Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Chromosomes, Anomalies Chromosomiques


CHROMOSOMES




INTRODUCTION



LES CHROMOSOMES sont le support du matériel génétique

NOMENCLATURE



Le caryotype humain normal comporte 46 chromosomes:


ANOMALIES CHROMOSOMIQUES:

CONSTITUTIONNELLE/ACQUISE,

HOMOGENE/EN MOSAIQUE,

DE NOMBRE/ DE STRUCTURE




* Une anomalie chromosomique peut être:

les différents organes ("l'ensemble de l'individu") ont la même anomalie (voir Figure). L'accident chromosomique existait déjà chez l'embryon; il s'est produit avant la fécondation, dans l'un des gamètes, ou peu après, dans une des cellules du zygote. Le sujet porteur, si l'anomalie est non équilibrée (id est: si certains gènes sont présents en plus ou en moins de deux copies) a souvent une dysmorphie et/ou des malformations viscérales, et/ou un retard du développement psychomoteur (triade).

  • ACQUISE:
  • un seul organe est touché, les autres organes sont normaux. L'accident chromosomique s'est produit au cours de la vie de l'individu; il est acquis par rapport au caryotype constitutionnel. Le sujet est porteur d'un processus cancéreux sur l'organe impliqué.

    * Une anomalie chromosomique peut être:

  • HOMOGENE:
  • si toutes les cellules du tissu examiné portent la même anomalie.

  • EN MOSAIQUE:
  • si certaines cellules du tissu examiné portent l'anomalie alors que d'autres sont normales (notion de clone).
    * Une anomalie chromosomique peut être:

  • DE NOMBRE:
  • si un (des) chromosome(s) est (sont) surnuméraire(s) (trisomie) (ex: +21) ou manquant(s) (monosomie) ex: XO par perte d'un gonosome ou -5. Note: le caryotype est toujours déséquilibré lors d'une anomalie de nombre.

  • DE STRUCTURE:
  • si il y a cassures chromosomiques et recollements erronés l'anomalie de structure est:


    ANOMALIES CHROMOSOMIQUES - MECANISMES ET NOMENCLATURE




    I - ANOMALIES DE NOMBRE



    A - HOMOGENES


    1 - Homogènes par non disjonction méiotique (voir Figure)



    Table: Formules gonosomiques des zygotes produits pour tous les types de gamètes obtenus. Les cases non remplies ne donnent pas de conceptus viables. Les cases XX et XY avec une ° sont des zygotes normaux issues de gamètes normaux. Les cases avec une * sont des zygotes normaux éventuellement produits par des gamètes dont les anomalies se sont compensées.

    gamètesO Y XXYYY XXXYYXXYXXYY
    OXXY*XX*XYYXXYXXYY
    XXXY°XX°XXY XYYXXXXXYYXXXY
    XXXX*XXYXXXXXXYXXYYXXXXXXXXY
    XXXXXXXXXYXXXXXXXXYXXXXX
    XXXXXXXXXXXXYXXXXX

    2 - Homogènes par anomalie de la fécondation





    B - MOSAIQUES



    Note: Les mosaïques sont fréquentes dans les processus malins, soit parce que des cellules normales demeurent et entrent en division, soit parce que le clone malin engendre des sous clones porteurs d'anomalies additionnelles , dites aussi anomalies secondaires (notion d'évolution clonale). Au contraire, l'anomalie acquise est homogène, lorsque seules les cellules porteuses de l'anomalie ont pu être caryotypées. Ces cellules malignes ont envahi le tissu, il n'y a plus de cellules normales ou bien celles-ci n'ont pas été vues en mitose.



    II - ANOMALIES DE STRUCTURE

    (voir Figure; voir aussi l'article: An Introduction to Chromosomal Aberrations )


    A - Introduction


  • Les chromosomes peuvent subir des cassures suivies de recollement des extrémités libres:
  • L'apparition de cassures chromosomiques, compensées par l'action de systèmes de réparation est un phénomène cellulaire banal. On connaît des pathologies de ces systèmes de réparation chez l'homme (voir Cancers héréditaires ).

  • Le plus souvent le site de cassure ne se trouve pas dans une séquence codante et ne provoque pas de mutation.

  • Ces cassures peuvent affecter tous les chromosomes, y compris les bras courts des acrocentriques.

