Les microdélétions sont souventcaractérisées par un phénotype clinique etcomportemental complexe résultant du déséquilibredans le dosage des gènes localisés dans le segmentimpliqué.Nous revoyons ici ce qui est fait actuellementainsi que l’approche future pour étudier les gènesdans les syndromes de microdélétion, résultantd’une recombinaison homologue inégale entre lesduplicons, à la méiose: syndrome vélocardiofacial,syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatosede type 1, syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis etdélétion distale du 8p.
Les syndromes de microdélétion sontdéfinis comme un groupe de syndromes caractériséspar une petite délétion (
La premièreétape dans la recherche de corrélationgénotype/phénotype est d’identifier la taille dela délétion aussi appelée ``la régiontypiquement délétée`` (TDR) du syndrome. Il aété trouvé que chaque syndrome de microdélétiona la même taille de délétion dans la majoritédes patients. Il a alors été suggéréqu’il y avait peut être des séquences aux pointsde cassures, particulièrement sujettes à desréarrangements.
La seconde étapedans l’identification des gènes de ces syndromes demicrodélétions est de comparer les tailles desdélétions de différents patients avec le mêmesyndrome pour établir la plus petite région commune dedélétion (shortest region of deletion overlap : SRDO).Bien que plus faciles que les régions typiquement délétéesde grande taille, ces SRDO contiennent souvent de nombreux gèneset l’identification des gènes délétèresest encore une tâche étonnamment difficile.
Une troisième stratégiecourante pour identifier les gènes essentiels impliquésdans un syndrome particulier est le traditionnel clonage de positionchez des patients avec des délétions inhabituelles oude rares translocations.
Dans ce chapitre nous revoyons les syndromes demicrodélétion résultant d’unerecombinaison homologue inégale à la méioseentre les duplicons qui avaient un phénotype physique etcomportemental bien décrit avant la découverte de leurétiologie : syndrome vélocardiofacial, syndrome dePrader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatose de type 1,syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis et délétiondistale du 8p.
Le syndrome vélocardiofacial est ladélétion interstitielle connue la plus fréquentechez l’homme avec une incidence de 1 sur 4000 nouveau-nés[12]. La plupart des délétions sont le résultatd’un événement de novo même si probablement5-10% sont héritées [11]. Plusieurs diagnostic ont étéutilisés pour ce syndrome, incluant le syndrome de Di George(DGS) [13], le syndrome visage- anomalie conotroncale ou syndrome deTakao [14], le syndrome de Shprintzen [15] et le syndrome de délétion22q11 [16].
Les structures affectées dans le VCFS sontle thymus, la glande parathyroïde, l’arc aortique, lesartères des arcs branchiaux et du visage. Ces traits cliniquescaractéristiques sont dus au développement anormal destroisième et quatrième poches pharyngées durantl’embryogenèse et sont pour cela classées dans un``phénotype pharyngé``. Les autres traitscaractéristiques sont des difficultés d’apprentissage,des déficits cognitifs, déficits d’attention etmaladies psychiatriques [10] et sont classés dans un``phénotype neurocomportemental``. La pénétranceest incomplète et une forte variabilité de l’expressionclinique entre les différents patients rend le diagnosticprécoce difficile [16]. Le phénotype physique estcaractérisé par une dysmorphie faciale, des anomaliesdu palais, une hypocalcémie, une immunodéficience descellules T, et des troubles d’apprentissage. Les malformationscardiaques sont présentes dans 50-75% des patients et sontgénéralement diagnostiquées tôt dans lapetite enfance. Des manifestations mineures sont généralementassociées, incluant une histoire de polyhydramnios, des signesd’insuffisance vélo pharyngée, des anomaliesfaciales mineures, des doigts fins, de la constipation et unehypotonie. Le retard de langage est une des manifestations les plusconsistantes du VCFS, ce qui est relié en partie àl’insuffisance vélo pharyngée. Des infectionsrécurrentes des oreilles et des voies supérieures sontcourantes durant la petite enfance. A l’adolescence, il y a unrisque élevé d’obésité et scoliose(10%) [17].
Les études récentes de profilscognitifs et psycho éducatifs des enfants avec la délétion22q11 confirment une grande variation dans l’intelligence,allant d’un retard mental modéré à uneintelligence normale avec une moyenne de QI autour de 70 [18,19]. Leretard mental sévère est rare. Le QI moyen dans les casfamiliaux est plus bas que dans les cas de novo [19,20], ce qui peutêtre expliqué au moins en partie par les multiplesfacettes de l’origine de l’intelligence et parl’assortiment des couples. Une relation possible entre ladélétion 22q11 et un trouble d’apprentissagenon-verbal a été suggérée [21,22]. Descaractéristiques communes de comportement et de tempéramentsont l’impulsivité, la désinhibition, la timiditéet le retrait [19]. Une grande variété de troublespsychiatriques de l’enfance ont été décritscomme trouble de déficit de l’attention, et troublebipolaire à cycle rapide dans l’enfance et l’adolescence[23], la schizophrénie de l’enfant [24,25] et lestroubles d’humeur [26]. Les estimations actuelles sont que +/-35% des patients développent des troubles psychiatriques àl’adolescence ou à l’âge adulte [27]. Il y aun taux plus élevé qu’attendu de troublespsychotiques, plus spécifiquement la schizophrénie, lestroubles schizo affectifs et bipolaires chez les adultes avec VCFS[23,28].
