti-topoisomerase II (épipodophyllotoxines) ou avec un intercalant inhibiteur de la topoisomerase II (anthracyclines), comme dans certains rearr. 21q22; en fait, ils peuvent aussi survenir après traitement aux agents alkylants et/ou radiothérapie. Le cancer primaire est variable: cancer du sein, lymphome non Hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie, carcinome du poumon et autres pathologies.
  • Epidemiologie: plus de 30% des cas de t(11;19)(q23;p13.1), 10% ou plus de t(9;11), 5% des t(4;11) et 5% des t(10;11) sont des leucémies secondaires: En tout 5 à 10% des leucémies 11q23 sont secondaires; Ces leucémies secondaires 11q23 surviennent à tout âge, de l'enfance aux âges les plus avancés.
  • Clinique: Après le premier cancer, le temps de latence pour qu'apparaisse la leucémie secondaire est souvent court (med 2 ans), mais très variable, et ne semble pas dépendre du traitement reçu; cependant, il est souvent plus court que pour les leucémies secondaires associées à del(5q) ou à del(7q).
  • Pronostic mauvais, comme dans les autres leucémies secondaires; dans une étude récente (n=40), seuls 80% des patients ont eu une complète rémission, 3/4 ont fait une rechute dans l'année; la durée moyenne de rémission était de 5 mois.

 

III.5. 4ème groupe: autres LAM, classées par la morphologie et l’immunophénotype

LAM 1 à 7 du FAB + LAM0 (indifférenciée) et Biphénotypique (LAM + LAL)

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IV- LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)

IV.1. Introduction

  • Prolifération massive de précurseurs lymphoïdes, B ou T.
  • L'immunophénotypage (CD, Ig) permet de reconnaître la lignée impliquée et le degré de maturation de la cellule maligne.
  • La cytologie permet de différencier LAL1 et 2 d'une part, et LAL3 à grandes cellules de type Burkitt d'autre part.
  • --> Classification MIC (morphologie - immunologie - cytogénétique) qui permet de définir des entités auxquelles sont liées des pronostics différents.
  • Les LAL touchent volontiers l'enfant.

Anomalies chromosomiques:

IV.2. t(4;11)(q21;q23)

  • cellule B immature (CD19+).
  • touche souvent l'enfant très jeune, parfois leucémie congénitale (avant l'âge d' un an).
  • pronostic très sombre (survie inférieure à 1 an) en l'absence d'une greffe de moelle; gènes - MLL (11q23) et AF4 (4q21).

IV.3. Autres 11q23 (MLL), Réarrangements 11q23 dans les leucémies

  • Phénotype:
    leucémies primaires et secondaires; LAM et LAL représentent approximativement la moitié des cas; MDS 5%, leucémie biphénotypique parfois; les rearr 11q23 dans les leucémies secondaires représentent 5-10% des cas de réarr 11q23.
    - MDS: le plus souvent AR ou AREB+/-T
    - LAM: M5a dans la moitié des cas, M4 (20%), M1 ou M5b (10% chacun), M2 (5%);
    - LAL: cellule B surtout, L1 ou L2, CD19+ dans 60%, ou CD10+ (35%) des cas de LAL B; LAL T dans de rares cas (<1%);
  • Epidemiologie: 25% sont des cas le leucémie congénitale (<1 an); enfants et adultes représentent chacun 50% des cas.M/F=0.9 (NS)
  • Clinique: organomégalie; implication du système nerveux central fréquente (5%); globules blancs élevés (>50 x 109 /l dans 40% des cas).
  • Pronostic très mauvais en général; variable selon la translocation, le phénotype, l'âge, et le type de leucémie: primaire ou secondaire.

  • Cytogénétique:

