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Les hémopathies malignes peuvent être classées
+/- Leucémie myéloïde chronique atypique (à mi chemin entre syndrome myéloprolifératifs et myélodysplasies)
Notion d’évolution clonale
Autres Syndromes Myéloprolifératifs:
Différents types:
Nouvelle classification WHO/OMS remplace/complète la classification FAB (M1 à M7).
FAB:
WHO:
Valeur pronostique de l 'anomalie chromosomique +++.
III.2.1. t(8;21)(q22;q22):
III.2.5. Note: il existe des centaines de réarrangements, non répertoriés par le WHO dans ce"1er groupe"; ex: t(9;22)(q34;q11): très rare dans les LAM, gène hybride BCR-ABL1, mauvais pronostic.
Anomalies chromosomiques:
del(5q) / -5,del(7q) / -7 après agents alkylants; latence de quelques années.
réarr. 11q23 (MLL),réarr. 21q22 (RUNX1), autres… après antitopoisomérases II; latence de quelques mois.
Pronostic très sombre.
III.4.2. Réarrangements 11q23 dans les leucémies secondaires: (Note: Les rearr. 11q23 sont aussi - et plus souvent- rencontrés dans les leucémies primaires)
- t(4;11)(q21;q23) : représente 1/3 des cas. - t(6;11)(q27;q23) : 5% des cas; surtout chez les enfants et adultes jeunes; prédominance chez les hommes. - t(9;11)((p23;q23) : représente 1/4 des cas; lignée myéloïde. - t(10;11)(p12;q23) : 5% des cas; LAM M4 ou M5; LAL parfois; touche tous les ages, du nouveau né à l' adulte. - t(11;17)(q23;q21) : rare; LAM; A ne pas confondre avec la t(11;17)(q23;q21) des LAM M3. - t(11;19)(q23;p13.1) : 5% des cas; LAM M4 ou M5 le plus souvent; leucémies aigües primaires et secondaires; surtout chez les adultes; le gène impliqué en 19p13.1 est ELL, un activateur de transcription. - t(11;19)(q23;p13.3) : 5% des cas; LAL, leucémie aigüe biphénotypique et LAM (M4/M5 surtout); leucémie aigüe secondaire; LAL T parfois, ces cas de LAL T sont les seuls cas de t(11;19) avec un excellent pronostic; leucémie congénitale (moitié des cas), ou de l' enfant (en tout 70%), ou jeunes adultes (les cas au dessus de 40 ans ne représentent que 4% des cas; le gène impliqué en 19p13.3 est MLLT1 (ENL), un activateur de transcription. - De nombreux autres réarr. 11q23 ont été décrits.
t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR Cellule T
t(8;14)(q24;q32) / t(2;8)(p12;q24) / t(8;22)(q24;q11) MYC/Ig Cellule B
… il y a aussi de bonnes leucémies:
- dic(9;12)(p13;p13): LAL enfant CD10+; PAX5 (9p13) / ETV6 (12p13); Excellent pronostic.
Les sarcomes : groupe hétérogène, multiple, de tumeurs malignes de diagnostic souvent difficile, pouvant exhiber une translocation spécifique, ce qui peut être de grand secours.
Quelques exemples parmi d’ autres:
- Lipome: réarr. affectant HMGA2 (12q15, high mobility group, proteine non-histone de type structural, se liant au petit sillon de l'ADN).
- Liposarcome: amplification (et non transloc) de MDM2 (12q15, interagit avec TP53 et RB1, inhibe l'arrêt en G1 et l'apoptose), souvent aussi des gènes du voisinage: CDK4 et HMGA2.
- Tumeur myofibroblastique inflammatoire (cf supra).
- Rhabdomyosarcome embryonnaire: perte d'hétérozygotie en 11p15 (rôle de IGF2, H19, CDKN1C ??); caryotypes complexes.
- Rhabdomyosarcoma alvéolaire: Translocation spécifique t(2;13)(q35;q14) PAX3 (2q35, facteur de transcription impliqué dans prolifération, différenciation, apoptose) et FKHR (13q14). Translocation variante: t(1;13)(p36;q14): PAX7(1p36) / FKHR.
