Modèle de Hardy-Weinberg

IAPPROCHE INTUITIVE
IIEQUILIBRE DE HARDY-WEINBERG
II-1POUR UN GENE AUTOSOMAL, DIALLELIQUE, CO-DOMINANT
II-1.1EXERCICE
IIILOI DE HW
III-1DEMONSTRATION DE LA LOI
III-2EXERCICES
III-3CONSEQUENCES DE LA LOI
III-3.1QUELLE SERA LA FREQUENCE DES ALLELES A LA GENERATION n+ 1?
III-3.2QUELLE SERA LA FREQUENCE DES GENOTYPES A LA GENERATION n+ 1?
III-3.3EXEMPLE
IVEXTENSION DE HW A D'AUTRES SITUATIONS GENIQUES
IV-1POUR UN GENE AUTOSOMAL, TRIALLELIQUE, CO-DOMINANT
IV-2POUR UN GENE AUTOSOMAL, DIALLELIQUE, NON CO-DOMINANT
IV-3POUR UN GENE AUTOSOMAL, TRIALLELIQUE, NON CO-DOMINANT
IV-3.1FORMULE DE BERNSTEIN
IV-4POUR UN GENE HETEROSOMAL (= gonosomique)
IV-4.1CHROMOSOME Y
IV-4.2CHROMOSOME X
VRESUME - CONSEQUENCES DE LA LOI DE HW

*

I- APPROCHE INTUITIVE


La loi de Hardy-Weinberg permet, sous certaines conditions, le calcul des fréquences génotypiques à partir des fréquences allèliques. Ainsi: soient A1 et A2 deux allèles d'un même locus,

p est la fréquence de l'allèle A1  0 =
q est la fréquence de l'allèle A2  0 =et p + q = 1
avec répartition identique des fréquences allèliques chez hommes et femmes, soit:
hommes (p,q)     femmes (p,q) si ils procréent :    (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
où:

p2 = fréquence du génotype A1 A1 <-- HOMOZYGOTE
2pq = fréquence du génotype A1 A2   <-- HETEROZYGOTE
q2 = fréquence du génotype A2 A2 <-- HOMOZYGOTE

fréquences constantes au fil des générations.
 
Exemple : hérédité autosomique récessive avec allèles A et a, de fréquences allèliques p et q :
--> fréquence des génotypes : AA = p2  et des phénotypes [ ]:   [A] = p2 + 2pq
Aa = 2pq [a] = q2
aa = q2

Exemple : phenylcétonurie (autosomique récessive), dont le gène délétère a une fréquence de 1/100:
--> q = 1/100
donc, la fréquence de la maladie est q2 = 1/10 000,
et la fréquence des hétérozygotes est 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 = 2/100;
Noter que les hétérozygotes sont nombreux: 1/50, deux cent fois plus que les atteints.

Pour une maladie rare, p est très peu différent de 1, et la fréquence des hétérozygotes = 2q.

Nous utilisons ces formules implicitement, en génétique formelle et en génétique des populations confondues, sans se préoccuper habituellement si, et sous quelles conditions, elles sont applicables.

 

II- EQUILIBRE DE HARDY-WEINBERG

L'équilibre de Hardy-Weinberg, encore appelé équilibre panmictique, a été mis en évidence au début du XXème siècle par plusieurs chercheurs, en particulier Hardy, mathématicien et Weinberg, médecin.
L'équilibre de Hardy-Weinberg est le modèle théorique central de la génétique des populations. La notion d'équilibre dans le modèle de Hardy-Weinberg est soumise aux hypothèses/conditions suivantes :

  1. La population est panmictique (les couples se forment au hasard (panmixie), et leurs gamètes se recontrent au hasard (pangamie)).
  2. La population est "infinie" (très grande: pour minimiser les variations d'échantillonnage).
  3. Il ne doit y avoir ni sélection, ni mutation, ni migration (pas de perte/gain d'allèle).
  4. Les générations successives sont discrètes (pas de croisement entre générations différentes).

Dans ces conditions, la diversité génétique de la population se maintient et doit tendre vers un équilibre stable de la distribution génotypique.