Gènes dansla délétion
De nombreux gènes ont étéidentifiés dans la région la plus couramment délétéeen 22q11.2. Dans leur recherche pour des gènes, lesinvestigateurs ont aussi recherché des gènes quipuissent avoir un rôle dans le développement des arcsbranchiaux ou de la crête neurale [11]. Plusieurs gènescandidats ont reçu une attention particulière(IDD/SEZI/LAN, GSCL, HIRA, UFD1L) mais aucun n’avait demutation chez les patients avec VCFS sans la microdélétion22q11. COMT, le gène codant pour la catechol-O-methyltransférase, a un rôle crucial dans le métabolismedes neurotransmetteurs de la dopamine. La fonction anormale des voiesdopaminergiques est considérée comme jouant un rôlemajeur dans la schizophrénie [44]. Comme le gène codantpour COMT est en 22q11, le gène COMT est le premier candidatpour l’étiologie de la schizophrénie dans leVCFS. Il a donc été suggéré que lepolymorphisme fonctionnel courant du gène COMT qui résulteen une différence d’activité de 3 à 4 fois[45] peut contribuer à l’étiologie des troublespsychiatriques. Deux études rapportent une association, dansune population de patients avec VCFS entre un allèle de faibleactivité, COMT158met, sur le chromosome non délétéet le développement du spectre de maladie bipolaire et enparticulier de la forme à cycle rapide [45,47].
Le syndrome de Prader-Willi (PWS) est un syndromecomplexe multisystémique caractérisé par denombreux traits cliniques [62]. Le phénotype clinique estcaractérisé par de l’hyperphagie, de l’obésitédès l’enfance, une hypotonie musculaire sévère,un visage typique, un hypogonadisme avec absence de pic de croissanceà la puberté, une petite taille, des petites mains etpieds et un retard de développement. Le visage typique a unpetit front, des yeux en amande, une micrognathie, une lèvresupérieure mince et les coins de la bouche vers le bas [63].Le syndrome est caractérisé par 3 phases différentes[64].
La première,``la phase hypotonique``, est caractériséepar des degrés variés d’hypotonie chez lesnouveau-nés et les poupons, un cri faible, une hypothermie,des organes génitaux hypoplasiques et un mauvais réflexede succion nécessitant un gavage [65]. Pendant la premièreannée les enfants avec PWS sont décrits comme amicaux,faciles et affectueux [66].
La seconde phase,``la phase hyperphagique``, qui commencehabituellement entre un et deux ans qui est caractériséepar un appétit vorace, une hyperphagie, une recherche denourriture, une obésité dès l’enfance,une inactivité physique, une baisse de sensibilité àla douleur, une thermo régulation perturbée, un retardpsychomoteur, des difficultés à articuler et unproblème cognitif. Simultanément, avec le changementde l’alimentation, les individus montrent un comportement maladapté et des caractéristiques émotionnellescomme les crises, un comportement social inapproprié, del’automutilation (skin picking), obstination, humeurchangeante, impulsivité, argumentations, anxiétéet symptômes obsessifs compulsifs [67,68].
La troisième phase ``adolescenceet âge adulte`` est dominée par des problèmesde santé secondaires à l’obésité.Ceux-ci incluent la scoliose, des problèmes dentaires,diabète mellitus, hypertension, hypercholestérolémie,ostéoporose [69]. Environ 10% des adolescents et adultesdéveloppent un problème psychiatrique majeur allant desévère et dépression agitée à desépisodes psychotiques [70,71]. Les épisodespsychotiques chez les patients avec PWS ont beaucoup de traits encommun comme une apparition soudaine, une symptomatologie polymorpheet fluctuante avec anxiété, agitation, faussesconvictions et hallucinations auditives. Ces épisodes sontclassés comme psychose aiguë cycloïde [72].
