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1. 简介

血红蛋白：

 - 构成血红蛋白(Hb)的蛋白质。

- 血红蛋白A(成人的主要形式)：分子量为64400。它由一个α2β2四聚体和4个重614 (X4)的血红素分子组成。

- 有不同的四聚体： 成年人大部分为α2β2四聚体；α2γ2在胎儿中最常见，其他四聚体在胚胎中最常见。血红蛋白基因范围很广。它引出了两个基本概念：

• 基因家族的概念 (以及假基因的概念，家族基因形成的结果)；
• 在整个发育过程中，特别是在胚胎发育过程中，同一家族的基因顺序表达的概念(另见人类骨骼发育中有关Hox基因家族的段落)。

- 血红蛋白遗传异常可导致溶血性贫血，例如：镰状细胞性贫血（Hbs），α地中海贫血，β地中海贫血（请参见下文），或多或少的严重疾病，具体取决于突变和/或突变数（即一个α基因缺失是隐匿的，但4个α基因的缺失会导致胎儿水肿并在子宫内或新生儿期死亡）。

2.血红蛋白基因

2. 1 .基因家族

      血红蛋白基因(和肌肉的肌红蛋白基因)代表一个基因家族。共同祖先已有超过5亿年的历史。祖先基因复制 (多次)，每个复制的拷贝都发生了突变，因此所得的一组基因带来了各种功能基因和非功能基因的多样性(编码非功能蛋白质，它们被称为假基因)。

基因定位：

- 11号染色体：定位于11p15.5。

• 来自古代复制(同源序列的存在)的基因通过突变和重组漂移。
• Gγ和Aγ基因编码γ链；1个氨基酸在136位不同。假基因Ψβ与正常基因相似，但以一种不编码任何蛋白质的方式发生了突变。

- 16号染色体：定位于16p13.3。

• α1和α2基因最近的复制；同源性：它们有相近的核苷酸序列和相同的编码序列。θ基因表达较弱。

每个基因由3个外显子(编码序列)和2个内含子(非编码序列)组成。

2. 2 .发育过程中的基因的顺序表达

      血红蛋白基因的任务是跨越阶段的：一些由胚胎表达；其他的在胎儿时期接管；最后是成人。此外，序列表达与基因从5 '到3 '的物理分布相匹配。需要注意的是，“胎儿”基因可以弥补“成人”基因的缺陷(胎儿血红蛋白的遗传持久性)。

- 在胚胎中，四聚体：α2ε2、ζ2ε2、ζ2γ2和α2γ2；

- 在胎儿中：α2γ2(和α2β2)；

- 在成年人中，大多数是四聚体：α2β2(还有α2δ2和α2γ2)。

3.突变(见示例)

3. 1 .定义

- 大多数时候都是沉默突变。

- 核苷酸的缺失或插入：阅读框的改变：无法阅读；如果这种变化发生在远离基因末端的位置，则不会进行蛋白质合成。

- 三联体的缺失或插入：1个氨基酸或多或少破坏了蛋白质的三级结构。

- 范围缺失：常见于α基因：α地中海贫血。

- 两个基因的融合：减数分裂过程中的不均等交叉互换：在第一个基因的末尾和第二个基因的开始缺失—融合基因；示例Hb Lepore：融合δβ。

- 异常的mRNA剪接：外显子开始的缺失，可能是阅读框架的改变。

- 一个外显子突变：1个氨基酸将被另一个取代；不同的氨基酸会产生不同的结果：大多数情况下是沉默突变；但是镰状细胞性贫血是由于β基因第6个密码子发生突变（Glu-Val）。

- 外显子的无义突变：切断多肽链；如果突变发生在基因末端的其它地方，则不可能进行蛋白质合成。

- 无义终止密码子的突变：转录不停止；例Hb常数弹簧：α链延伸31个氨基酸。

- 启动子上的突变。

3. 2. 示例

4. 临床-主要综合征

• 血红蛋白病：Hb结构的异常(定性异常)。
• 地中海贫血：Hb合成的异常(定量异常)。

4. 1 .镰状细胞性贫血

- 血红蛋白病：β基因第六个密码子的突变(Glu-Val)。

- 在黑人人群中普遍存在(在某些人群中，多达40%的个体是杂合子)；以及在地中海盆地普遍存在；...

- 由于疟疾引起的杂合子的阳性选择而导致的基因频率的持续（由于选择效应，使Hardy Weinberg平衡失调）。

- 突变的血红蛋白分子(Hbs) 的聚合趋势--红细胞变形和僵硬(镰状细胞贫血)--溶血和血栓形成。

- 纯合子状态

• 从童年开始：
• 一般状态改变、溶血性疾病、腹痛、关节发热表现。在贫困人群中，受影响的儿童(纯合子)很少活到2岁以上。
• 镰状红细胞溶血性贫血。通过血红蛋白（Hb S）电泳诊断。
• 演变：溶血性危机和血栓形成(骨梗塞、内脏梗塞(尤其是脾脏)、脾脏萎缩、感染性并发症)。童年时经常死亡。
• 对症治疗(补液、输血)。
• 产前诊断：有一种限制性酶(ER)，通常在第6个密码子识别并切割基因，在其他位点产生1.1 Kb的DNA片段。这种疾病的突变消除了6号密码子的这个位点。因为下一个位点在基因上更远的地方，所以片段长度为1.3 Kb。然后，通过DNA的电泳，可以区分正常纯合子、杂合子和受影响的纯合子。见下图：

- 杂合子状态

• 通常无症状。
• 有时候是血栓形成。

- 双重杂合子：镰状细胞性贫血的杂合子，与β链上的其他等位基因的突变相关。

• 通常是中间状态。

4. 2. β地中海贫血

- 地中海盆地，东南亚....

- 根据异常情况，β链合成量很少或为零。

• 沉淀的游离α链--无效红细胞生成。
• β链±因合成α2γ2四聚体链而减少：HbF(胎儿)(如果HbF率=100% “PHHF”或胎儿血红蛋白的遗传持久性：通常无症状)。

- 纯合子状态(或库利病)

• 从童年开始：
• 一般状态的改变，脾肿大，畸形的颅骨“膨出”。
• 高血容量小细胞低色素性贫血。血红蛋白电泳诊断：HbA (α2β2四聚体)，减少：(β+地中海贫血)，或缺失：(β0地中海贫血)，HbF增加。
• 进化：肝肿大、肝纤维化、心力衰竭。经常在20岁之前死亡。
• 治疗：输血(--血色素沉着症风险)。
• 产前诊断。

- 杂合子状态

• 通常无症状；无贫血的红细胞增多症。

- 相关疾病

• δβ地中海贫血：缺乏δ和β基因；处于纯合子状态的中间状态。
• Hb Lepore：模拟β地中海贫血状况。

4. 3. α地中海贫血

- 东南亚、非洲、地中海盆地...

- 1、2、3或4个 α基因受影响：HbA合成低于正常水平，减少或没有，Hb Bart (γ4)或d'HbH (β4)缺失或无功能。

- 胎儿水肿：

• 4个基因受到影响。不可行。

- 血红蛋白H病：

• 3个基因受到影响。
• 出生时的小细胞低色素性溶血性贫血；脾肿大。

- 一个或两个基因受到影响：

- 无症状或不明显的症状学。