    - t(4;11)(q21;q23) : représente 1/3 des cas.
    - t(6;11)(q27;q23) : 5% des cas; surtout chez les enfants et adultes jeunes; prédominance chez les hommes.
    - t(9;11)((p23;q23) : représente 1/4 des cas; lignée myéloïde.
    - t(10;11)(p12;q23) : 5% des cas; LAM M4 ou M5; LAL parfois; touche tous les ages, du nouveau né à l' adulte.
    - t(11;17)(q23;q21) : rare; LAM; A ne pas confondre avec la t(11;17)(q23;q21) des LAM M3.
    - t(11;19)(q23;p13.1) : 5% des cas; LAM M4 ou M5 le plus souvent; leucémies aigües primaires et secondaires; surtout chez les adultes; le gène impliqué en 19p13.1 est ELL, un activateur de transcription.
    - t(11;19)(q23;p13.3) : 5% des cas; LAL, leucémie aigüe biphénotypique et LAM (M4/M5 surtout); leucémie aigüe secondaire; LAL T parfois, ces cas de LAL T sont les seuls cas de t(11;19) avec un excellent pronostic; leucémie congénitale (moitié des cas), ou de l' enfant (en tout 70%), ou jeunes adultes (les cas au dessus de 40 ans ne représentent que 4% des cas; le gène impliqué en 19p13.3 est MLLT1 (ENL), un activateur de transcription.
    - De nombreux autres réarr. 11q23 ont été décrits.

IV.4. t(9;22)(q34;q11)

  • cellule B.
  • pronostic très sombre.
  • BCR et ABL1; P210 dans la moitié des cas, P190 dans l'autre moitié des cas.

IV.5. t(12;21)(p12;q22)

  • LAL B CD10+ de l'enfant
  • Epidemiologie: 15 à 35% des LAL B de l'enfant
  • Pronostic: Complète rémission dans tous les cas; le pronostic semble bon.
  • Cytogénétique: la t(12;21) est rarement détecté.
  • gènes ETV6 (12p13), régulateur de la transcription, et RUNX1/AML1 en 21q22, (facteur de transcription).

IV.6. t(8;14)(q24;q32) et variants t(2;8)(p12;q24) et t(8;22)(q24;q11)

  • pathognomonique des LAL3 et du lymphome de Burkitt (cellule maligne B mature);
  • pronostic, très sombre naguère, s'améliore avec les nouveaux traitements;
  • MYC (8q24) mis sous la dépendance d'un promoteur de chaine d'immunoglobuline: en 14q32 les chaines lourdes d'immunoglobuline (IgH), en 2p12 les chaines légères k (IgK) et en 22q11 les chaines légères l (IgL). L'expression de MYC est augmentée.

IV.7. Réarr 14q11

ex: t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) et t(10;14)(q24;q11)
  • cellule T. En 14q11 se trouve le récepteur des chaines T de la super famille des immunoglobulines (TCRA et TCRD)

IV.8. Cellule B/Cellule T

t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR
Cellule T

t(8;14)(q24;q32) / t(2;8)(p12;q24) / t(8;22)(q24;q11)
MYC/Ig
Cellule B

IV.9. Autres:

- del(6q), hyperploïdies (hyperploïdie< 50; hyperploïdies> 50); pronostic relativement bon.

… il y a aussi de bonnes leucémies:

- dic(9;12)(p13;p13): LAL enfant CD10+; PAX5 (9p13) / ETV6 (12p13); Excellent pronostic.

IV.10. Jeux de domino

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V- LYMPHOMES NON HODGKINIENS / LYMPHOPROLIFERATIONS CHRONIQUES

V.1. Lymphoproliferations chroniques B

V.2. Lymphomes non Hodgkiniens B

V.3. Cellule T:


Tumeurs Solides (court résumé)

I- Les Sarcomes

II- Les Carcinomes

III- Modèle: le cancer du colon

IV- Modèle: le cancer du sein/cancers héréditaires du sein

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I- LES SARCOMES

Les sarcomes : groupe hétérogène, multiple, de tumeurs malignes de diagnostic souvent difficile, pouvant exhiber une translocation spécifique, ce qui peut être de grand secours.

Quelques exemples parmi d’ autres:

- Lipome: réarr. affectant HMGA2 (12q15, high mobility group, proteine non-histone de type structural, se liant au petit sillon de l'ADN).

- Liposarcome: amplification (et non transloc) de MDM2 (12q15, interagit avec TP53 et RB1, inhibe l'arrêt en G1 et l'apoptose), souvent aussi des gènes du voisinage: CDK4 et HMGA2.

- Tumeur myofibroblastique inflammatoire (cf supra).

- Rhabdomyosarcome embryonnaire: perte d'hétérozygotie en 11p15 (rôle de IGF2, H19, CDKN1C ??); caryotypes complexes.

- Rhabdomyosarcoma alvéolaire: Translocation spécifique t(2;13)(q35;q14) PAX3 (2q35, facteur de transcription impliqué dans prolifération, différenciation, apoptose) et FKHR (13q14). Translocation variante: t(1;13)(p36;q14): PAX7(1p36) / FKHR.