Le dysfonctionnement de l’hypothalamus peutêtre la base d’un bon nombre de symptômes dans lesyndrome de Prader-Willi. L’hypothalamus fœtal joue unrôle majeur dans le travail et un dysfonctionnementhypothalamique peut expliquer la grande proportion d’enfantsnés prématurément ou plus tard. Un taux anormald’hormone LSH peut être responsable du bas taux deshormones sexuelles résultant en des testicules non descendus,des organes sexuels hypoplasiques, une aménorrhée etune croissance insuffisante durant la puberté. La déficienceen hormone de croissance due à la mauvaise régulationhypothalamique contribue à une croissance anormale avec unexcès de masse adipeuse et une insuffisance de masse maigreavec une baisse de dépense d’énergie conséquente.Les perturbations hypothalamiques causent un contrôle aberrantde la température et une hyper somnolence le jour. La faiminsatiable et l’hyperphagie sont probablement les conséquencesd’un nombre réduit de neurones d’ocytocine - lesneurones putatifs de satiété dans le noyauhypothalamique para ventriculaire.
Le visage typique du syndrome d’Angelman(AS) comprend : brachycéphalie, microcéphalie, grandebouche avec les dents très espacées, prognathisme,hypoplasie de l’étage moyen, yeux enfoncés etbleus et hypo pigmentation. Ce visage particulier devient apparententre l’âge d’un an et quatre ans et il y a unépaississement des traits avec l’âge. Les patientsavec AS ont une ataxie troncale et une hypotonie avec une hypertoniedes membres et ont un grand risque de développer une scoliose.Tous les patients ont un retard mental sévère avec peuou pas de développement du langage. Les mouvements saccadésincluant la langue, la bouche et des battements durant la marchedevient apparent dans les premières années de vie. Ladémarche est lente, ataxique et raide avec une positioncaractéristique des bras levés avec les poignéset coudes fléchis. Des paroxysmes de rire prolongé,facilement provoqués peuvent commencer dès la 10èmesemaine. L’hyperactivité et les troubles du sommeil sontcourants dans l’enfance. Les individus avec AS sont fascinéspar l’eau, les miroirs et le plastic. Des convulsionsépileptiques surviennent dans 80% des patients avec uncommencement entre 1 mois de vie et 5 ans. Une diversité desconvulsions est observée, allant d’une absence atypiquede convulsions, de convulsions toniques-cloniques, convulsionsmyocloniques, convulsions toniques au statut d’épileptique.Elles sont difficiles à contrôler. Les patrons d’EEGsont très caractéristiques chez les patients avec AS etsont observées chez les patients avec et sans convulsion etpeuvent jouer un rôle important dans le diagnostic dans lecontexte clinique approprié [74]. Les études enneuro-imagerie sont normales. Une atrophie cérébrale etune dilatation ventriculaire sont vues dans une minorité depatients.
PWS et AS résultent d’une perted’expression paternelle ou maternelle, respectivement de gèneslocalisés en 15q11-13 [75]. Différents mécanismesmoléculaires conduisant à cette perte d’expressionont été identifiés, incluant des microdélétions,des mutations intragéniques, la disomie uniparentale et undéfaut d’empreinte :
A. Microdélétions dans PWS etAS75% des patients avec PWS et 70% des patients avec ASont une large délétion chromosomique de +/- 4 Mb de lamême région chromosomique en 15q11-13, la régiontypiquement délétée (TDR). Dans le PWS c’estune délétion dans le chromosome hérité dupère alors que dans Angelman, c’est une délétiondans le chromosome hérité de la mère.
B. Mutations d’un seul gène dansPWS et ASIl n’y a pas de patients avec PWS connusavec une mutation dans un seul gène, ce qui suggère quePWS est un syndrome de gènes contigus. Dans 4% des cas,Angelman est causé par des mutations dans le gène del’ubiquitine ligase, UBE3A [76,77].
C. Disomie uniparentale dans PWS et ASLadisomie uniparentale survient dans 24% des patients PWS (disomiematernelle) et dans 3-5% des patients AS (disomie paternelle).L’explication la plus plausible est la rescousse de trisomie15, suggérée par l’observation de trisomie 15 enmosaïque chez des patients avec des manifestations de PWSinhabituelles [78-80].
D. Défaut d’empreinte dans PWS etASLe centre d’empreinte (IC) régulel’effacement, l’établissement et le maintien del’empreinte paternelle et maternelle. Il a étélocalisé au locus SNURF-SNRPN et se présente en deuxparties chevauchant le promoteur SNRPN. L’exon alpha dupromoteur SNRPN est trouvé dans un îlot CpG qui estcomplètement méthylé sur le chromosome maternelet complètement déméthylé sur lechromosome paternel. Les défauts du IC sont trouvésdans 2% des cas d’AS et moins de 1% des cas de PWS.
