• ou bien le chromosome se recolle comme il était: reditus ad integrum
• ou bien existent plusieurs cassures et le recollement est erroné: apparition d'une aberration

B - Principales anomalies de structure (Figure)

1 - Translocation réciproque

• Echange, entre 2 chromosomes, d'une partie d'un de leurs bras. Tous les chromosomes peuvent être concernés par un tel réarrangement.
  
  
• Remaniement équilibré.
  
  
• Noté t, suivi d'une parenthèse indiquant les numéros des 2 chromosomes impliqués, séparés d'un point virgule; une deuxième parenthèse indique les points de cassure sur chacun des 2 chromosomes.
  
  
  

  Transmission à la descendance (génétique constitutionnelle)

  
  En méiose, les chromosomes homologues s'apparient (en bivalent) et des échanges de chromatides peuvent se produire. En cas de translocation réciproque (voir Figure), la seule manière d'apparier chaque zone homologue est de former un tétravalent (ou quadrivalent). A la métaphase I de la méiose, il n'y a pas de clivage des centromères et le tétravalent se démantèle. Enfin , en anaphase II la ségrégation des chromatides peut se faire selon les modes suivants:
  
  
• Le type alterné produit des gamètes normaux, ou porteurs équilibrés de la translocation parentale.
  
  
• Le type adjacent 1 est fréquent: il associe un chromosome normal (ex; chromosome a) avec le remanié de l'autre paire (der(b)). Il y a alors "duplication-déficience": présence en excès d'une séquence et défaut d'une copie d'une autre séquence.
  
  
• Le type adjacent 2 est très rare: il associe un chromosome normal avec son homologue remanié (ex: a + der(a)).
  
  
• Le type 3:1 est rare: Soit un chromosome remanié est transmis avec les homologues normaux (ex: a, b, der(b)) dans une cellule fille, et l'autre remanié (der(a)) dans l'autre cellule; Soit un homologue normal est transmis avec les deux chromosomes remaniés (b, der(a), der(b)) dans une cellule, et l'autre chromosome normal (a) dans l'autre cellule). Contrairement aux cas précédents, les zygotes n'ont pas 46 chromosomes, mais 47 ou 45.

Translocations complexes:

2 - Translocation Robertsonienne

• Fusion de 2 acrocentriques par cassure-recollement à proximité des centromères, plus souvent sur les bras p, engendrant alors un chromosome dicentrique (dic), possédant 2 centromères. L'un des 2 centromères est généralement inactivé, permettant au chromosome remanié de se comporter comme un monocentrique, sans problème de ségrégation à l'anaphase. Le chromosome remanié comporte dans tous les cas les bras longs des 2 acrocentriques concernés, alors que les bras courts sont généralement perdus.
  
  
• Le caryotype est pourtant dit équilibré, parce que la perte des bras courts de 2 acrocentriques est sans retentissement phénotypique. Le caryotype du porteur à phénotype normal comporte alors 45 chromosomes.
  
  
• Noté t, suivi d'une parenthèse indiquant le numéro de chaque chromosome suivi de la notation q (ex: t(14q21q)).

3 - Délétion

• Perte d'un segment au sein d'un chromosome (voir Figure); implique la perte des gènes portés par ce segment ("monosomie" partielle).
  
  
• Remaniement déséquilibré.
  
  
• Noté del, suivi du numéro du chromosome dans une première parenthèse, suivi dans une deuxième parenthèse des 2 points de cassure indiquant la région délétée (délétion interstitielle). Dans le cas où la délétion semble terminale, un seul point de cassure est noté. Cependant, un chromosome ne peut être stable, ont pensé les cytogénéticiens depuis longtemps, que s'il porte à chaque extrémité un télomère, structure particulière qui "ferme" le chromosome. Ainsi, toute délétion serait nécessairement de type interstitiel. Ceci a été récemment démontré par diverses techniques de cytogénétique moléculaire.

• Sur un autosome, le retentissement phénotypique est majeur (exemples: del(18p) ; del(18q) ; del(4p): syndrome de Wolf ; del(5p): "cri du chat") Maladies chromosomiques constitutionnelles ); et le risque de transmission à une éventuelle descendance est donc exclu. Le remaniement survient donc de novo le plus souvent (10 à 15 % seulement des délétions proviennent de la malségrégation d'un remaniement parental équilibré; dans ce dernier cas, la délétion peut être pure, ou accompagnée d'une trisomie partielle pour un autre chromosome: (duplication/déficience); voir: translocations réciproques).
  
  
• Cas particulier des microdélétions: elles sont parfois transmises (exemple: del(13)(q1400q1409): rétinoblastome).
  