- Sarcome d'Ewing / tumeurs neurectodermales primitives: tumeurs à petites cellules rondes (de diagnostic difficile) dérivant des crêtes neurales.

    - t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 et translocations variantes impliquant toutes EWSR1.
    - EWSR1 se lie à l’ ARN; fonction de répresseur.

 

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II- LES CARCINOMES

Les Carcinomes:

- Translocations spécifiques, par exemple:

- Le plus souvent: caryotypes complexes; nécessité de la CGH et CGH array.

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III- MODELE: LE CANCER DU COLON

Il y a 2 types de cancers du colon:

  • La forme diploïde, RER+ (Replication Error +), sporadique, sans perte d'hétérozygotie (LOH), avec peu de mutations de p53 et APC, siégeant dans le colon droit.
  • La forme polypoïde, RER-, avec LOH 5q, 17p, 18q, mutations de p53, le plus souvent dans le colon gauche, de plus mauvais pronostic.


… il existe aussi des cancers colorectaux héréditaires:

1- Familial adenomatous polyposis (FAP): caractérisé par le dévelopement de centaines de polypes dès le jeune âge, dû à une mutation d'APC (5q21, qui phosphoryle CTNNB1, la beta catenin, et l'empèche ainsi d'activer la transcription de gènes favorisant la prolifération cellulaire).

2- Hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC) or Lynch syndrome: dû à des mutations dans les gènes de réparation des mismatches d'ADN survenus lors de la réplication (hMSH2 et hMLH1).

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IV- MODELE: LE CANCER DU SEIN / CANCERS HEREDITAIRES DU SEIN

Caryotype:
    - complexes, encore peu "lisibles" 
    - pertes d’ hétérozygotie
    - HSR (homogeneously staining region), signe d’ amplifications.

Gènes impliqués:

    - ERBB2 (17q21, récepteur tyrosine kinase membranaire), rôle pronostic; si ERBB2 amplifié: traitement par l' Erceptine,
    - HRAS, KRAS, NRAS (GTP binding p21 proteins, transduction du signal),
    - TP53,
    - CCND1 (contrôle du cycle cellulaire en relation avec RB1),
    - FGFR1 (8p11, tyrosine kinase membranaire),
    - BRCA1, BRCA2,
    - PTEN (10q23, phosphatase, régulateur négatif de la voie PI3K/AKT, responsable de maladies à risque accru de cancers (ex: Cowden)),
    - ATM (cf infra),
    - MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH3, gènes du "Mismatch repair"
    …etc….

… il existe aussi des cancers du sein héréditaires (5-10% des cas):
Mutations dans:

    - BRCA1 (17q21; rôle complexe…)
    - BRCA2 (13q12, phosphorylé par ATM, impliqué dans la réponse à la cassure double brins)

autres cancers du sein héréditaires:


Cancers Héréditaires

I- Cancers héréditaires du colon, du sein..: (voir ci-dessus)

II- Syndromes d'instabilité chromosomiques

    1. Anémie de Fanconi (FA)
    2. Ataxie Télangiectasie (AT)
    3. Syndrome de Bloom (BS)
    4. Xeroderma Pigmentosus (XP)

III- Rétinoblastome/Syndrome de Li-Fraumeni

    1. Rétinoblastome
    2. Syndrome de Li-Fraumeni et TP53

IV- Hamarto-Neoplastic Syndromes

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II- SYNDROMES D'INSTABILITE CHROMOSOMIQUES

Quelques maladies génétiques rares:
    - Anémie de Fanconi
    - Ataxie télangiectasie
    - Syndrome de Bloom
    - Xeroderma pigmentosum
associent:
Ces maladies sont caractérisées par un taux élevé de cassures ou réarrangements chromosomiques et/ou une grande sensibilité aux agents mutagènes.
Si les lésions produites dans l'ADN ne sont pas correctement réparées, les mutations et réarrangements géniques s'accumulent rapidement, pouvant entrainer l'activation d'un oncogène ou l'inactivation d'un antioncogène.

II.1. Anémie de Fanconi (FA)

Autosomal récessif; q2 = 1/40 000.

Clinique:

  • nanisme harmonieux
  • anomalies cutanées : hyperpigmentaion, taches café au lait ..:
  • malformations squelettiques dont hypoplasie de l'axe radial
  • insuffisance médullaire progressive --> aplasie médullaire terminale

Risque néoplasique: LAM et myélodysplasies: 10%, soit risque X 15000; autres cancers (5%).