Les gènesdans la délétion PWS
Chez les patients avec PWS, la régiontypiquement délétée sur le chromosome paternelfait 4,3 Mb et la PWS-SRO (plus petite région dechevauchement) fait 4,3 kb. La délétion commune inclutun grand groupe de gènes avec empreinte (2-3 Mb) et un domainesans empreinte (1-2 Mb) [89,97]. Un groupe de gènes expriméssur le chromosome du père ont été localisésdans la région PWS : SNURF-SNRPN (small ribonucleoprotein Nupstream reading frame-small ribonucléoprotein N), MKRN3(makorin ring finger protein), IPW (imprinted gene in the PWS regiongene), MAGEL2 (melanoma antigen-like gene2), et NDN (necdin) [75,98].Ce n’est pas clair si PWS est causé par la perted’expression d’un seul gène avec empreinte ou deplusieurs gènes. Deux candidats principaux pour PWS sont NDNet MAGEL2. NDN est un bon candidat à cause de son expressiondans le système nerveux et l’observation qu’il estabsent chez les patients avec PWS [99]. MAGEL2 est exprimésurtout dans le cerveau et plusieurs tissus fœtaux.
Les gènesdans la délétion AS
Chez les patients avec AS, la délétioncommune sur le chromosome maternel comprend aussi un intervalle de 4Mb et inclut un groupe de gènes avec empreinte et un domainesans empreinte [101]. Le gène UBE3A (ubiquitin ligase 3) a étélocalisé dans la région critique du AS en 1994 et sonrôle dans le AS a été corroboré parl’observation de mutations ponctuelles en UBE3A présentesdans une petite fraction des patients avec AS (4-6%) [76,77,102-104].
Corrélationgénotype/phénotype
Des corrélations génotype/phénotypeavec ces différentes causes génétiques ont étéidentifiées. Les individus avec une délétion ontles signes classiques d’AS [119]. Un phénotype plusléger est trouvé dans les cas d’UPD paternelle.Ces individus avec AS ont une meilleure croissance, moinsd’hypopigmentation, des changements du visage plus subtils, unemarche plus tôt, des convulsions moins sévères oufréquentes, moins d’ataxie et une plus grande facilitéavec la communication rudimentaire comme les signes et les gestes[120,121]. Les patients avec mutation d’empreinte ont desconvulsions moins sévères, moins de microcéphalieet moins d’hypopigmentation. Une épilepsie moins sévèreest notée chez les patients avec mutations UBE3A [122]. Plusde raffinement sur les corrélations génotype/phénotypeaméliorera progressivement la compréhension des gènesdu comportement [123].Une corrélation entre les troublespsychiatriques dans le PWS et la disomie uniparentale a récemmentété rapportée [124]. Si ceci est confirmé,des gènes avec empreinte en dehors de la régiontypiquement délétée sur le chromosome paternelou maternel pourraient contribuer au phénotype psychiatrique.
Les neurofibromatoses (NF) sont un groupehétérogène de maladies neurocutanéescaractérisées cliniquement par des anomalies de tissusqui proviennent majoritairement de la crête neurale [128]. Dansles dernières années, les études cliniques etgénétiques ont conduit à l’identificationde deux entités séparées étant les formesmajeures de NF : neurofibromatosede type 1 (NF 1) et neurofibromatosede type 2 (NF 2). La confirmation de la différenceentre NF 1 et NF 2 a été obtenue avec l’identificationde deux gènes, le gène NF1 situéen 17q11.2 [129] et le gène NF2 situéen 22q12.2 [130]. NF1 est habituellement causé par unemutation dans le gène NF1 mais environ 5-10% des cas sont lerésultat d’une microdélétion en 17q11.2.
Des taches café au lait sont les anomaliesles plus typiques de la neurofibromatose 1 (NF1). Elles apparaissenthabituellement durant la première année de vie et sontprésentes chez tous les enfants atteints au plus tard à5 ans [131]. Les taches de rousseur, particulièrement dans lesplis de la peau et les régions axillaires et inguinalesapparaissent plus tard. Les neurofibromes apparaissent souvent autourde l’adolescence. Ils ont tendance à augmenter avecl’âge et durant la grossesse ce qui suggère qu’ilssont peut être sensibles aux hormones [132].
Les neurofibromescutanés sont des tumeurs bénignes complexes du nerfpériphérique consistant en un mélange decellules de Schwann, cellules périneurales, fibroblastes etmastocytes. En général, elles ne sont pas douloureusesmais peuvent devenir un problème cosmétique.
Les neurofibromesrachidiens peuvent être très douloureux et amener desdysfonctions neurologiques.
Les neurofibromesplexiformes consistent en une prolifération de cellules dansla couche de nerfs s’étendant le long du nerf etimpliquant de nombreux fascicules nerveux [133]. Ils apparaissent àun très jeune âge.
Les nodules deLisch sont des hamartomes pigmentés du mélanocytesitués dans l’iris. Ils peuvent varier en apparenceselon la couleur de l’iris. Leur prévalence augmenteavec l’âge avec 99% chez les adultes.