- t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 et translocations variantes impliquant toutes EWSR1. - EWSR1 se lie à l’ ARN; fonction de répresseur.
- Translocations spécifiques, par exemple:
- Le plus souvent: caryotypes complexes; nécessité de la CGH et CGH array.
Il y a 2 types de cancers du colon:
… il existe aussi des cancers colorectaux héréditaires:
1- Familial adenomatous polyposis (FAP): caractérisé par le dévelopement de centaines de polypes dès le jeune âge, dû à une mutation d'APC (5q21, qui phosphoryle CTNNB1, la beta catenin, et l'empèche ainsi d'activer la transcription de gènes favorisant la prolifération cellulaire).
2- Hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC) or Lynch syndrome: dû à des mutations dans les gènes de réparation des mismatches d'ADN survenus lors de la réplication (hMSH2 et hMLH1).
Gènes impliqués:
… il existe aussi des cancers du sein héréditaires (5-10% des cas): Mutations dans:
… autres cancers du sein héréditaires:
Clinique:
Risque néoplasique: LAM et myélodysplasies: 10%, soit risque X 15000; autres cancers (5%).
Cytogénétique:
Gènes: Au moins 7 groupes de complémentations; gènes FANCA, FANCC, FANCD2…
Le complexe FA, dans le noyau, interagit avec FANCD2, pendant la phase S ou suite à la dégradation de l' ADN. FANCD2 activé, en aval de la voie métabolique FA, va ensuite interagir avec d' autres protéines impliquées dans le processus de réparation de l' ADN, par exemple BRCA1. Une fois ce processus terminé, FANCD2 retourne à sa forme non-ubiquitiné.
Risque néoplasique: LAL T et lymphomes T (risque X 70 et 250 respectivement) --> 20% des décès.
Gène: ATM (11q22), rôle clef dans le contrôle du cycle cellulaire lors des cassures ADN double brin; phosphoryle TP53, BRCA1, etc…
Note: les hétérozygotes ont un risque élevé de développer un cancer du sein.
Risque néoplasique:
Gène: gène BLM, qui code pour une hélicase.
Est impliqué: - Dans un supercomplexe de proteins associées à BRCA1 nommé BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) et - Dans un complexe nommé BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase III alpha) contenant 5 des protéines du groupe de complémentation de l'Anémie de Fanconi (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE et FANCF).
Risque néoplasique: tumeurs cutanées et oculaires multiples dés l'âge de 8 ans (zones exposées au soleil).
Cytogénétique: taux normal de cassures et d'échange de chromatides.
Autres: hypermutabilité cellulaire aux UV.
Gènes: 9 groupes de complémentation. Gènes ERCC (excision repair cross complement) et XP (ex: XPA); rôle dans la réparation de l'ADN (hélicases) et dans un complexe réparation ADN/facteurs de transcription:
Tous les gènes XP sont impliqués, à divers stades, dans le système de réparation par excision de nucléotide (NER (nucleotide excision repair)), excepté le variant XP (XPV ou POL H : ADN polymérase eta), capable de permettre au système de réplication de l' ADN de contourner les lésions de l' ADN induites par les UV.
Maladie à risque accru de cancers, en particulier du cancer de la rétine appelé rétinoblastome
Ces différentes données sont troublantes, certaines semblent même contradictoires..: en fait :
RB1 (13q14)
P53, par ailleurs, est muté somatiquement dans 50% des cancers.
- Neurofibromatosis Type 1 (NF1) - Neurofibromatosis Type 2 (NF2) - Tuberous sclerosis - Von Hippel-Lindau Syndrome (VHL) - Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) - Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2) - Cowden …etc …
… Exemple: NF1:
Huret JL Huret JL
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2000-06-01
Chromosomes, leucémies, tumeurs, cancers héréditaires
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30107/chromosomes-leuc-eacute;mies-tumeurs-cancers-h-eacute;r-eacute;ditaires