基因举例: 血红蛋白基因
Contributor(s)
Written | 2024-04-19 | 刘晋华~Sheng Xiao |
苏州精准医疗科技有限公司~ Brigham and Women's Hospital |
Abstract
Content
1.简介
血红蛋白:
- 构成血红蛋白(Hb)的蛋白质。
- 血红蛋白A(成人的主要形式):分子量为64400。它由一个α2β2四聚体和4个重614 (X4)的血红素分子组成。
- 有不同的四聚体: 成年人大部分为α2β2四聚体;α2γ2在胎儿中最常见,其他四聚体在胚胎中最常见。血红蛋白基因范围很广。它引出了两个基本概念:
- 基因家族的概念 (以及假基因的概念,家族基因形成的结果);
- 在整个发育过程中,特别是在胚胎发育过程中,同一家族的基因顺序表达的概念(另见人类骨骼发育中有关Hox基因家族的段落)。
- 血红蛋白遗传异常可导致溶血性贫血,例如:镰状细胞性贫血(Hbs),α地中海贫血,β地中海贫血(请参见下文),或多或少的严重疾病,具体取决于突变和/或突变数(即一个α基因缺失是隐匿的,但4个α基因的缺失会导致胎儿水肿并在子宫内或新生儿期死亡)。
2.血红蛋白基因
2. 1 .基因家族
血红蛋白基因(和肌肉的肌红蛋白基因)代表一个基因家族。共同祖先已有超过5亿年的历史。祖先基因复制 (多次),每个复制的拷贝都发生了突变,因此所得的一组基因带来了各种功能基因和非功能基因的多样性(编码非功能蛋白质,它们被称为假基因)。
基因定位:
- 11号染色体:定位于11p15.5。
- 来自古代复制(同源序列的存在)的基因通过突变和重组漂移。
- Gγ和Aγ基因编码γ链;1个氨基酸在136位不同。假基因Ψβ与正常基因相似,但以一种不编码任何蛋白质的方式发生了突变。
- 16号染色体:定位于16p13.3。
- α1和α2基因最近的复制;同源性:它们有相近的核苷酸序列和相同的编码序列。θ基因表达较弱。
每个基因由3个外显子(编码序列)和2个内含子(非编码序列)组成。
2. 2 .发育过程中的基因的顺序表达
血红蛋白基因的任务是跨越阶段的:一些由胚胎表达;其他的在胎儿时期接管;最后是成人。此外,序列表达与基因从5 '到3 '的物理分布相匹配。需要注意的是,“胎儿”基因可以弥补“成人”基因的缺陷(胎儿血红蛋白的遗传持久性)。
- 在胚胎中,四聚体:α2ε2、ζ2ε2、ζ2γ2和α2γ2;
- 在胎儿中:α2γ2(和α2β2);
- 在成年人中,大多数是四聚体:α2β2(还有α2δ2和α2γ2)。
3.突变(见示例)
3. 1 .定义
- 大多数时候都是沉默突变。
- 核苷酸的缺失或插入:阅读框的改变:无法阅读;如果这种变化发生在远离基因末端的位置,则不会进行蛋白质合成。
- 三联体的缺失或插入:1个氨基酸或多或少破坏了蛋白质的三级结构。
- 范围缺失:常见于α基因:α地中海贫血。
- 两个基因的融合:减数分裂过程中的不均等交叉互换:在第一个基因的末尾和第二个基因的开始缺失—融合基因;示例Hb Lepore:融合δβ。
- 异常的mRNA剪接:外显子开始的缺失,可能是阅读框架的改变。
- 一个外显子突变:1个氨基酸将被另一个取代;不同的氨基酸会产生不同的结果:大多数情况下是沉默突变;但是镰状细胞性贫血是由于β基因第6个密码子发生突变(Glu-Val)。
- 外显子的无义突变:切断多肽链;如果突变发生在基因末端的其它地方,则不可能进行蛋白质合成。
- 无义终止密码子的突变:转录不停止;例Hb常数弹簧:α链延伸31个氨基酸。
- 启动子上的突变。
3. 2. 示例
4. 临床-主要综合征
- 血红蛋白病:Hb结构的异常(定性异常)。
- 地中海贫血:Hb合成的异常(定量异常)。
4. 1 .镰状细胞性贫血
- 血红蛋白病:β基因第六个密码子的突变(Glu-Val)。
-在黑人人群中普遍存在(在某些人群中,多达40%的个体是杂合子);以及在地中海盆地普遍存在;...
-由于疟疾引起的杂合子的阳性选择而导致的基因频率的持续(由于选择效应,使Hardy Weinberg平衡失调)。
-突变的血红蛋白分子(Hbs) 的聚合趋势--红细胞变形和僵硬(镰状细胞贫血)--溶血和血栓形成。
-纯合子状态
- 从童年开始:
- 一般状态改变、溶血性疾病、腹痛、关节发热表现。在贫困人群中,受影响的儿童(纯合子)很少活到2岁以上。
- 镰状红细胞溶血性贫血。通过血红蛋白(Hb S)电泳诊断。
- 演变:溶血性危机和血栓形成(骨梗塞、内脏梗塞(尤其是脾脏)、脾脏萎缩、感染性并发症)。童年时经常死亡。
- 对症治疗(补液、输血)。
- 产前诊断:有一种限制性酶(ER),通常在第6个密码子识别并切割基因,在其他位点产生1.1 Kb的DNA片段。这种疾病的突变消除了6号密码子的这个位点。因为下一个位点在基因上更远的地方,所以片段长度为1.3 Kb。然后,通过DNA的电泳,可以区分正常纯合子、杂合子和受影响的纯合子。见下图:
-杂合子状态
- 通常无症状。
- 有时候是血栓形成。
- 双重杂合子:镰状细胞性贫血的杂合子,与β链上的其他等位基因的突变相关。
- 通常是中间状态。
4. 2. β地中海贫血
-地中海盆地,东南亚....
-根据异常情况,β链合成量很少或为零。
- 沉淀的游离α链--无效红细胞生成。
- β链±因合成α2γ2四聚体链而减少:HbF(胎儿)(如果HbF率=100% “PHHF”或胎儿血红蛋白的遗传持久性:通常无症状)。
-纯合子状态(或库利病)
- 从童年开始:
- 一般状态的改变,脾肿大,畸形的颅骨“膨出”。
- 高血容量小细胞低色素性贫血。血红蛋白电泳诊断:HbA (α2β2四聚体),减少:(β+地中海贫血),或缺失:(β0地中海贫血),HbF增加。
- 进化:肝肿大、肝纤维化、心力衰竭。经常在20岁之前死亡。
- 治疗:输血(--血色素沉着症风险)。
- 产前诊断。
-杂合子状态
- 通常无症状;无贫血的红细胞增多症。
-相关疾病
- δβ地中海贫血:缺乏δ和β基因;处于纯合子状态的中间状态。
- Hb Lepore:模拟β地中海贫血状况。
4. 3. α地中海贫血
-东南亚、非洲、地中海盆地...
-1、2、3或4个 α基因受影响:HbA合成低于正常水平,减少或没有,Hb Bart (γ4)或d'HbH (β4)缺失或无功能。
-胎儿水肿:
- 4个基因受到影响。不可行。
-血红蛋白H病:
- 3个基因受到影响。
- 出生时的小细胞低色素性溶血性贫血;脾肿大。
-一个或两个基因受到影响:
-无症状或不明显的症状学。
Citation
刘晋华~Sheng Xiao
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2024-04-19
基因举例: 血红蛋白基因
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209218/