  
• Sur un gonosome, une délétion provoque des troubles de la différenciation sexuelle et de la gamétogénèse (sauf pour la partie distale de l'Yq) (ex: del(Xp): syndrome de Turner).

4 - Anneau

• Délétions plus ou moins étendues (souvent peu importantes) aux deux extrémités d'un chromosome et recollement du segment intermédiaire (par absence de télomères), ce qui aboutit à une structure annulaire (il existe également des anneaux acentriques, mais ceux ci sont rapidement perdus, comme tout fragment ne possédant pas de centromère).
  
  
• Remaniement déséquilibré.
  
  
• Noté: r(ring), suivi du numéro du chromosome dans une parenthèse, suivi éventuellement d'une deuxième parenthèse indiquant les points de cassure, si ceux-ci sont localisables (ex: r(13)(p12q33)). Comme les anneaux se réarrangent sans cesse, les points de cassures varient, et leur notation n'est pas forcément pertinente.
  
  
• Rarement transmis à la descendance (car un anneau est particulièrement instable; voir Figure), donc le plus souvent de novo.
  
  
• Par échange de chromatides soeurs lors d'une mitose, l'anneau peut se dupliquer en anneau double dicentrique (voir Figure). Cet anneau entre alors dans le cycle fusion- fission. L'anneau peut alors être perdu (surtout si se forme un anneau acentrique), remanié (anneaux de tailles variables), en multiples copies, parfois intriquées.
  
  --> Fréquence des mosaïques.
  
  
• Phénotypiquement, le retentissement peut donc être celui d'une délétion, mais aussi d'une duplication.
  
  
• Le plus fréquemment rencontré est l'anneau du 13.

5 - Inversion

• Notée inv, suivi du numéro du chromosome dans une parenthèse, suivi d'une autre parenthèse indiquant les points de cassure. ex: inv(9) (p11q13).
  
• Les inversions sont des remaniements équilibrés (quand elles se produisent); le porteur a un phénotype normal.

5a - Inversion paracentrique

• Une inversion est paracentrique si un segment d'un bras de chromosome se casse (2 cassures sur un même bras), et se recolle tête bêche sur ce bras de chromosome.
  
  
• Remaniement rare et/ou souvent non détecté (si seulement un très petit segment est inversé).
  
  
• Les plus fréquemment rencontrées sont les inv para du 3, du 7 ou du 14.
  
  
• Les sujets porteurs d'une inversion paracentrique sont souvent fertiles (les hommes autant que les femmes), leur descendance est pratiquement pour moitié de sujets normaux et pour l'autre moitié de sujets porteurs de l'anomalie équilibrée (il y a peu d'aneusomie de recombinaison, en partie parce que les gamètes déséquilibrés le sont généralement trop pour donner un conceptus). A noter quelques cas de descendants malformés apparemment équilibrés.
  
  
• En méiose (voir Figure), les segments homologues des 2 chromosomes homologues s'apparient et forment une boucle d'inversion. Un échange de chromatides homologues dans la boucle d'inversion provoque le remaniement décrit en a: le fragment acentrique est perdu et se forme un pont chromosomique entre les 2 centromères attirés à chaque pôle. Ce pont:
  
  
  1. casse: il y a alors, selon l'endroit de la cassure, duplication et déficience de certains segments dans la cellule fille, ou bien
     
  2. empêche la diacinèse (séparation en 2 cellules filles): il en résulte 1 seule cellule fille portant le double de matériel génétique ; ou bien
     
  3. le dicentrique sera exclu de chacune des 2 cellules filles (--> micronoyau); ou enfin
     
  4. entraîne l'ensemble des deux homologues dans une seule cellule fille. Dans le dernier cas, on aura en télophase de deuxième division 1- 1 cellule normale (chromatide blanche sur le dessin) 2- 1 cellule porteuse de l'inversion équilibrée (chromatide noire) 3- 1 cellule ne portant aucun exemplaire de cette chromatide et 4- une cellule portant le dicentrique. Ce dicentrique va alors: soit i) entrer dans un cycle fission-fusion (remaniements complexes, nombreux), soit ii) empêcher la diacinèse provoquant une tétraploïdie, ou enfin iii) inactiver l'un de ses deux centromères et stabiliser le réarrangement.
     
  
  
• D'autres échanges de chromatides homologues sont possibles, certains donnant naissance à 100 % de produits déséquilibrés (voir Figure).
  
  
• En pratique, une forte pression sélective favorise les produits de méiose normaux ou portant l'inversion à l'état équilibré (comme souvent en génétique, une anomalie trop importante aura moins de répercussion qu'une anomalie moindre, par effet contre sélectif puissant; les gonies, oeufs, ou embryons porteurs seront rapidement éliminés: les échantillons observables sont hautement biaisés, ce qui est d'ailleurs une règle générale de la Biologie).).