Cytogénétique:

  • cassures chromatidiennes spontanées.
  • fréquence des cassures augmentée après traitement par agents de pontage interbrins de l'ADN.
Autres: ralentissement du cycle cellulaire: retard du passage G2-->M.

Gènes: Au moins 7 groupes de complémentations; gènes FANCA, FANCC, FANCD2

Le complexe FA, dans le noyau, interagit avec FANCD2, pendant la phase S ou suite à la dégradation de l' ADN.
FANCD2 activé, en aval de la voie métabolique FA, va ensuite interagir avec d' autres protéines impliquées dans le processus de réparation de l' ADN, par exemple BRCA1.
Une fois ce processus terminé, FANCD2 retourne à sa forme non-ubiquitiné.

II.2. Ataxie Télangiectasie (AT)

Autosomal récessif; q2 = 1/40 000.

Clinique:
  • Télangiectasies de la face et des zones découvertes.
  • Ataxie cérébelleuse progressive.
  • Déficit immunitaire cellulaire et humoral --> infections --> 80% des décès.

Risque néoplasique: LAL T et lymphomes T (risque X 70 et 250 respectivement) --> 20% des décès.

Cytogénétique:

  • plus de 10% des mitoses ont un point de cassure en 7p14, 7q35, 14q11, localisations des gènes des récepteurs T (super famille des immunoglobulines) ou 14q32.

  • puis anomalies clonales --> LA ou lymphome T.
Autres:
  • cycle cellulaire ralenti par allongement de la phase S.
  • Radiosensibilité: les patients AT sont hypersensibles aux radiations ionisantes.

Gène: ATM (11q22), rôle clef dans le contrôle du cycle cellulaire lors des cassures ADN double brin; phosphoryle TP53, BRCA1, etc…

Note: les hétérozygotes ont un risque élevé de développer un cancer du sein.

II.3. Syndrôme de Bloom (BS)

Autosomal récessif; q2 = 2/100 000.

Clinique:

  • érythème télangiectasique héliosensible.
  • nanisme harmonieux.
  • intelligence normale.
  • déficit immunitaire cellulaire et humoral --> infections.

Risque néoplasique:

  • carcinomes (30%), lymphomes (25%), LAL (15 %), LANL (15 %), ..:..
  • âge moyen lors du premier cancer : 21 ans; plus d'un cancer chez le même patient.

Cytogénétique:

  • cassures chromatidiennes spontanées.
  • test diagnostique: taux d'échange de chromatides soeurs très élevé (90 par cellule).
Autres: cycle cellulaire ralenti par allongement des phases G1 et S.

Gène: gène BLM, qui code pour une hélicase.

Est impliqué:
- Dans un supercomplexe de proteins associées à BRCA1 nommé BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) et
- Dans un complexe nommé BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase III alpha) contenant 5 des protéines du groupe de complémentation de l'Anémie de Fanconi (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE et FANCF).

Micro nuclei
SCE (sister chromatid exchange)

II.4. Xeroderma Pigmentosum (XP)

Autosomal récessif; q2 = 0,4/100 000.

Clinique:

  • héliosensibilité --> érythème sévère --> lésion dyschromiques --> cancers cutanés.
  • photophobie.
  • troubles neurologiques.

Risque néoplasique: tumeurs cutanées et oculaires multiples dés l'âge de 8 ans (zones exposées au soleil).

Cytogénétique: taux normal de cassures et d'échange de chromatides.

Autres: hypermutabilité cellulaire aux UV.

Gènes: 9 groupes de complémentation. Gènes ERCC (excision repair cross complement) et XP (ex: XPA); rôle dans la réparation de l'ADN (hélicases) et dans un complexe réparation ADN/facteurs de transcription:

Tous les gènes XP sont impliqués, à divers stades, dans le système de réparation par excision de nucléotide (NER (nucleotide excision repair)), excepté le variant XP (XPV ou POL H : ADN polymérase eta), capable de permettre au système de réplication de l' ADN de contourner les lésions de l' ADN induites par les UV.

