Maligne H?matologische Erkrankungen

EINLEITUNG

Maligne hämatologische Erkrankungen werden wie folgt eingeteilt:

  • Nach dem klinischen Verlauf :

    • chronische Leukämien
    • akute Leukämien
  • Nach der Zelllinienzugehörigkeit:
    • lymphatische Zelllinie: B oder T
    • myeloische Zelllinie:
      • chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE): quantitative Veränderungen des Blutbildes
      • myelodysplastische Syndrome: qualitative Veränderungen des Blutbildes
      • akute myeloische Leukämien (AML, oder akute nicht-lymphatische Leukämien, ANLL)

  • Nach dem Ort der Entstehung:
    • Leukämie: im Knochenmark; schwemmt ins periphere Blut aus
    • Lymphom: im Lymphknoten; schwemmt in Knochenmark und peripheres Blut aus

    Zytomorphologie und -chemie (nach der FAB (French-American-British) Klassifikation der Leukämien), Immunphänotyp und Zytogenetik (MIC) erlauben eine spezifische Einteilung.


    CHRONISCHE MYELOPROLIFERATIVE ERKRANKUNGEN

    Chronische Myeloproliferation : quantitative Veränderungen von Zellen der myeloischen Zellreihe.

    Chronische myeloische Leukämie (CML)

    • Maligner monoklonaler Prozess, der eine pluripotente hämatopetische Vorläuferzelle involviert (daher sind die meisten der hämatopoetischen Zellreihen betroffen)
    • Splenomegalie, Leukozytose, Basophilie, unreife Zellen im peripheren Blut (pathologische Linksverschiebung) , niedrige alkalische Leukozytenphosphatase (ALP), hyperzelluläres Knochenmark mit Vermehrung der granulozytären Reihe
    • Prognose: chronische Phase, Übergang in akzelerierte Phase, gefolgt von einer Blastenkrise mit dem Bild einer akuten Leukämie; das mediane Überleben betrug etwa 4 Jahre, bevor geeignete Therapieverfahren zur Verfügung standen

      Chromosomenaberrationen:

    • t(9;22)(q34;q11)
    • verkürzt erscheinendes Chromosom 22, nach dem Ort der Erstbeschreibung Philadelphia-Chromosom (kurz: Ph) benannt
    • führt zur Zusammenlagerung (eines Teils) eines Onkogenes, ABL, lokalisiert in 9q34, mit einem (Teil eines) anderen Onkogens, BCR (breakpoint cluster region), in 22q11 --> Entstehung eines neuen, hybriden 5' BCR-3'ABL-Gens
    • das normale ABL-Gen wird in eine 6-7kb m-RNA transkribiert und in ein 145 kDa Protein translatiert, eine Tyrosinkinase
    • das aus der Translokation t(9;22) resultierende hybride BCR-ABL-Gen wird zumeist in eine 8,5 kb m-RNA translatiert und in ein 210 kDa Protein transkribiert, das im Vergleich zum ABL-Protein folgende Charakteristika hat: 1) vermehrte Proteinkinaseaktivität 2) erhöhte Halbwertszeit
    • In einem Teil der Fälle kommen variante Translokationen vor; ein drittes Chromosom kann beteiligt sein (z.B.: t(1;9;22)); eine Beteiligung von Chromosom 9 oder 22 kann maskiert sein (z.B.: t(12;22)); sogar ein normaler Karyotyp kann vorliegen ("Ph-negative CML"); in allen diesen Fällen ist immer das hybride BCR-ABL-Gen vorhanden (andernfalls ist es eher KEINE CML!)
    • die Translokation t(9;22) ist für die CML spezifisch; aber sie ist nicht pathognomonisch, da sie auch bei ALL und AML gefunden werden kann
    • zusätzliche Aberrationen : meistens erst in der Blastenkrise vorhanden, können aber auch bereits in chronischer Phase vorkommen; hauptsächlich: +Ph, und/oder +8, und/oder i(17q), und/oder +19, und/oder -7; zeigen klonale Evolution an