5b - Inversion péricentrique

• Une inversion est péricentrique si un chromosome se casse de part et d'autre du centromère (1 cassure sur chaque bras) et se recolle de manière erronée.
  
• Certaines sont très fréquentes et on les inclut dans les variants chromosomiques plutôt que dans les anomalies:
  
  • inv(9)(p11q13): l'inversion péricentrique du chromosome 9 existe chez un sujet pour 400 environ (avec de grandes variations géographiques). On n'a pas décrit d'aneusomie de recombinaisons pour elle (les échanges de chromatides dans l'hétérochromatine sont exceptionnels), mais sa totale innocuité est encore controversée.
    
  • inv(Y): existe chez 1 à 2 sujets sur 1000 sujets masculins.
  
  
  
• Une inversion péricentrique peut provoquer des fausses couches spontanées, parfois une stérilité chez l'homme, et des aneusomies de recombinaison à la méiose .
  
  
• Un échange de chromatide homologue à la méiose, s'il se produit dans la boucle d'inversion, va faire apparaître des chromosomes recombinants (rec) portant une duplication d'un segment et une déficience d'un autre (une duplication de p - déficience en q sera notée rec dup(p)). Note: les segments dupliqués-déficients sont les segments se trouvant en dehors de la boucle d'inversion (voir Figure).
  
  
• Si l'inversion est grande, le risque de crossing over dans la boucle d'inversion sera plus grand et les segments dupliqués-déficients (hors boucle) plus petits. Cependant, le risque est alors plus grand, car la possibilité que le conceptus soit viable est plus importante. Au contraire, une inversion petite implique un risque moindre d'échange de chromatides dans la petite boucle d'inversion. Si cet échange de chromatides intervient, les segments dupliqués-déficients, très importants auront un effet contre sélectif important, et le risque de conceptus malformé sera théoriquement moindre.

• Les échanges de chromatides survenant dans les zones non inversées sont sans conséquences.
  
• Quel que soit le lieu de l'échange de chromatides dans la boucle, la conséquence est la même.
  
• Deux, ou un nombre pair, d'échanges de chromatides dans la boucle s'annulent.

6 - Isochromosome

• Perte d'un bras entier d'un chromosome, "remplacé" par la duplication de l'autre bras (donc équivalent d'une monosomie pour un bras et d'une trisomie pour l'autre: remaniement déséquilibré).
  
  
• Remaniement déséquilibré.
  
  
• Noté i suivi d'une parenthèse indiquant le numéro du chromosome impliqué et la lettre du bras dupliqué (ex: i(17q) ou i(17)(q10): perte du bras p et duplication du bras q).
  
  
• Fréquence de ce réarrangement sur le chromosome X (syndrome de Turner par i(Xq)).
  
  
• Fréquent en tant qu'anomalie acquise (exemple: i(17q), anomalie secondaire de la leucémie myéloïde chronique).
  
  
• Les mécanismes de formation d'un isochromosome sont variés (voir Figure). Si il s'est formé en 1ère division de la méiose, le matériel génétique dupliqué sera hétérozygote; sinon (id est: formation en 2e division de méiose ou au cours d'une mitose), le matériel génétique dupliqué sera homozygote. Dans les cellules somatiques, le mécanisme de survenue le plus probable est la cassure/délétion de 2 chromatides soeurs dans une région peri centromérique avec recollement en U.

7 - Insertion

• Un fragment de chromosome se casse, les régions flanquant ce fragment se recollent (comme dans une délétion), et le fragment se réinsère à un autre endroit, soit sur le même chromosome, soit sur un autre chromosome
  
  
• Remaniement équilibré.
  
  
• Noté ins, suivi d'une parenthèse indiquant le numéro du chromosome qui reçoit l'insertion, suivie éventuellement d'un point virgule indiquant le numéro du chromosome donneur du segment (si ce chromosome n'est pas le même que celui qui reçoit), suivi d'une deuxième parenthèse indiquant le point d'insertion suivi d'un point virgule seulement si le chromosome donneur est différent, suivi des points de cassure du fragment (ex: ins(2)(p13q31q34) et ins(5;2)(p12;q31q34): le fragment q31q34 d'un chromosome 2 est inséré respectivement en p13 du même chromosome 2, et sur un chromosome 5 en p12.
  
  
• Une insertion peut être directe (dir ins) si le fragment garde son orientation par rapport au centromère (la bande la plus proximale restant la plus proche du centromère), (exemples ci-dessus: la bande q31 est notée avant la bande q34).
  