Les gliomes de la voie optique (OPG) et lesgliomes des cellules souches du cerveau sont les néoplasmesintracrâniens le plus souvent associés avec NF 1 [134]et sont classés comme des astrocytomes pilocytiques.Les OPG restent asymptomatiques dans la majorité des cas. Lessymptômes possibles associés avec les OPG sontl’exophtalmie, la puberté précoce et une visiondiminuée [135]. Le plus grand risque pour le développementdes OPG avec NF1 est durant les 6 premières années devie [136].
Il y a un risque élevé de développerdes tumeurs malignes reliées à NF1 (risque 2-5%)[137,138]. Ces tumeurs malignes incluent principalement les tumeursde la gaine des nerfs periphériques (MPNST), lestumeurs du système nerveux central,les phéochromocytomes, pheochromocytomas, rhabdomyosarcomes et leucémiemyéloïde juvénile (JCML) [139]. Les MPNSTproviennent fréquemment de neurofibromes plexiformes chez lesjeunes adultes NF1. Ils sont particulièrement agressifs etsouvent fatals. Les premiers symptômes sont des déficitsneurologiques ou une croissance rapide ou une douleur dans unneurofibrome plexiforme déjà existant. Les premierssymptômes du phéochromocytome sont de l’hypertensionsecondaire avec des maux de tête, palpitation et rougeurs. Lesenfants avec leucémie myéloïde chronique (JCML)ont une hépatosplénomégalie, des leucocytoses etpas de chromosome de Philadelphie [140].
Des objets brillants non identifiés (UBO)sont des points ronds ou ovales bien circonscrits vus sur les IRM T2.Leur évolution clinique est bénigne et ilsdisparaissent habituellement avec l’âge [141-143].Certaines études suggèrent une corrélation entreles UBO et certains aspects des fonctions cognitives [144-147] maisces trouvailles ne sont pas confirmées par d’autres[148,149]. Les lésions osseuses spécifiques àNF1 incluent la pseudarthrose du tibia, la dysplasie de l’ailedu sphénoïde, la courbure ou l’amincissement ducortex des os longs avec ou sans pseudarthrose [150].
La moyenne du quotient intellectuel des enfantsavec NF1 est entre 88 et 94 [149,151,152] alors que seulement 4-8%ont un retard mental avec un QI en dessous de 70 [153]. Il n’ya pas de profil caractéristique de difficultésd’apprentissage pour la NF1 [154]. Les fréquences dedifficultés d’apprentissage rapportées définiescomme différence significative entre la capacité et lerendement est entre 30% et 65% [153,154]. Un déficitd’attention a été rapporté chez un tiersdes enfants avec NF, mais l’incidence de troubles hyperactifsde déficit d’attention est inconnue et de plus amplesrecherches sont nécessaires dans ce domaine. La coordinationmotrice est souvent altérée. Des problèmessociaux et émotifs, incluant des problèmessociaux,d’anxiété, dépression, retrait, attention,plaintes somatiques et comportement agressifs sont rapportéschez des enfants avec NF1 [156]. Une psychopathologie significative aété trouvée dans une étude de suivi dedouze ans de patients adultes avec NF1. Un tiers des patients avaitun trouble psychiatrique, 21% avec dysthymie [157]. Ce n’estpas clair si ces caractéristiques sont dues à un effetprimaire de l’altération génétique ou sielles sont secondaires aux impacts des déficits somatiques surle bien être psychologique et émotionnel.
Les méchanismesconduisant à la délétion
Environ 80% des microdélétions NF1sont d’origine maternelle [158] et ont une taille de 1,5 Mb. Laplupart des cas sont des délétions de novo [159]. Lespoints de cassure sont groupés dans des séquencesdupliquées adjacentes appelées 3 NF-REP [160,161]. Lesmicrodélétions NF1 résultent d’unerecombinaison inégale à la méiose maternelle 1due à un mauvais alignement des NF1-REP adjacentes. Lesrépétitions NF1 sont des répétitionsdirecte qui s’étendent sur 100-150 kb et contiennentplusieurs pseudogènes et 4 séquences tags exprimées(EST) [162]. Récemment, il a été démontréque la plupart des événements de recombinaisonsurviennent dans un point chaud de 2 kb à l’intérieurde chacun de ces NF1-REP [159]. La découverte de ces pointschauds de recombinaison pour les microdélétions NF1 etle développement d’une technique PCR spécifique àla délétion ont des implications importantes pour lesrecherches futures.
