Patrones mendelianos y atípicos de herencia

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INTRODUCCIÓN

La herencia mendeliana se refiere a la transmisión de un único gen mediante un patrón dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos realizados sobre la estructura del ADN, el código genético, el genoma y la observación de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen el patrón clásico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a definir otros posibles patrones de transmisión de caracteres hereditarios, en especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La herencia multifactorial está basada en los efectos conjuntos de los genes y los factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida por la madre, cuyas óvulos contienen un número variable de estos orgánulos. Existen varios factores que pueden modificar la proporciones fenotípicas esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los genes y su papel, la interacción entre los genes y entre éstos y el ambiente nos suministrará avances importantes sobre el patrón de herencia de determinados caracteres y enfermedades.

I HERENCIA MENDELIANA MONOGÉNICA

• Herencia autosómica dominante
• Herencia autosómica recesiva
• Herencia recesiva ligada al cromosoma X

I.1 Sinopsis

• Un gen eucariota está formado por sucesivos elementos codificantes (exones) y no codificantes (intrones) ---> pre ARN mensajero (inmaduro); ayuste (corte y empalme) ---> ARN mensajero.
• La meiosis (una célula diploide con 46 cromosomas---> 4 células haploides con 23 cromosomas) es, junto a las mutaciones, la responsable de la diversidad y la mezcla del material genético mediante:
  • La segregación aleatoria de los gametos durante la meiosis
  • El intercambio entre los cromosomas homólogos (entrecruzamiento).
• Los organismos eucariotas poseen dos copias del mensaje hereditario (a diferencia de procariotas y virus), uno de ellas es de origen paterno y la otra de origen materno: los dos alelos son dos formas alternativas de un gen situado en el mismo locus sobre ambas copias del genoma; cualquier cambio que sufra un carácter hereditario a nivel de una de las dos copias del genoma (cromosomas homólogos) puede:
  • O bien modificar el fenotipo: en cuyo caso se dice que se expresa con un patrón dominante (D)
  • O bien no modificar el fenotipo: recesivo (R).
• Si los dos alelos se expresan de manera simultánea, se dicen que ambos son codominantes (ejemplo: grupo sanguíneo AB0).
  • Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos idénticos se dice que es homocigoto (HOZ, homozygous) para este gen.
  • Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos distintos es heterocigoto (HEZ, heterozygous) para este gen.
    ---> el carácter recesivo se expresa fenotípicamente sólo en estado homocigoto.
• Toda esta visión general explica la herencia autosómica; sin embargo, en el caso de los genes situados en los cromosomas sexuales la situación es distinta, ya que la composición de estos cromosomas es diferente en el varón y la mujer: en la mujer XX, la recesividad y dominancia de los caracteres ligados al cromosoma X se expresará de manera semejante a un patrón de herencia autosómico; pero el varón, XY, es hemicigoto para el cromosoma X, por lo que el fenotipo será la expresión únicamente del genotipo de su único cromosoma X.

I.2 Herencia autosómica dominante (AD):

El caso más frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un individuo afectado heterocigoto con otro individuo normal).

Fig. 1

Fig. 2

• Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado del mismo carácter (excepto en el caso de aparición por nueva mutación).
• El carácter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia).
• Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
• En la descendencia aparecerán tantos individuos afectados como no afectados.
• La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un normal estarán afectados.
• Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales serán normales.

Comentarios :

• La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos homocigotos para un carácter dominante.
• Algunas observaciones sugieren que estos individuos estarían afectados de manera más temprana y más severa o que la enfermedad progresaría más rápidamente.
• La penetrancia y expresividad del carácter son factores importantes.
• Si la enfermedad no es compatible con la reproducción, su frecuencia sería igual a la de aparición por mutación (tasa de mutación).
• El carácter puede aparecer por una mutación, y luego transmitirse, si los defectos provocados son graves, se eliminará rápidamente.

Ejemplos de enfermedades AD :

• Acondroplasia
• Aniridia
• Síndrome de Marfan
• Distrofia miotónica de Steinert
• Polidactilia
• Poliposis adenomatosa del colon

I.3 Herencia autosómica recesiva (AR)

El caso más frecuente será: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores).

Genotipo parental: Aa x Aa

Fig. 3

• En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales (sin el carácter).
• Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
• En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo afectado por cada tres individuos normales.
• Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo, generalmente tiene hijos normales (ya que será improbable que el otro sea heterocigoto portador).
• La enfermedad puede manifestarse en sólo un individuo: dado el escaso número de descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparición por mutación de novo.
• Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de alelos defectivos aumenta cuando hay un antepasado común).
• Cuando sucede una mutación nueva, el fenotipo no aparece en el individuo portador de ésta.