    Andere chronische myeloproliferative Erkrankungen

  • Polyzytämia vera rubra (PV) : Vermehrung der Erythrozyten; medianes Überleben: 10-15 Jahre

  • Idiopathische Myelofibrose (or Osteomyelofibrose) : progressive Fibrose des blutbildenden Knochenmarkes, extramedulläre Blutbildung, zunehmende Splenomegalie; Überleben 3-15 Jahre
      Chromosomenveränderungen:
    • bei Erstdiagnose selten: del(20q), +8, +9, del(13q), oder partielle Trisomie 1q

    • häufiger bei Transformation in akute Leukämie: für AML oder sekundäre Leukämien typische Veränderungen (siehe unten)

  • Essentielle Thrombozythämie (ET) : Megakaryozytäre Zellreihe; Überleben etwa 10 Jahre; Chromosomenveränderungen sind selten (


    MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME (MDS)

  • Dysmyelopoese: qualitative Veränderungen der myeloischen Zellreihen

    Klassifikation nach FAB:

    • Refraktäre Anämie ohne Blastenüberschuss (RA)
    • Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB)
    • Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)
    • chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
    • Daneben: sekundäre MDS (siehe sekundäre akute Leukämien)

      Chromosomenaberrationen :

    • del(5q)(oder -5, gleichbedeutend)
    • del(7q) (oder -7, gleichwertig)
    • +8
    • verschiedene Struktuveränderungen von: 11q, 12p, oder Chromosom 3


    AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE (AML)

    oder akute nicht-lymphatische Leukämie (ANLL)

  • massive Proliferation myeloischer Vorläuferzellen
  • Chromosomenveränderungen haben prognostische Bedeutung

    Klassifikation nach FAB:

    • M0 : myeloblastisch ohne Ausreifung
    • M1 : myeloblastisch mit geringer Ausreifung
    • M2 : myeloblastisch mit Ausreifung
    • M3 : promyelozytär
    • M4 : myelomonozytär
    • M5 : monozytär
    • M6 : Erythroleukämie
    • M7 : megakaryoblastisch

    Wichtigste Chromosomenaberrationen:

  • t(8;21)(q22;q22) : hauptsächlich bei AML, M2; Gene ETO and AML1
  • t(15;17)(q25;q21) : pathognomonisch für AML, M3; Gene PML und RARA; im Vergleich zu anderen AML-Subtypen günstige Prognose, solange DIC verhindert und nach aktuellen Protokollen behandelt wird (Differenzierungstherapie)
  • inv(16)(p13q22): pathognomonisch für AML, M4, mit Knochenmarkseosinophilie (AML, M4Eo); Gene MYH11 und CBFB; günstige Prognose: medianes Überleben ca. 5 Jahre
  • t(9;22)(q34;q11): selten bei AML; meisten M1 oder M2; BCR-ABL bei der Hälfte der Fälle wie bei CML (BCR-ABL-Protein von 210 kDa, P210BCR-ABL), Bruch in unterschiedlichen Regionen des BCR-Gens bei der anderen Hälfte mit 7-7,5 kb m-RNA, und Produktion eines BCR-ABL-Proteins von 190 kDa (P190BCR-ABL) mit stärkerer Transformationskapazität als P210BCR-ABL; sehr ungünstige Prognose
  • t(6;9)(p23;q34) : niedrige Spezifität; oft mit Basophilie assoziiert; Gene DEK and CAN; ungünstige Prognose
  • 3q21-Rearrangements : assoziiert mit Thrombozytose; sehr ungünstige Prognose
  • 11q23 Rearrangements (M4, M5, biphänotypische akute Leukämie) darunter am häufigsten t(9;11)(p22;q23)
  • andere: del (20q) , +8, del (5q), del (7q), 12p-Rearrangements.


    SEKUNDÄRE AKUTE LEUKÄMIE

  • induzierte Leukämien: Leukämie nach vorausgegangener zytostatischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung ("Therapie-assoziiert"), oder Leukämie nach beruflicher Exposition gegenüber karzinogenen (genotoxischen) Substanzen oder physikalischen Agentien

  • sehr ungünstige Prognose

    Chromosomenaberrationen : häufig, oft komplex:


    AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE (ALL)

  • Rapide Proliferation und Akkumulation von lymphatischen Vorläuferzellen der B- oder T-Zellreihe,

  • die Immunphänotypisierung ist die Voraussetzung zur Abgrenzung von der AML, FAB M0, und erlaubt die Bestimmung der Zellreihe, die in den malignen Prozess involviert ist, sowie des Differenzierungsgrades der Leukämiezellen.
  • die Zytomorphologie unterscheidet ALL, FAB L1 und L2, sowie L3 mit grossen Zellen vom Burkitt-Typ
  • --> die MIC-Klassifikation (Morphologie, Immunphänotyp, Zytogenetik) erlaubt unterschiedliche Krankheitsentitäten mit einer bestimmten Prognose zu unterscheiden
  • die ALL tritt gehäuft im Kindesalter auf

    Wichtigste Chromosomenaberrationen:

  • t(4;11)(q21;q23) : unreife (CD19+, meist CD10-) B-Vorläuferzelle; tritt oft bei Kindern auf, speziell Säuglingen (kongenitale Leukämie, MLL in 11q23 und AF4 in 4q21
  • andere 11q23-Anomalien; MLL -Rearrangements und gemeinsame klinische Profile
  • t(9;22)(q34;q11) : B-Vorläuferzelle; sehr ungünstige Prognose; auf molekularer Ebene: ABL and BCR ; P210 bei einem Drittel der Fälle, P190 bei zwei Drittel.
  • t(12;21)(p12;q22) : CD10+ B-Vorläufer-ALL; Gene ETV6 und AML1
  • t(8;14)(q24;q32) und die varianten Translokationen t(2;8)(p12;q24) und t(8;22)(q24;q11): t(8;14) am häufigsten; quasi pathognomonisch für die reife B-ALL vom Burkitts Typ (L3 Morphologie der Blasten); ursprünglich sehr ungünstige Prognose wurde mit neuen Therapieprotokollen deutlich verbessert; MYC in 8q24; Immunoglobulin-Schwerketten(IgH)in 14q32, oder -Leichtketten kappa (IgK)in 2p12 and lambda (IgL) in 22q11; durch die Translokationen kommt das MYC-Gen unter die regulative Kontrolle von Sequenzen, die die Transkription von Immunglobulingenen stimulieren (in der B-Zelllinie aktiv); es resultiert eine MYC Überexpression.
  • t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) und t(10;14)(q24;q11) : T-ALL; zu der Immunglobulin superfamily gehörende T-Zell-Rezeptor-Ketten (TCR delta und alpha)in 14q11; RBTN2 in 11p13, HOX11 in 10q24, und MYC in 8q24; analog zur o.a. Translokation kommen die betreffenden Onkogene unter die in der T-Zelllinie aktive transkriptionelle Stimulation der TCR-Gene, was zur Überexpression führt.
  • del(6q) , 9p-Veränderungen , 12p-Veränderungen , Nahezu-Haploidie, Hyperdiploidie (Hyperdiploidie <51 ; Hoch-Hyperploidie > 50 mit äusserst günstiger Prognose bei Kindern) sind weitere typische Chromosomenbefunde bei ALL.


    NICHT HODGKIN'S LYMPHOME

  • unterschiedliche Einteilungen mit zahlreichen Kategorien gemäß Zell- und Gewebsmorphologie in Korrelation mit der Prognose sind in Gebrauch (niedrig und hochmaligne) (siehe auch Klassifikation der Nicht Hodkins Lymphme).
  • die chronische lymphatische Leukämie wird von Hämatologen als Leukämie und von den Pathologen als niedrig malignes Nicht Hodgkins Lymphom angesehen.

  • Chronisch lymphatische Leukämie (CLL): meist sehr langsam fortschreitend (10-15 Jahre), seltener rasch progrdient.

      Chromosomenaberrationen:
    • +12, 14q32 Veränderungen , del(6q) , 13q Veränderungen, del(11q), +3, +18 , Markerchromosomen; oft auch als Zusatzaberrationen.

  • Nicht Hodgkins Lymphome (NHL)

      Chromosomenaberrationen:
    • t(14;18)(q32;q21) : typisch für kleinzellige B-Zelllymphome; BCL2 (B cell lymphoma 2) in 18q21, Gen der BCL2/BAX Familie, beteiligt an der Inhibition/Induktion von Apoptose ("programmierter Zelltod"), Immunglobulin-Schwerketten (IgH) in 14q32; BCL2 (Protein der inneren Mitochondrienmembran) kommt in Folge der t(14;18) unter die regulative Kontrolle von Sequenzen, die die Transkription von Immunglobulingenen stimulieren (in der B-Zelllinie aktiv); es resultiert eine BCL2 Überexpression.
    • Andere 14q32-Veränderungen: t(11;14)(q13;q32) ist typisch für Mantelzelllymphom
    • 14q11-Veränderungen: T-Zelllymphome; TCR alpha und delta (T-Zell-Rezeptor) in 14q11; ein im Bruchpunkt des Partnerchromosoms gelegenes (Onko)Gen wird überexprimiert, indem es unter die Kontrolle der Transkription-stimulierend TCR-Sequenzen gerät.
    • zahlreiche weitere Veränderungen; multiple und komplexe Anomalien sowie Markerchromosomen sind häufig beim NHL.


    Wichtigste Chromosomenanomalien bei hämatologischen Neoplasien

    1 #1-Rearrangements verschiedene
    2 t(2;8)(p12;q24) Burkitts NHL/ALL
    4 t(4;11)(q21;q23) ALL
    5 del(5q), -5 MDS, AML, Sekund. Leuk.
    6 del(6q) ALL, CLL, NHL
    7 del(7q), -7 MDS, ANLL, Sekund. Leuk.
    8 t(2;8) s. Chromosom 2
      t(8;14)(q24;q32) Burkitts ALL/NHL
      (8;14)(q24;q11) T-ALL
      t(8;21)(q22;q22) AML, M2
      +8 verschied., myeloisch
    9 t(9;22)(q34;q11) CML, AML, ALL
      del(9p) ALL
      +9 verschiedene
    11 t(4;11) s. Chromosom 4
      t(11;14)(p13;q11) T-ALL
      t(11;14)(q13;q32) NHL
      del(11q) MDS, AML, CLL
    12 +12 CLL, NHL
      t(12;21)(p12;q22) ALL
    13 del(13q) verschiedene
    14 t(8;14) s. Chromosom 8
      (11;14) s. Chromosom 11
      t(14;18)(q32;q21) NHL
      inv(14)(q11q32) T-lymphatisch
    15 t(15;17)(q22;q12) AML, M3
    16 16q22-Rearrangement AML, M4
    17 t(15;17) s. Chromosom 15
      i(17q) CML
    18 t(14;18) s. Chromosom 14
    20 del(20q) myeloisch
    21 t(8;21) s. Chromosom 8
      t(12;21) s. Chromosom 12
    22 t(8;22) s. Chromosom 8
    t(9;22) s. Chromosom 9
    Andere Hypoploidie Sekund. Leuk., ALL
      Hyperploidie Sekund. Leuk., ALL, NHL
      Marker Sekund. Leuk., CLL, NHL


    Eine komplette Liste, siehe LIST of CYTOGENETIC / CLINICAL ENTITIES in HAEMATOLOGY


    Deutsche \334bersetzung : Harald Rieder, mit Unterst\374tzung von Kompetenznetz Leuk\344mien / Bundesministerium f\374r Bildung und Forschung


    Contributor(s)

    Written2000-06Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France
  • Citation

    Huret JL

    Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2000-06-01

    Maligne H?matologische Erkrankungen

    Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30110/maligne-h-matologische-erkrankungen