II-1. POUR UN GENE AUTOSOMAL, DIALLELIQUE, CO-DOMINANT (Allèles A1 et A2)

Soit:

  • Les fréquences des génotypes F(G) sont appelées D, H, et R avec 0 =< [D,H,R] = < 1 et D + H + R = 1
  • Les fréquences des allèles F(A) sont nomées p, et q avec 0 =< [p,q] =< 1 et p+q = 1
    Génotypes A1A1A1A2A2A2
    EffectifsDNHNRN (effectifs totaux N)
    Fréquences F(G)DHRavec (D+H+R) = 1

    fréquences allélique F(A) :de   A1D + H/2 = p
    de   A2 R + H/2 = q  avec p+q=1

    NOTES

  • Les fréquences génotypiques F(G) permettent, dans tous les cas, de calculer les fréquences alléliques F(A)
  • F(A) perd de l'information par rapport à F(G)
  • si p = 0 : allèle perdu ; si p = 1: allèle fixé.

  • première démonstration que p = D + H/2, par dénombrement d'allèles :
    effectif population = N -> nombre d'allèles = 2N
    p = nb A1 / nb total = (2DN + HN) / 2N = D + H/2
    de même pour A2 :
    q = nb A2 / nb total = (2RN + HN) / 2N = R + H/2 (notez la symétrie entre p et q)
  • deuxième démonstration, par le calcul des probabilités :
    proba tirer A1 =tirer A1A1 : D x 1 de tirer ensuite A1 dans A1A1
    outirer A1A2 : H x 1/2 de tirer ensuite A1 parmi A1A2
    somme:-> P(A1) = D + H/2
    de même pour A2 ...;

    II.1.1. EXERCICE

    soit les phénotypes  [A1][A1A2][A2]
    les génotypes  A1A1A1A2A2A2
    les effectifs  167280109    total N : 556

    calculer les fréquences suivantes : F(P : phénotypes) , F(G : génotypes), F(A: allèles), F(gamètes) :
    F(A) = F(gam), car il y a 1 allèle (de chaque gène) par gamète
    Ici, de plus, F(p) = F(G), car allèles co-dominants

    F(P) = F(G)167/556280/556109/556
    Soit :D=0.300H=0.504R=0.196    vérifiez: Σ(D,H,R)=2

    F(A) = F(gam.) p = D+H/2 = (167+280/2)/ 556 soit 0.300+0.504/2 = 0.552
      q = R+H/2 = (109+280/2)/ 556 soit 0.196 + 0.504/2 = 0.448
    vérifiez:Σ(p,q)=1
     

    III- LOI DE HW

    Dans une population dont l'effectif est infini (très grand), panmictique (mariages au hasard), en l'absence de mutation et de sélection, la fréquence des génotypes sera le développement de (p+q)2, p et q étant les fréquences alléliques

    FIG.1


    La figure montre la correspondance entre la fréquence allélique q de a et les fréquences génotypiques dans le cas de deux allèles en régime panmictique. La fréquence maximale des hétérozygotes H est alors atteinte lorsque p = q et H = 2pq = 0,50. A l'inverse, lorsque l'un des allèles est rare (ex: q très petit), presque tous les sujets possédant cet allèle se trouvent sous la forme hétérozygote.

     

    III-1. DEMONSTRATION DE LA LOI

    Soit un gène autosomique A dans une population sous deux formes allèliques A1 et A2 (de fréquences identiques dans les deux sexes, bien sûr). Comme il y a codominance, la distinction des 3 génotypes est possible. Sous les hypothèses/conditions de Hardy-Weinberg (HW), Les individus de la génération n + 1 seront considérés comme les descendants de l'union au hasard d'un gamète mâle et d'un gamète femelle.
    Par conséquent, si, à la génération n, la probabilité de tirer un allèle A1 est p, celle de produire après la fécondation un zygote A1A1 est p x p = p2 de même pour A2, celle de produire un zygote A2A2 est q x q = q2. La probabilité de produire un hétérozygote est pq + pq = 2pq. Enfin, p2 + 2pq + q2 = (p+q)2 = 1

    A1A1  A1A2  A2A2
    D = p2  H=2pq  R = q2<- seulement sous HW

    Tableau des gamètes

    A1A2
    (p)(q)
    ___________________
    A1 (p)A1A1 (p2)A1A2 (pq)
    A2 (q)A1A2 (pq)A2A2 (q2)

  • (Les fréquences allèliques permettent, seulement sous HW, de calculer les fréquences génotypiques)
  • les fréquences allèliques restent invariantes d'une génération à l'autre .
  • les fréquences génotypiques restent invariantes d'une génération à l'autre.