  • Ce qui compte pour un individu, c'est de posséder une double copie du message de l'espèce, pas plus et pas moins. Ceci est vrai pour l'embryon, où un déséquilibre de dosage génique entraîne un développement anormal, et donc une pathologie constitutionnelle (Note: en fait un équilibre génique total n'est pas nécessaire à certaines cellules différenciées, qui n'utilisent qu'une partie des fonctions protéiques disponibles au niveau génique. Cependant, de nombreux déséquilibres, qui ne touchent pourtant qu'un petit nombre de gènes, sont très délétères). Ceci est également vrai en génétique des processus malins où la perte (ou la mutation) d'un gène suppresseur du cancer (antioncogène) est un événement primordial (perte d'hétérozygotie; modèle rétinoblastome, voir Cancers héréditaires ): la cellule garde un comportement normal, mais la perte du deuxième allèle permet l'apparition de la tumeur.

  • Ce qui compte aussi, c'est qu'un recollement erroné de segment chromosomique n'inactive pas un gène important (ex où l'inactivation induit une maladie autosomale dominante) ni ne donne naissance à un néogène hybride qui coderait pour une protéine de fusion ayant des propriétés oncogéniques. (voir Hémopathies malignes).

    Note: beaucoup d'anomalies structurales sont létales pour la cellule. Parmi celles qui ne le sont pas et sont transmises, les plus fréquentes sont les translocations, les délétions et les petites inversions.

    Note: les chromosomes remaniés sont souvent appelés dérivés (der) et le dérivé porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère.


    B - Principales anomalies de structure (Figure)

    1 - Translocation réciproque





    Caractéristiques:
  • Les translocations réciproques sont des remaniements équilibrés (lorsqu'ils se produisent), et le sujet porteur est de phénotype normal.
  • Ils exposent à des malségrégations (surtout s'il existe un acrocentrique dans la translocation), ce qui provoque alors un déséquilibre. D'une façon générale, les zygotes déséquilibrés produits sont d'autant moins viables que les segments qui ont été échangés sont plus grands.
  • Un échange de chromatides homologues en méiose n'aura pas de conséquence sur la structure des chromosomes impliqués.
  • Certaines translocations réciproques se font avec des points de cassure dans les centromères, et échanges complets de bras courts ou longs.

    Translocations complexes:
  • Le même processus peut s'effectuer avec 3 (ou plus) chromosomes, et des transferts de segments en chaîne entre les chromosomes concernés. Les translocations équilibrés constatées sont généralement des translocations cycliques. Les techniques de FISH ont montrées que ces translocations complexes sont relativement fréquentes.

    Note: les translocations réciproques peuvent intervenir à n'importe quel moment au cours de la vie; elles s'observent dans les processus cancéreux.


    2 - Translocation Robertsonienne




    Caractéristiques:
  • Les fusions centriques représentent l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans la population humaine.
  • Le rôle physiologique des acrocentriques dans l'organisation nucléolaire rapproche leurs bras courts, et les expose à ce type de remaniement. Ces NORs actifs forment les nucléoles. Fréquemment, plusieurs de ces nucléoles fusionnent, mettant à proximité les uns des autres les bras courts des acrocentriques, ce qui favorisent les échanges, et donc les translocations. Au contraire, dans certains cas, la présence d'un nucléole peut être un barrière physique empêchant un rapprochement trop important et donc un risque de translocation.
  • Elles peuvent survenir de novo, ou être transmises.
  • Elles exposent à la constitution de gamètes déséquilibrés (voir Figure), graves pour les chromosomes 13 et 21 surtout, car viables en trisomie.
  • Toutes les combinaisons entre acrocentriques ne sont pas aussi fréquentes; la plus fréquente est la t(14q21q).
  • Les translocations entre homologues ne permettent de former que des gamètes déséquilibrés.
  • Les fusions centriques jouent un rôle important dans la spéciation.


    3 - Délétion





    3.1. Délétion constitutionnelle



    3.2. Délétion acquise: peut signifier la perte d'un gène suppresseur de cancer (exemple: del(13)(q14.00q14.09): rétinoblastome).


    4 - Anneau





    5 - Inversion





    5a - Inversion paracentrique





    5b - Inversion péricentrique





    Note sur les inversions para et péricentriques:



    6 - Isochromosome








    7 - Insertion





    8 - Duplication







    9 - Dicentrique







    10 - Remaniements complexes







    11 - Marqueur







    12 - Fragments Minus; HSR






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