• Une insertion peut être inversée (inv ins) si la bande la plus proximale du fragment se retrouve la plus éloignée du centromère (ex: ins(2)(p13q34q31) et ins(5;2)(p12;q34q31)).
  
  
• Cette aberration peut rester équilibrée et stable dans les cellules somatiques au cours des générations cellulaires. Mais elle est très instable en méiose; dans beaucoup de cas, le segment inséré est trop petit pour induire la formation d'un tétravalent. Même ainsi, la ségrégation en première division de méiose implique que la moitié des gamètes soit déséquilibrée. Si au contraire ce segment est assez large pour permettre la formation occasionnelle d'un tétravalent, alors, comme le montre la Figure, 25% des gamètes seront normales si l'insertion est directe, 0% si elle est inversée (où il y a la difficulté supplémentaire d'un pont dicentrique et d'un fragment acentrique). (Note: il est difficile d'imaginer un appariement sans ³boucle², mais cette interprétation reste théorique. Il est possible que des complexes synaptonémaux au pachytène/diplotène montrant une telle configuration en boucle aient été vus, au moins chez la souris ou le hamster).
  
• Petit exercice amusant pour les étudiants: trouver toutes les constitutions gamétiques résultant d'une insertion.

8 - Duplication

• En tandem: un segment de chromosome se duplique in situ (1 ou plusieurs fois) sur ce chromosome, le fragment dupliqué gardant la même orientation que le fragment original.
  
• En miroir: le fragment dupliqué prend une orientation inverse du fragment original.
  
  
• Remaniement déséquilibré.
  
  
• Noté dup, suivi du numéro du chromosome dans une première parenthèse, suivi dans une deuxième parenthèse des 2 points de cassure indiquant la région dupliquée.

9 - Dicentrique

• Chromosome possédant deux centromères: issus de mécanismes variés tels que ceux précédemment décrits, c'est également et surtout le mode de recollement alternatif d'une translocation réciproque.
  
  
• Remaniement déséquilibré.
  
  
• Noté dic, ou psu dic (pseudo dicentrique), quand l'un des 2 centromères s'inactive.
  
  
• Fréquent en cas de translocation robertsonienne; exceptionnel en génétique constitutionnelle en cas de translocation n'impliquant pas au moins un bras court d'acrocentrique. Rare en tant qu'anomalie acquise.
  
  
• Un dicentrique (autre que t rob) est hautement instable à moins que:
  
  • l'un des centromères ne s'inactive.
    LI>la distance intercentromérique soit très faible.
  
  
  
• Les seules preuves de la présence de 2 centromères actifs sont:
  
  • la visualisation de ponts anaphasiques.
    
  • la constatation de non disjonctions.
    
  • la présence d'isochromosomes de chacun des deux chromosomes concernés, résultant de cassures du pont et de fusion latérale (type U: entre chromatides soeurs).
  
  
  
• La preuve de l'inactivation d'un centromère est facilement apportée lorsque les 2 chromatides, au niveau de ce centromère, sont largement écartées en lieu de la constriction.

10 - Remaniements complexes

- Impliquant plus de 2 chromosomes et/ou plus de 3 points de cassures.
- Fréquence des porteurs malformés apparemment équilibrés dans la descendance (conseil génétique).
- Fréquent dans beaucoup de tumeurs solides et de lymphomes.

11 - Marqueur

Elément chromosomique non reconnaissable, noté Mar;

• soit petit élément supplémentaire au caryotype constitutionnel, avec ou sans retentissement phénotypique (problème en diagnostic prénatal)
  
• soit élément de taille variable, souvent importante, présent dans un processus cancéreux. Les techniques de FISH ont montré que ce sont des chromosomes hautement remaniés, comportant des segments de chromosomes variés.

12 - Fragments Minus; HSR

• Fragments minus (notés DM: double minute); très petit(s) élément(s) supplémentaire(s), souvent par 2, acentriques; généralement très nombreux.
  
• HSR: noté ainsi pour "homogeneously staining region": région de coloration homogène et de taille variable, souvent importante, présente au sein d'un ou de plusieurs chromosome(s). Expérimentalement, les HSR peuvent se rencontrer après une exposition chronique à certains toxiques.
  
• DM et HSR sont des éléments hautement corrélés à la présence d'une amplification génique importante. Se rencontrent lors des processus malins, en particulier en cas de tumeur solide.

Contributor(s)

Written	05-2000	Jean-Loup Huret, Claude Leonard, John RK Savage

Citation

This paper should be referenced as such :

Huret JL, Leonard C, Savage JRK . Chromosomes, Anomalies Chromosomiques. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. May 2000 . URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/PolyMecaFr.html

© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

indexed on : Sat Dec 6 17:44:22 2008

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