    III-2. EXERCICES

  • exercice : Montrer que, s'il n'y a pas panmixie, deux populations ayant des fréquences allèliques similaires peuvent avoir des fréquences génotypiques différentes (vous montrerez à cette occasion qu'il y a perte d'information entre fréquence génotypique et fréquences allèlique) :
    exemple : pour p = q = 0,5

    réponse:

    si H = 0-> p = D + H/2 = 0.5 ->   D = 0.5   H = 0   R = 0.5
    si H = 1-> D = R = 0 ->   D = 0   H = 1   R = 0

  • exercice : calcul des fréquences génotypiques et allèliques, calcul des effectifs attendus sous HW (effectifs théoriques), et vérification que nous sommes sous HW :
    AAABBB
    178730391303N=6129
    DNHNRN

    réponse:

    F(A) = (1787 + 3039/2) / 6129 = 0.54 = p
    F(B) = (1303 + 3039/2) / 6129 = 0.46 = q … et Σ(p,q)=1
    fréquences génotypiques attendues sous HW de
    AA : p2 = (0.54)2 = 0.2916
    AB = 2pq = 2x 0.54 x 0.46 = 0.4968
    BB : q2 = (0.46)2 = 0.2116

    Effectifs attendus sous HW de
    AA : p2N = 0.2916 x 6129 = 1787.2
    AB : 2pqN = 0.4968 x 6129 = 3044.9
    BB : q2N = 0.2116 x 6129 = 1296.9

    Vérification :

    χ2 = Σ (Oi - Ci)2
    Ci
    = (1787 - 1787.2)2
    1787.2
    + (3039 - 3044.9)2
    3044.9
    + (1303 - 1296.9)2
    1296.9
    = NS
    -> nous sommes sous HW

     

    III-3. CONSEQUENCES DE LA LOI

    Evolution de HW au cours des générations (démonstration de l'invariabilité des fréquences). Dans une population sous HW, un équilibre concernant la distribution des fréquences génotypiques sera atteint en un seul cycle de reproduction.

    Soit une population à la génération i :

    III-3.1. QUELLE SERA LA FREQUENCE DES ALLELES A LA GENERATION n+1 ?

      A1A1  A1A2  A2A2
    n  p2  2pq  q2

    n + 1F(A1) = D + H/2 = p2 +1/2 (2pq) = p (p+q) = p
    F(A2) = R + H/2 = q2 +1/2 (2pq) = q (p+q) = q

    -> pas de modification des fréquences allèliques:

    à la génération n, on a p et q
    à la génération n+1, on a p et q

    III-3.2. QUELLE SERA LA FREQUENCE DES GENOTYPES A LA GENERATION n+1 ?

    mâle  p2  2pq  q2
    femelle  A1A1  A1A2  A2A2

      p2
      A1A1A1A1  A1A1  Pas de A1A1
      2pq  A1A2   1/2 A1A1  1/4 A1A1  Pas de A1A1Génération n+1
      q2  A2A2   Pas de A1A1  Pas de A1A1  Pas de A1A1
    Fréquence de (A1A1) à la génération n+1 = (p2)2 + 1/2 (2 pq.p2) + 1/2 (p2.2pq) + 1/4 (2pq)2
    = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2 (p2 + 2pq + q2) = p2

    La fréquence du génotype (A1A1) ne change pas en passant de la génération n à la génération n+ 1 (même démonstration pour les génotypes (A2A2 ) et (A1A2)).

    Dès que la population est à l'équilibre de Hardy Weinberg la structure génotypique ne varie plus.
    Dans de très nombreux exemples les fréquences observées dans les populations naturelles sont conformes à celles attendues par la loi de Hardy-Weinberg.

    III-3.3. EXEMPLE

    Les groupes sanguins MN chez l'homme

    Groupes :   MMMNNN
    Effectifs :  178730391303  Total, N = 6129

    Fréquence de M = (1787 + 3039/2)/6129 = 0.540 = p
    Fréquence de N = (1303 + 3039/2)/6129 = 0.460 = q

    Proportion attendue de MM = p2 = (0.540)2 = 0,2916
    Proportion attendue de MN = 2pq = 2(0.540)(0.460) = 0.4968
    Proportion attendue de NN = q2 = (0.460)2= 0.2116

    Effectifs attendus d'après Hardy-Weinberg :
    pour MM = p2N = 0,2916 x 6129 = 1787.2
    pour MN = 2pqN = 0,4968 x 6129 = 3044.9
    pour NN = q2N = 0,2116 x 6129 = 1296.9
    Dans le cas présent, il est inutile de faire un χ2 pour voir que les effectifs réels ne sont pas statistiquement différents de ceux prévus.