Comentarios:

• El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con discapacidades similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son tratados en los mismos centros y tienen actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones entre ellos.
• La mayor parte de enfermedades relacionadas con déficits de funciones enzimáticas son autosómicas recesivas.
• Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son individuos heterocigotos portadores.
• En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de detección de la heterocigosidad permite el consejo genético.
• A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o no tienen descendencia.
• Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados se casan con individuos portadores de fenotipo normal, el patrón de herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de una transmisión dominante.
• Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis quística es de 4/10,000. ---> la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100).
• Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carácter, que puede ser variable.

Ejemplos de enfermedades AR:

• Los VI tipos de glucogenosis.
• Las intolerancias a los azúcares: galactosa, fructosa, sacarosa y lactosa.
• Los VI tipos de mucopolisacaridosis, excepto la II (enfermedad de Hunter, recesiva ligada al cromosoma X).
• La mayor parte de las enfermedades metabólicas de los aminoácidos: fenilcetonuria, tirosinosis, cistinosis, leucinosis, variantes del albinismo (excepto el albinismo ocular, que es recesiva ligada al cromosoma X), etc...
• Numerosas enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico.
• Enfermedad de Wilson.
• Numerosas enfermedades relacionadas con la síntesis de hormonas, principalmente tiroideas y adrenales.
• Anemia falciforme, talasemia.
• Deficiencias de los factores I, II, V, VII, XII y XIII.
• Fibrosis quística.

I.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX)

I.4.1 Caso más frecuente: matrimonio entre una mujer heterocigota y un varón normal

Fig. 4

• Los individuos afectados generalmente son descendientes de progenitores normales.
• En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho carácter.
• En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones u otros familiares varones afectados.
• Los individuos afectados son generalmente varones.
• En la descendencia, uno de cada dos varones estará afectado y una de cada dos mujeres sera portadora.

Casos particulares:

I.4.2 Matrimonio entre mujer normal y varón afectado

Genotipos parentales : XX * xY

Fig. 5

• Todos los hijos varones son normales y no portan la mutación.
• Todas las hijas mujeres son normales pero portadoras heterocigotas.

I.4.3 Matrimonio entre mujer heterocigota y varón afectado

Genotipos parentales: Xx / xY

Fig. 6

Esta es una situación rara cuando la mutación tiene efectos severos.

• Uno de cada dos hijos varones estará afectado.
• Las hijas mujeres normales serán heterocigotas.
• Las hijas mujeres pueden estar afectadas (1/2).

Esta situación no es probable que ocurra para alelos raros, pero es más frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo: daltonismo).

---> El hecho de que una enfermedad se encuentre únicamente en varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X. Un criterio más objetivo es considerar una no-transmisión de padre a hijo varón.

---> (esto permite diferenciarlo de enfermedades autosómicas dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino).

Comentarios: para el consejo genético sera necesario hacer un cribado de heterocigotos.

Ejemplos de enfermedades RLX :

• Daltonismo
• Hemofilias A y B
• Angioqueratosis (enfermedad de Fabry)
• Distrofia mulscular de Duchenne
• Incontinencia pigmentaria (incontinentia pigmenti o síndrome de Bloch-Sulzberger)
• Agammaglobulinemia, tipo de Bruton
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)

I.5 Factores que afectan al fenotipo

I.5.1 Penetrancia

Algunos individuos que portan el alelo deletéreo (por ejemplo, en una enfermedad autosómica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el número de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al número de individuos que portan la mutación causante de este fenotipo. La penetrancia es una estimación cuantitativa.

Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su penetrancia es del 80% aunque a menudo es difícil detectar variantes leves de la enfermedad. Por ello, en estos casos sería útil poder detectar en las familias afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer más exactamente el valor de su penetrancia.

--> no se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia escasa con un caso esporádico debido a la aparición de una mutación.

1.5.2 Expresividad

El fenotipo observado puede ser más o menos severo entre los distintos individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletéreo tiene una expresividad variable. La expresividad es una estimación cualitativa.

En el caso del síndrome de Marfan, para una misma mutación presente en una familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que afecta al sistema cardiovascular, ocular y esquelético mientras que otros sólo muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de aneurisma aórtico.

--->La penetrancia reducida y la expresividad incompleta están descritas principalmente en las enfermedades autosómicas dominantes.

I.5.3 Edad de aparición de la enfermedad / anticipación

Algunas enfermedades, aunque ya presentes en el momento del nacimiento, se manifiestan tardíamente. Por ejemplo, un examen físico de un individuo de 20 años procedente de una familia en la que existe la enfermedad de Huntington, no sería capaz de descartar la posibilidad de que realmente este individuo desarrolle la enfermedad o no.

---> Si en una familia se conoce la alteración genética, los análisis moleculares permitirán la detección temprana de la mutación o su descarte de manera previa a la aparición de enfermedad.