Les gènesdans la délétion
La détection du gène NF1 a précédéla découverte des microdélétions comme cause deNF 1. L’identification des points de cassure de translocationschez différents patients a permis la construction de cartephysique et permis le clonage du gène NF1 [163]. Depuis, unelarge variété de mutations a été trouvée.L’identification de la protéine pour lequel il code aété le premier indice de la base moléculaire duNF 1. La protéine, la neurofibromine, est composée de2818 acides aminés [164]. Une région centrale de 360acides aminés de la protéine prédite montre unehomologie avec les membres de la famille des protéinesRas-GTPase-activating (Ras-GAP). Le domaine apparenté àGAP (NF1-GRD) de la neurofibromine représente le seul domainefonctionnel connu jusqu’à présent. La fonction dureste de la molécule n’est pas connue.
Jusqu’à maintenant, il n’estpas possible de prédire la présentation clinique dechaque patient avec NF 1 d’après la localisation et letype de mutation. Un phénotype distinct semble émergeruniquement chez les patients avec une délétion du gèneNF1. 5 à 10% des patients NF1 ont une délétioncomplète du gène. Chez 80% des cas, la délétionest de novo et est d’origine maternelle [158,185,186]. Laplupart des patients avec microdélétions NF1 ont unphénotype distinct caractérisé par la présencede dysmorphie faciale variable : traits épais, asymétriefaciale, ptose, front proéminent, hypertélorisme, boutdu nez proéminent et large et un visage rappelant le syndromede Noonan. Ces patients ont un retard mental léger, desanomalies squelettiques et une hypermobilité des jointures. Untrait clinique important chez les patients avec la délétionest le nombre augmenté de neurofibromes et leur présenceà un jeune âge. Une hypothèse intéressanteest la délétion d’un (ou plusieurs) gène(s)qui aurait une fonction de suppresseur de tumeur. Le rôle d’unpotentiel gène co-délété a étédifficile à évaluer car le nombre de patients avec lamicrodélétion est relativement petit et l’informationquant au nombre et à l’âge d’apparition desneurofibromes et la taille de la délétion ne sont pastoujours évalués et rapportés de la mêmefaçon. Le plus faible QI dans le groupe des patients avec lamicrodélétion comparé au groupe total desindividus avec NF1 suggère que des gènes sensibles àl’effet de dosage présent dans la région de lamicrodélétion, sont importants pour les fonctionscognitives. Un syndrome de macrosomie a été rapportéchez des patients portant la délétion du gèneNF1 [187]. La présence de grandes mains et pieds a aussi étédécrite chez plusieurs patients avec la délétion.Les microdélétions NF1 peuvent prédisposer lespatients à développer des tumeurs malignes [188]. Dansles neurofibromes bénins, la perte d’hétérozygositéa été observée pour des marqueurs du bras longdu chromosome 17, montrant un deuxième événementsur le gène NF1 [189]. Chez un patient avec une microdélétiondans la région NF1, un deuxième événementsur le chromosome homologue 17 normal pourrait inactiver en mêmetemps le gène NF1 et des gènes suppresseurs de tumeurdans la région délétée.
Pour l’instant, la plupart des cas décritsdans la littérature avec des microdélétions NF1sont de jeunes patients. Plusieurs des signes cliniques ne sontattendus qu’à l’adolescence ou plus tard(neurofibromes et cancers malins), ce qui rend difficile de concluresur la sévérité du phénotype chezplusieurs patients. Des études prospectives pourront mieuxestimer l’effet de la délétion sur certainesmanifestations cliniques telles qu’une apparition précocede neurofibromes cutanés, des cancers et le retard mental.
L’incidence du syndrome de Williams (WBS)est estimée à environ 1 par 20 000. Les individus avecWBS ont un dysmorphisme facial distinct, incluant des paupièrescharnues, des iris en étoile, des narines anteversées,un long philtrum et des lèvres charnues proéminentes.Les anomalies cardiovasculaires incluent une sténose aortiquesupravalvulaire (SVAS), une sténose de l’artèrepulmonaire périphérique et une sténosepulmonaire valvulaire. Les autres symptômes incluent desproblèmes dentaires tels des malocclusions, des dents petitesou manquantes, un retard de croissance, une hypercalcémie, desvomissements, de la constipation, des coliques chez les bébés,une acuité visuelle altérée, des anomaliesmusculosquelettiques, une hyperacousie et une voix grave rauque. Ilsmontrent un phénotype comportemental intrigant avec un retardmental, un profil neuropsychologique spécifique et un profilsocio-affectif distinct. La plupart des individus avec WBS ont unretard mental modéré avec un QI autour de 60. Le profilneuropsychologique inclut une habilité dans la perception etla reconnaissance des visages, les acquisitions affectives, lamémoire auditive à court terme et des aspects dulangage. Ils montrent des aptitudes verbales de ‘cocktail’c’est à dire des aptitudes verbales qui semblentintactes superficiellement mais pour lesquelles une évaluationplus formelle montre des retards [190]. Avec leur force superficielledu langage, ils montrent une faiblesse dans les intégrationsvisuo-spatiales, motrices, visuo-motrices et l’arithmétique.Les grandes différences entre les perceptions visuelles desvisages et les perceptions visuelles de l’espace sontremarquables. Cette dualité ``espace et visage`` dans le WBSpeut être expliquée par une ségrégationfonctionnelle des procédés visuels dans les étudesd’IRM [191]. Une base physiologique pour la force dans lelangage et la musique a été trouvée dans cesétudes récentes par IRM. L’altération defonctions dans le cortex auditif primaire peut expliquer le haut tauxd’hyperacousie et pourrait être relié au processusperpétuel du langage et de la musique. Des recherches futuresaideront à apprendre plus sur la fonction des gènesdans la région critique de WS et aideront à déterminerla relation entre les gènes, le cerveau et le comportement.