     

    IV- EXTENSION DE HW A D'AUTRES SITUATIONS GENIQUES

    IV-1. POUR UN GENE AUTOSOMAL, TRIALLELIQUE, CO-DOMINANT

    3 allèles A1,A2,A3
    de fréquences F(A1) = p, F(A2) = q, F(A3) = r

    il y aura 6 génotypes

    A1A1A1A2A1A3A2A2A2A3A3A3
    Fréquences
    génotypiques sous HW
    p22pq 2prq22qr r2
    pqr
    A1A2A3
    p A1p2pqpr
    q A2pqq2qr
    r A3prqrr2

    IV-2. POUR UN GENE AUTOSOMAL, DIALLELIQUE, NON CO-DOMINANT

    A est dominant sur a, récessif; dans ce cas les génotypes (AA) et (Aa) ne pourront pas être distingués dans la population. Seuls les individus de phénotype [A] d'effectif N1 pourront être reconnus des individus de phénotypes [a] d'effectif N2.

    Génotypes AAAaaa
    Phénotypes [A] [a]
    Effectifs N1 N2Total N
    Fréquences génotypiques  1-q2 q2
    avec q2 = N2/N = N2 / (N1 + N2)

    Et la fréquence de l'allèle a = F(a) = (q2)/1/2 = (N2/(N1 + N2))1/2
    Il s'agit d'une méthode couramment utilisée en génétique humaine pour calculer la fréquence des gènes récessifs rares.

    Fréquences des homozygotes et des hétérozygotes pour des règnes récessifs rares chez l'homme

    GèneIncidence dans la
    population q2
    Fréquence
    allélique q  
    Fréquence des
    hétérozygotes 2pq
    Albinisme1/22500 1/1501/75
    Phénylcétonurie1/10 0001/1001/50
    Mucopolysaccharidose 11/90 0001/3001/150

    IV-3. POUR UN GENE AUTOSOMAL, TRIALLELIQUE, NON CO-DOMINANT

    Exemple: les systèmes des groupes sanguins ABO. Bien que le système des groupes sanguins (ABO) chez l'homme soit souvent pris comme un exemple simple de polyallélie, il représente cependant un cas relativement complexe à cause de la codominance de A et B, de la présence d'un allèle nul 0 et de la dominance de A et B sur 0.
    Si l'on désigne par

    p la fréquence de l'allèle A
    q la fréquence de l'allèle B

    les diverses fréquences génotypiques et phénotypiques sont observées en appliquant la loi de Hardy-Weinberg.

    PhénotypesGénotypesFréquences génotypiquesFréquences phénotypiques
    [A] (AA) p2
    (AO)2prp2+2pr
    [B](BB)q2
    (BO)2qrq2+2qr
    [AB](AB) 2pq2pq
    [O](OO)r2r2

    En utilisant les identités remarquables telles que:

    p2 +2pr +r2 = (p+r)2
    q2 +2qr +r2 = (q+r)2
    avec F[A] + F[O] = p2 +2pr +r2 = (p+r)2
    F[B] + F[O] = q2 +2qr +r2 = (q+r)2
    et F[O] = r2

     

    IV-3.1. FORMULE DE BERNSTEIN (1930)

    Les formules de Bernstein (1930) simplifient les calculs:
    p = 1 - (F[B] + F[O])1/2
    q = 1 - (F[A] + F[O])1/2
    r = (F[O])1/2

    puis, si p+q+r # 1, correction par la déviation D = 1 - (p + q + r) -->
    p'= p (1 + D/2)
    q'= q (1 + D/2)
    r'= (r + D/2) (1 + D/2)

    Exemple :

    GroupesABOAB
    Effectifs9123298777251269
    Fréquences 0.43230.14150.36600.601

    p = 1 - (0.3660+0.1415)1/2 = 0.2876
    q = 1 - (0.3660+0.4323)1/2 = 0.1065
    r = = 0.6050
    p+q+r = 0.9991 ... --> p'= 0.2877, q'= 0.1065, r'= 0.6057.