*

III- RETINOBLASTOME / SYNDROME DE LI-FRAUMENI

III.1. Rétinoblastome

Maladie à risque accru de cancers, en particulier du cancer de la rétine appelé rétinoblastome

  • tumeur embryonnaire d'origine neurectodermale (rétine).
  • touche le plus souvent l'enfant.
  • il existe des formes sporadiques (avec histoire familiale négative) et des formes héréditaires.
  • il existe:
      - des formes unilatérales (le plus souvent dans les cas sporadiques) et
      - des formes bilatérales (le plus souvent dans les cas héréditaires).
  • les formes héréditaires semblent se transmettre sous forme autosomale dominante avec pénétrance de 90 %.
  • les sujets porteurs d'un rétinoblastome ont une fréquence accrue d'autres cancers, en particulier ostéosarcome et pinéalome.
  • chez certains sujets (seulement) une délétion plus ou moins importante du chromosome 13 est visible au caryotype constitutionnel, et, selon l'étendue de la délétion, le rétinoblastome peut être isolé, ou faire partie d'un ensemble malformatif de type chromosomique.

    Ces différentes données sont troublantes, certaines semblent même contradictoires..: en fait :

  • 1er événement: délétion
      - dans une cellule germinale: forme héréditaire (alors, toutes les cellules de chacun des 2 yeux portent la délétion : le risque est donc plus grand de rétinoblastomes multiples dans un oeil, ou de rétinoblastome bilatéral).
      - dans un rétinoblaste : forme sporadique.
  • puis 2ème événement: 2e délétion:
      dans un rétinoblaste (délétion somatique).
      donc : homozygotie pour la délétion
      --> la tumeur se développe alors.

Il s'agit donc d'un gène récessif; il semble pourtant se transmettre sur le mode autosomal dominant dans les formes héréditaires; comment ?:
    - La mutation héréditaire, premier événement, a une probabilité 1/2 d‘ être transmise.
    - L'événement somatique a une probabilité proche de 1 (probabilité très rare pour 1 cellule x nombre de cellules très important).
    --> alors, la probabilité d'avoir un rétinoblastome, lorsqu'un seul des deux parents est porteur, sera 1/2 x 1 = 1/2,
    ce qui est caractéristique de la transmission autosomale dominante.
L'événement somatique se produit selon divers mécanismes:
  • perte du chromosome 13 normal --> monosomie : reste le 13 délété (hémizygotie).
  • perte du chromosome 13 normal et duplication du 13 délété (homozygotie).
  • délétion du 13 normal à l'endroit du gène important.
  • mutation ou inactivation du gène présent sur le 13 normal.

RB1 (13q14)

  • Régulateur clef de l' entrée de la cellule en division; agit en tant que suppresseur de tumeur.
  • Directement impliqué dans la formation de l' hétérochromatine: en maintenant la structure de la chromatine et, en particulier, celle de l' hétérochromatine constitutive, en stabilisant la méthylation des histones.
  • Recrute et cible les histonse méthyltransférases, conduisant à une répression transcriptionnelle épigénétique.
  • Agit aussi en tant que répresseur de la transcription des gènes cibles de E2F.

III.2. Syndrome de Li-Fraumeni et TP53

- 1/3 de la population aura un jour un cancer,
- Mais il existe aussi des cancers dits familiaux; plus de 100 maladies géniques impliquent un risque accru de cancers.
- Dans la population générale, si un sujet a un cancer: --> risque X 2 ou 3 dans la famille.
- Dans certains types de cancers familiaux: --> risque x 103 !

  • Comment suspecter un cancer héréditaire:
      - apparition trop précoce;
      - cancers multiples chez 1 sujet;
      - existence de cas familiaux, avec mode de transmission.

  • Li et Fraumeni en 1969 définissent un syndrome:
      - autosomal dominant,
      - avec : cancers du sein, sarcomes, tumeurs cérébrales, leucémies,..:
      - critère d'inclulion : 1 sujet atteint d'un sarcome et 2 apparentés atteints d'un sarcome ou d'un carcinome.

  • Le syndrome de Li-Fraumeni peut être causé par la mutation de différents gènes:
      - TP53 dans 70% des cas, mais aussi:
      - CHK2 (22q12, rôle dans la réponse à la cassure double brins de l'ADN),
      - PTEN (10q23, régulateur négatif de la voie PI3K/AKT),
      - CDKN2A (9p21, interagit avec les CDK (cyclin dependant kinases, induit l'arrêt du cycle cellulaire en empéchant la phosphorylation de RB1).

P53, par ailleurs, est muté somatiquement dans 50% des cancers.