---> La anticipación es un fenómeno por el cual la enfermedad aparece cada vez de manera más temprana en las sucesivas generaciones y con síntomas más severos. Este fenómeno se observa principalmente en enfermedades autosómicas dominantes causadas por expansión de repeticiones de trinucleótidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotónica (CTG) y enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosómica recesiva, también se han descrito varias familias en las que existe una expansión de repeticiones de trinucleótidos (GAA) en sucesivas generaciones acompañada por una disminución en la edad de aparición de la enfermedad y una sintomatología más severa. Sin embargo, también en el síndrome de X frágil, enfermedad ligada al X, se puede observar una expresividad más severa asociada a un aumento en el número de repeticiones pero no a una disminución en la edad de aparición de la enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenómeno de anticipación.

1.5.4 Pleiotropía

En un cierto número de enfermedades genéticas una mutación puede producir alteraciones de más de un sistema. Por ejemplo, en el síndrome de Bardet-Biedl, una enfermedad autosómica recesiva, se pueden observar malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esquelético y ocular. Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo.

1.5.5 Mutación / Heterogeneidad

La heterogeneidad de las mutaciones conducirán a manifestaciones variables:

• La misma mutación puede inducir fenotipos distintos.
• Algunas enfermedades están causadas por mutaciones distintas de un gen que afectan a zonas diferentes de éste y susceptibles, por tanto, de producir distintos efectos fenotípicos. En la fibrosis quística hay varias mutaciones del gen CFTR. En esta enfermedad nos podemos encontrar con pacientes más afectados de enfermedad pulmonar, con insuficiencia pancreática y/o enfermedad intestinal.

Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, también hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por más de un gen: en el caso del síndrome con displasia ectodérmica, la displasia de las uñas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un fenotipo similar.

1.5.6 Disomía

De manera infrecuente, ambos cromosomas homólogos pueden tener un origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenómeno se le denomina disomía uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de fibrosis quística homocigoto para una determinada mutación que tenga un progenitor portador de dicha mutación. Esto puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomías son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos.

1.5.7 Impronta / influencia del sexo del progenitor

Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son equivalentes sino complementarios debido a un fenómeno epigenético que tiene lugar durante la gametogénesis.

De hecho, la función de los genes puede ser variable dependiendo del origen materno o paterno del alelo.

- Una deleción de una porción del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce el síndrome de Prader Willi, sin embargo si la porción delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el síndrome de Angelman, que es distinto.

- En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se ha transmitido el alelo deletéreo.

• En la distrofia miotónica, la enfermedad será más severa, incuso a menudo congénita, si la transmisora de la enfermedad es la madre.
• En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la enfermedad ésta aparece a una edad más temprana y de manera más severa.

  En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todavía que estos fenómenos se deban a la impronta parental, amplificación de los tripletes o a una mutación mitocondrial.

--->La fertilización de un óvulo sin núcleo por un espermatozoide que ha duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia) conducen a una mola hidatiforme.

1.5.8 Interacción génica / Co-factores

La acción de los genes se puede encontrar regulada por más de un gen que actúa como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que participan en la misma vía metabólica o que los regulan, pueden impedir la actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad genética.

• En algunos individuos el raquitismo es debido a una deficiencia de vitamina D que puede corregirse añadiendo esta vitamina a la dieta. Sin embargo, en otros la enfermedad es debida a la ausencia de la forma activa de vitamina D, enfermedad autosómica recesiva, o a varias mutaciones que regulan el metabolismo de la vitamina D.
• Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores, reguladores proteicos (enzimas) o genes de reparación del ADN. Estas mutaciones pueden dar lugar a enfermedades metabólicas como las mucopolisacaridosis, cáncer de ovario y colon y ataxia telangiectasia por alteraciones en la reparación del ADN.

1.5.9 Genes de susceptibilidad al cáncer y a malformaciones

Se han descrito varios genes relacionados con la susceptibilidad al desarrollo y origen de tumores que simultáneamente provocan síndromes con malformaciones.

• La deleción del gen WT1 situado en 11p13, conduce al tumor de Wilms y a una nefropatía. La deleción de éste y otros genes en 11p13-11p14 conduce al síndrome WAGR (W: Wilms; A: aniridia, G: malformaciones genito-urinarias, R: retraso mental).
• Otro ejemplo es el síndrome Beckwith-Wiedemann con alteraciones en 11p15.5, implicando varios genes contiguos. Esta enfermedad se manifiesta con obesidad, macroglosia, nefroblastoma (hepatoblastoma, neuroblastoma), gigantismo y onfalocele. El factor de crecimiento IGF-2 (insulin-like growth factor 2) está producido por un gen de expresión paterna que podría ser el responsable de la macrosomía (peso elevado al nacer); la mutación de otros genes como CDKNIC (p57K1P2) (de expresión materna), sería la responsable de otros aspectos del fenotipo.