Mécanismescausant la délétion
La plupart des délétions chez lespatients WBS sont d’une taille constante de 1,6 Mb. L’analysed’haplotypes a démontré qu’unerecombinaison méiotique inégale est à l’originede la formation d’une haute proportion des délétions7q11.23 [192]. Il a été trouvé que la délétionWS est entourée de répétitions à faiblescopies [193, 194]. Ces duplicons sont approximativement longs de 400kb et consistent en blocs d’ADN presqu’identiquesorientés dans la même direction ou dans la directionopposée. Ils contiennent des gènes transcrits, despseudogènes et des répétitions possiblementassociées aux télomères [9]. Il a étémontré que la majorité des délétionsinterstitielles de la région de WBS viennent de recombinaisonsinterchromosomiques non-équilibrées durant la méiosemais quelques unes viennent d’une recombinaisonintrachromosomique [34]. Récemment, Osborne et al. [9] onttrouvé que non seulement des délétions maisaussi des inversions peuvent être causées par lesrépétitions entourant la région. Dans au moinstrois individus, l’inversion semble être associéeavec une partie du spectrum phénotypique du WBS. Osborne et al[9] ont suggéré que les points de cassure interrompentou affectent l’expression de gènes fonctionnels situésdans le duplicon. Plus de recherche est nécessaire pourconfirmer ceci. Dans 4 des 12 familles avec un patient portant ladélétion WBS, cette inversion a ététrouvée chez un parent ayant transmis le chromosome reliéau syndrome, ce qui suggère que cette inversion peutprédisposer à la formation de la délétion[9].
En 1993, Ewart et al ont démontré lelien entre sténose aortique supravalvulaire familiale isoléeet le gène de l’élastine (ELN) [195]. Puisque lasténose aortique supravalvulaire est aussi un trait de WBS,ils ont cherché des mutations dans le ELN dans le syndrome deWilliams. Ils ont trouvé de larges délétionscouvrant le gène ELN chez les patients WBS, ce qui suggèreque WS est du à une microdélétion de la régionchromosomique 7q11.23. L’analyse de la région entourantELN a montré une délétion de 1,5 Mb dans 95% descas. Les autres individus avec WBS clinique n’ont pas deréarrangement chromosomique détectable. Les délétionssurviennent autant sur le chromosome d’origine paternelle oumaternelle. Au moins 17 gènes ont été identifiésà l’intérieur de l’intervalle courammentdélété [196-198]. La sténose vasculaireincluant la sténose aortique supravalvulaire est causéepar une haploinsuffisance de ELN.
Malgré le nombre de gènes courammentdélétés, aucun sauf ELN n’a pu êtreclairement relié à un symptôme clinique oucomportemental et jusqu’à maintenant, la basemoléculaire de la grande variété du phénotypeclinique et comportemental dans le WBS reste inconnue.
L’intelligence dans les patients SMS variede la limite normale à un retard mental profond. Le degréde retard est souvent modéré. Les enfants avec SMSmontrent un comportement particulier qui peut aider au diagnostic.Les bébés sont très sociables avec de beauxsourires et ont besoin d’être réveilléspour être nourris [121]. Les traits les plus caractéristiqueschez les enfants incluent des anomalies neuro-comportementales commeun comportement agressif et auto-destructeur (SIB), des troubles dusommeil important et des comportements stéréotypés[207]. Les troubles du comportements incluent de la désobéissance,hyperactivité, crises de sommeil, recherche d’attention,altération du sommeil, labilité, destruction de biens,impulsivité, énurésie et argumentation [208].SIB est fréquent et rapporté dans 67% à 92% despatients et inclut des comportements tels que se cogner la tête,se frapper, se mordre les mains, doigts, poignets, se mettre le doigtdans le nez ou l’oreille, onychotillomanie,polyembolokoilamanie [209]. En grandissant, la prévalence duSIB et le nombre de différents types de SIB augmente [210].Les difficultés de sommeil sont rapportées dans 65% à75% des patients et incluent des difficultés às’endormir, des réveils fréquents, des cycles dusommeil courts et une torpeur excessive durant le jour [211]. Lescomportements stéréotypés sont importants pourle diagnostic. Beaucoup de personnes SMS se serrent elles-mêmesdans leurs bras, en une compression spasmodique du buste [210]. Descaractéristiques autistiques sont également rapportées[207,212,213]. Les troubles du sommeil et les problèmescomportementaux sont corrélés au rythme circadienperturbé de la mélatonine [214,215]. Les anomalies dansle rythme circadien de la mélatonine pourraient êtresecondaires aux aberrations dans la production, sécrétion,distribution ou métabolisme de la mélatonine. Il a étésuggéré que l’haploinsuffisance d’un gènecircadien localisé au chromosome 17p11.2 peut causer lesinversions du rythme circadien de la mélatonine dans le SMS.