*

IV- HAMARTO-NEOPLASTIC SYNDROMES

  • Les hamartomes sont des proliférations localisées de tissus avec défauts de différenciation et histologies mélangées.
  • Les hamartomes sont des proliférations bénignes qui peuvent potentiellement se transformer en processus malins.
  • Les patients présentent un risque augmenté de développer tumeurs bénignes et malignes dans différents tissus et organes.
  • Ces maladies sont héréditaires.
  • Les gènes connus jusqu'ici sont des gènes suppresseurs de tumeur, dont une fonction commune reste à établir.

    - Neurofibromatosis Type 1 (NF1)
    - Neurofibromatosis Type 2 (NF2)
    - Tuberous sclerosis
    - Von Hippel-Lindau Syndrome (VHL)
    - Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1)
    - Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2)
    - Cowden
    …etc …

    … Exemple: NF1:

  • Hérédité: Autosomal dominant avec pénétrance complète.
  • Fréquence: 30/105 nouveaux nés (et 1/200 des personnes handicapées mentales): c' est une des maladies génétiques les plus fréquentes.
  • Néomutation dans 50% des cas, le plus souvent provenant de l' allèle paternel.
  • Expressivité très variable, avec symptomatologie très légère à très sévère; plus sévère lorsque l'hérédité est maternelle; expression en fonction de l' âge.
  • Clinique: NF1 est un syndrome hamarto-neoplasique; les hamartomes sont des proliférations localisées de tissus avec défauts de différenciation et histologies mélangées; Ce sont des malformations héréditaires qui ont un potentiel de transformation maligne; l'origine embryologique des tissus dysgénétiques impliqués dans NF1 est l' ectoblaste.
  • En pratique, le diagnostic se fait sur au moins deux des symptômes suivants:
      - Taches café-au-lait
      - 2 neurofibromes ou un neurofibrome plexiforme (principalement cutané)
      - 2 nodules de Lish (hamartome mélanocytique de l'iris)
      - Taches multiples dans la région axillaire/inguinale.
      - Gliome du nerf optique
      - Anomalies caractéristiques des os (scoliose, pseudoarthrose, defects osseux (paroi orbitale))
      - Antécédents familiaux
      - Autres: macrocéphalie, épilepsie, retard mental dans 10% des cas, difficultés à l' apprentissage de la lecture chez la moitié des patients, précocité sexuelle et anomalies endocriniennes, hypertension artérielle (sténose de l'artère rénale).
  • Risque néoplasique:
      - 5% des patients ayant une maladie de von Recklinghausen auront un cancer.
      - Les neurofibromes (princialement de type plexiforme) sont des proliférations polyclonales (bénignes); peuvent être présents dés la naissance ou bien apparaître plus tard. Ils peuvent être peu nombreux ou être des milliers, petits ou énormes, ils se situent dans la peau et dans de nombreux tissus et organes.
      - Transformation neurofibrosarcomateuse (maligne) de ceux-ci dans 5-10% des cas.
      - Schwannomes (nerf optic, voir ci-dessus), méningiomes, astrocytomes, ependymoma.
      - myelodysplasie de l' enfant et LAM, souvent avec monosomie 7 syndrome "monosomie 7"): risque, augmentée d' un facteur 200 à 500; apparaît le plus souvent avant l'âge de 5 ans; pas de risque accru de leucémie chez l'adulte.
      - Phéochromocytome
      - Diverses autres néoplasies, dont les rhabdomyosarcomes
      - Traitement: diagnostic précoce, surveillance tout au long de la vie et chirurgie(s) sont essentiels.
      - Gène: NF1 (neurofibromin 1) 17q11.2; (GTPase activating protein (GAP)) interagissant avec p21RAS --> suppresseur de tumeur.
        Mutations:
        - Germinales: Deletions ou insertions importantes dans 25% des cas, translocations et mutations ponctelles; pas de "cluster" de mutations, rendant souvent le diagnostic difficile.
        - Somatique: Le second allèle reste normal dans les tumeurs bénignes et est souvent perdu dans les tumeurs malignes.

     



Contributor(s)

Written2000-06Jean-Loup Huret
Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France
Updated2008-01Jean-Loup Huret
Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

Citation

Huret JL Huret JL

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2000-06-01

Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditaires

Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30107/chromosomes-leuc-eacute;mies-tumeurs-cancers-h-eacute;r-eacute;ditaires