    IV-4. POUR UN GENE HETEROSOMAL (= gonosomique)

    IV-4.1. CHROMOSOME Y : fréquence p et q chez le sujet XY; transmission aux descendants mâles

    IV-4.2. CHROMOSOME X :

    FemelleXA1 XA1p2
    XA1 XA22pq
    XA2 XA2q2
    Mâle XA1/Yp
    XA2/Yq

    soit qx chez l'homme, et qxx chez la femme, fréquences de l'allèle q :

  • l'X des garçons (de génération n) est transmis par les mères (génération n-1) --> qx(n) = qxx(n-1)
  • l'X portant l'allèle q des filles a:
    1/2 chance de venir du père 1/2 chance de venir de la mère --> qxx(n) = ( qx(n-1) + qxx(n-1))/2 -> fréquence de l'allèle chez l'homme = fréquence chez la femme à la génération précédente
    -> fréquence de l'allèle chez la femme = moyenne des fréquences des 2 sexes à la génération précédente

    * calcul de la différence des fréquences allèliques entre les 2 sexes :
    qx(n) - qxx(n) = qxx(n-1) - (qxx(n-1))/2 - (qxx(n-1)) /2 = - 1/2 (qx(n-1) - qxx(n-1))

    --> qx(n) - qxx(n) = (- 1/2)n (qx(0) - qxx(0)) : tend vers zéro en 8 à 10 générations

    * fréquence moyenne q :

    1/3 des X appartiennent à l'homme, 2/3 à la femme : q = 1/3 qx(n) + 2/3 qxx(n)
    la fréquence moyenne est invariante (développer q1 en q0 ..... --> q1 = q0)
    à l'équilibre, q(e) est : qx(e) = qxx(e) = q(e)

    * exercice : Soit, en génération G0, 100% d'hommes normaux et 100% de femmes daltoniennes, calculer les fréquences du gène jusqu ‘ à G6 :

    réponse

    G0: XNYXDXD
    G0 : qx(0) = 0.00qxx(0) = 1.00
    G1 : qx(1) = 1.00qxx(1) = 0.50
    G2 : qx(2) = 0.50qxx(2) = 0.75
    G3 : qx(3) = 0.75qxx(3) = 0.63
    G4 : qx(4) = 0.63qxx(4) = 0.69
    G5 : qx(5) = 0.69qxx(5) = 0.66
    G6 : qx(6) = 0.66qxx(6) = 0.60

    FIG.2


    Donc:
    Pour un locus lié au sexe, l'équilibre de Hardy Weinberg est atteint de manière asymptotique au bout de 8-10 générations, alors qu'il est obtenu en 1 génération pour un locus autosomique.

     

    V- RESUME - CONSEQUENCES DE LA LOI DE HW

  • Que l'on soit ou non sous HW, les fréquences génotypiques (D, H, R) permettent de calculer les fréquences alléliques (p,q) , par : p = D + H/2, q = R + H/2.
  • Par contre, si et seulement si l'on est sous HW, on peut calculer les fréquences génotypiques à partir des fréquences alléliques, par D = p2, H = 2pq, R = q2.
  • Les relations de dominance entre allèles n'ont aucun effet sur l'évolution des fréquences allèliques (mais elles en ont un sur la difficulté des exercices !)
  • Les fréquences allèliques restent stables au cours du temps; les fréquences génotypiques aussi.
  • La ségrégation mendélienne aléatoire des chromosomes préserve la variabilité génétique des populations.
  • L'"évolution" étant définie par un changement des fréquences allèliques, une population diploïde idéale n'évolue pas.
  • Seules les violations des propriétés de la population idéale permettent le processus évolutif.

  • La démarche à suivre en pratique dans un problème est toujours la même:
    1. les Effectifs Observés --> donnent les Fréquences Génotypiques (Observées);
    2. calculez les Fréquences Allèliques: p=D/2 + S Hi/2 , q = ...
    3. si HW (par hypothèse), alors D=p2, H= 2pq, etc ... : nous calculons des Fréquences Génotypiques Théoriques sous HW.
    4. les Fréquences Génotypiques Calculées --> donnent les Effectifs Calculés;
    5. comparaison Effectifs Observés - Effectifs Calculés: χ2 = Σ (Oi - Ci)2/Ci
    6. si χ2 significatif: on n'est pas sous HW; donc, questions:
      ---> Consanguinité ?
      ---> Sélection ?
      ---> Mutations ?


    Contributor(s)

    Written2001-02Robert Kalmes, Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France (JLH)
  • Citation

    Kalmes R, Huret JL

    Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2001-02-01

    Modèle de Hardy-Weinberg

    Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/30150/mod-egrave;le-de-hardy-weinberg