Mécanismescausant la délétion [7]
La plupart des patients ont une délétioncommune de 5 Mb en 17p11.2 [8]. La délétion dans labande 17p11.2 des patients SMS survient entre deux groupes de gènesrépétés adjacents [216].
Il n’est pas encore clair si le phénotypeSMS est causé par la fusion de différents gènesdes groupes de gènes répétés adjacents oupar la perte d’un ou plusieurs gènes dans le contexted’un syndrome de gènes contigus [218].
La découverte que la plupart des cas dedélétion 8p sont interstitielles n’a étépublié que récemment, ce qui suggère que cettecondition est plus fréquente que pensé préalablement.La condition est associée à des malformationscardiaques, souvent sous la forme d’un défautauriculo-ventriculaire [221,222]. Les autres manifestations majeuresincluent la microcéphalie, retard de croissance intra-utérin,retard mental et comportement caractéristique. Le comportementest décrit comme une explosion extrême et soudained’agressivité accompagnée d’un comportementdestructeur, une faible tolérance à la frustration, uncomportement d’opposition, d’hyperactivité et defaible concentration [223].
Récemment, il a été démontréqu’une recombinaison inégale entre deux groupes de gènesde récepteurs olfactifs (OR) en 8p est responsable de laformation de réarrangements intra-chromosomiques impliquant le8p. La superfamille des gènes olfactifs OR est la plus largedans le génome des mammifères. Beaucoup des gèneshumains OR sont par groupes de plus de 10 situés sur presquetous les chromosomes humains [224].
Des réarrangements différents sontassociés à la région distale du 8p, tel desinversions duplications 8p, des délétions 8p23.1 [226],des petits marqueurs du chromosome 8 (p23-pter) [227] et desinversions 8p. Ce type de réarrangement est surtout définipar l’orientation des duplicons recombinants et par le nombrede recombinaisons [7].
Laplupart des patients ont une délétion intersticielleuniforme de plus ou moins 6 Mb en 8p23.1 [224,226,228,229]. Devriendtet al. [226] ont établi une corrélationgénotype-phénotype chez 9 patients avec une délétion8p de novo. Trois patients avec une petite délétion etun phénotype partiel n’incluant pas la malformationcardiaque ont permis de délimiter la région critiquepour la malformation cardiaque (HDCR8p) s’étendant sur10 cM [226,229]. Deux auteurs ont suggéré le facteur detranscription GATA4 comme gène candidat. Mais des observationsadditionnelles [224] ont exclu le GATA4 comme ayant un rôlemajeur dans ces anomalies cardiaques congénitales. Le mêmeauteur a réduit le HDCR8p et a montré quel’haploinsuffisance d’un gène entre les marqueursWI-8327 et D8S1825 est critique pour le développement du cœur.
Unedescription détaillée du phénotype physique etcomportemental des syndromes de microdélétion, unecorrélation génotype/phénotype et un examenclinique et moléculaire des patients avec de rarestranslocations ou délétion à permisl’identification de gènes dévelopmentaux. Desétudes futures sur les duplicons adjacents à cesmicrodélétions donneront une meilleure compréhensiondu mécanisme de leur formation et l’effet possible surles gènes dans la microdélétion. L’étudedes modèles animaux est devenue un outil puissant pour mieuxexplorer les bases moléculaires et étiologiques des cessyndromes de microdélétions. La fabrication de petitesdélétions et duplications peut être utiliséeafin de trouver le gène responsable d’un phénotyped’haploinsuffisance et pour saisir la base embryologique dusyndrome. Les résultats de ces investigations auront un impactmajeur sur la génétique humaine.
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Translation:Frédérique Tihy
Annick Vogels~Jean-Pierre Fryns
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-06-22
Microdélétions et génétique moléculaire le phénotype clinique et comportemental. (2006-02)
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/208956/microd-l-tions-et-g-n-tique-mol-culaire-le-ph-notype-clinique-et-comportemental-(2006-02)