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I. Faits
II. Bases moléculaires du phénomène

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I. Faits

• La fréquence des anomalies chromosomiques équilibrées à la naissance est estimée entre 0,8% et 1%, dont 15 à 20 % se produisent de novo, et 80 à 85 % sont héréditaires.
• La plupart des individus porteurs d’ une anomalie chromosomique apparemment équilibrée ont un phénotype normal. Cependant le risque de présenter un phénotype anormal existe. Il est relativement bas dans les cas héréditaires mais il est élevé dans les cas de novo (Tableau 1).

TABLEAU 1: Sujets présentant une anomalie chromosomique apparemment équilibrée

* Risque: propositus exclu, dans les cas familiaux

** RM: Retard mental ; ACM: Anomalie congénitale majeure

• Les réarrangements de novo représentent un défi dans le cadre du diagnostic prénatal puisque le risque de malformations et/ou de difficultés d'apprentissage se situe entre 5 et 10%.
• Les sujets présentant un phénotype anormal et porteurs d’une anomalie apparemment équilibrée ont en fait des réarrangements chromosomiques cryptiques (le plus souvent des délétions, rarement des duplications), que l’ on détecte maintenant grâce aux techniques de cytogénétique moléculaire, principalement la CGH-array (Tableau 2).

TABLEAU 2: Patients avec un phénotype anormal

*Dans les cas de novo avec anomalies chromosomiques complexe (avec plus de 3 points de cassure), 1 déséquilibre a été trouvé dans 90% des cas.

• En retour, les sujets présentant un phénotype normal ne présentent pas de déséquilibre cryptique du caryotype.
• La majorité des déséquilibres de novo ont une origine chromosomique paternelle.
• On a comparé les points de cassure des anomalies chromosomiques apparemment équilibrées chez les sujets avec un phénotype normal et chez ceux avec un phénotype anormal:
  • Dans une fenêtre de 200 Kb autour -et dans- les points de cassure, aucune différence significative n'a été trouvée dans le contenu en bases GC (versus AT), ni dans le nombre d’ ilôts CpG, ni dans le nombre de gènes présents, ou d’ exons et de gènes interrompus par la dite cassure chromosomique, ni dans le nombre de duplications segmentaires, ni dans les variations du nombre de copies.
  • Seule la différence de nombre de points de cassure dans les bandes G et dans les bandes R était statistiquement significative (p
  • La proportion de gènes interrompus par un point de cassure était semblable chez les sujets avec phénotype normal versus phénotype anormal.
    Cependant, les gènes impliqués dans les processus biologiques du système nerveux, les gènes de régulation de la transcription, de transduction du signal, et les gènes responsables des maladies Mendéliennes étaient plus souvent interrompus chez les sujets de phénotype anormal.

II. Bases moléculaires du phénomène

• Une analyse moléculaire de 18 points de cassure chez des patients présentant un phénotype anormal a mise en évidence 11 microdélétions (délétions de 1 à 16 bp), 6 insertions (2-17 bp), 2 duplications (3 et 13 bp) et 3 changements complexes.
• La composition en oligonucléotides a été étudiée. Des suites alternées de purine-pyrimidine et des suites de polypurine ou de polypyrimidine sont significativement sur-représentées dans la zone proche des points de cassure.
• De telles sequences ont tendance à former des configurations d' ADN non B (triplex, tetraplex, cruciformes, épingles à cheveux, ADN-Z). On a détecté de telles suites, par exemple, près des points de cassure de la t(11;22) récurrente.
• Ces structures peuvent être la cause d'un arrêt, ou d'une pause, au niveau de la fourche de réplication.
• Un mécanisme de glissements en série de la réplication, intra et/ou inter-chromosomique, peut expliquer les réarrangements complexes du génome.
• La cassure initiale impliquée dans les translocations (constitutionnelles aussi bien que somatiques) pourrait être due à un arrêt ou à une pause dans la réplication de l'ADN.
• Le mécanisme impliqué dans ce processus serait une lésion simple brin de l'ADN plutôt qu’une lésion double brin, causant l'arrêt ou la pause de la fourche de réplication.
  

Fig 1: Structure secondaire formée au point de cassure 8q24.13 d’une translocation (8;22) (de Gotter AL et coll Genome Res 2007,17(4),470), Cold Spring Harbor Laboratory Press.

Fig 2: De nombreux loci se répliquent en même temps, d’où l’accumulation possible de structures d’ADN non B.