---> Para establecer la relación entre los síndromes de malformación y los genes de susceptibilidad al cáncer es necesario el estudio de un mayor número de casos y otros estudios moleculares.

1.5.10 Paternidad

Un paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realización de una historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un individuo puede surgir cuando los análisis moleculares no encuentran correlación entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre.

1.5.11 Errores diagnósticos / clasificación

Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluación de un patrón de transmisión de un carácter pueden deberse a errores de clasificación o de diagnóstico. Existen varios grupos de enfermedades como las glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos semejantes aunque provienen de déficits enzimáticos distintos confirmados por la identificación de distintas mutaciones.

II HERENCIA MULTIFACTORIAL

Definiciones:

• Multialélico: existen varios alelos posibles en el mismo locus, cada individuo tiene sólo 2 y la transmisión se realiza con el patrón monogénico.
• Multifactorial:
  • Para un determinado carácter, hay una serie de genes implicados (otros sinónimos son: sistema poligénico, herencia cuantitativa, herencia continua…).
  • Su estudio es matemático y complejo.
  • Contribuyen los factores ambientales. Ejemplos: peso del individuo, cardiopatías, epilepsia.

1. Herencia cuantitativa continua

2. Herencia cuantitativa discontinua

• Bastante a menudo, ciertos caracteres presentan una distribución discontinua binaria, esto quiere decir que pueden estar presentes o no en un individuo (pies zambos, paladar hendido, estenosis pilórica, diabetes, cardiopatías congénitas, etc.. ) aunque su herencia es como la de un carácter multifactorial; esto se debe a la existencia de un valor umbral que hace que parezcan discontinuos: herencia multifactorial con valor umbral (caracteres umbral).
• Los individuos que se encuentran por encima de un valor umbral presentan un riesgo mayor de estar afectados, y este efecto es mayor si además están relacionados (si p es la frecuencia de un carácter en la población, el riesgo para personas relacionadas en primer grado es aproximadamente la raíz cuadrada de p).
• En algunas enfermedades el valor umbral es distinto para varones y mujeres (en la estenosis pilórica los varones se encuentran 5 veces más afectados que las mujeres; en la dislocación congénita de cadera las mujeres están 7 veces más afectadas que los varones).
• El riesgo de recurrencia es mayor cuando el primer recién nacido afectado es del sexo menos susceptible de estar afectado.
• La enfermedad es más frecuente en individuos relacionados con un paciente aunque sea rara en la población.
• Cuanto más severa es la expresividad de una enfermedad, más elevado es su riesgo de recurrencia.
• El riesgo de recurrencia se incrementa con el número de individuos afectados de la progenie.
• La consanguinidad juega un papel: un individuo cuya pareja está relacionada familiarmente con él/ella tiene un riesgo superior de transmitir a sus descendientes copias exactamente iguales de alelos deletéreos responsables de malformaciones u tras enfermedades.

Ejemplos de enfermedades multifactoriales

• Paladar hendido
• Labio leporino y paladar hendido
• Enfermedades cardiovasculares
• Esquizofrenia
• Diabetes
• Gota
• Dislocación de cadera
• Estrabismo
• Psoriasis etc...etc...

III HERENCIA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias provienen de bacterial anaerobias ancestrales;---> tienen su propio ADN. Nosotros tenemos, por tanto, ADN extranuclear en nuestras células.

ADN MITOCONDRIAL:

• ADN circular de 16 kb cuya secuencia se conoce por completo.
• 37 genes que codifican para 13 proteínas, ARN ribosómico y ARN de transferencia.
• El código genético es diferente del código universal (1): Mito/Univ: UGA Trp/STOP, AUA Met/Ile, AGA y AGG STOP/Arg.
• Las mitocondrias están presentes en gran número en los ovocitos.
• ---> herencia no mendeliana: herencia estrictamente materna.
• Existen enfermedades hereditarias debidas a mutaciones en genes mitocondriales.
• Las citopatías mitocondriales son generalmente deletéreas con síntomas pleiotrópicos (múltiples), ya que el déficit va a implicar a varios órganos: síndrome de Pearson: insuficiencia pancreática exocrina, insuficiencia medular/mielodisplasia, déficit muscular, hepático, renal y enfermedades gastrointestinales.

Una enfermedad causada por una alteración en un gen mitocondrial se transmite:

1. únicamente por mujeres.
2. a todos sus descendientes. A menudo, el defecto genético no está presente en todas las mitocondrias sino solo en una fracción de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto dependerá del número de mitocondrias afectadas.
3. expresividad variable.

El término citopatía mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatías mitocondriales incluyen no sólo las patologías producidas por mutaciones en genes mitocondriales sino también las producidas por mutaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en la función mitocondrial (enzimas de la cadena respiratoria).

Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales:

• Atrofia óptica de Leber
• Miopatías mitocondriales
• Síndrome de Pearson...

Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain