单亲二倍体

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Written	2024-04-19	陈萍~Sheng Xiao
		苏州精准医疗科技有限公司~Brigham and Women's Hospital

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单亲二倍体

这是一个雄心勃勃的标题。

当然，UPD是指在二倍体个体中偶然存在仅来自一个亲本的染色体对或染色体片段。

实际上，有关此主题的信息已经变得如此庞大，以至于美国国家医学图书馆的网站Pub Med现已列出550多种原始标题，更不用说所谓的相关文章了。

在这种材料的大部分中。我特别想强调一下Prs Lidia Larizza，Orsette Zuffardi及其同事在亲本15号染色体倒位在该染色体随后的片段缺失中的作用以及他们对天使综合征（AS）中UBE3A突变的研究中做出的杰出贡献。

我还想提到我们所获得的丰富的信息和观察结果，要归功于Pr A Schinzel和他的团队以及这一领域的Dietrich Kotzot博士。

Lidia·Albert，我衷心感谢你们，以及组委会和康Konstantin Miller博士邀请我在博洛尼亚举行的这次精选ECA会议的听众讲话。谢谢你的盛情款待。

利迪娅、艾伯特，我衷心地感谢你们，感谢组委会和康斯坦丁·米勒博士邀请我在博洛尼亚举行的ECA会议上向观众致辞。谢谢你的盛情款待。

幻灯片1

因此，我在这个最激动人心的时期开始了这个领域，我称之为黄金年代。在1959年和1960年的这两年中，三个主要的常染色体三体分别为21、18和13，即G，E和D，以及另外四个常见性染色体异常中的三个。 XXY，XXX，XO（后面将出现XYY），以及第一个人类镶嵌染色体示例。

我们都知道这里列出的著名科学家的名字，其中包括该国的两位杰出的先驱者，Marco Fraccaro和Paul Polani。

这些成就是以付出巨大努力为代价而获得的，尤其是在提供我们看到的染色体所需的实体组织或骨髓样本的培养方面。

幻灯片2

在这种情况下，使用几滴静脉血进行短期培养和用植物血凝素进行染色体研究以进行单淋巴细胞的胚细胞转化，这对所有感兴趣的人员都是一个福音。

1960年正是我加入波士顿MGH并开始在那里建立细胞遗传学实验室的时候。

幻灯片3

其他重要发现发生在这个领域的六十年代，包括发现了一些微小的缺失，但是，就像在摄影的早期一样，染色体在透明的白色背景上呈现出均匀的黑色。

这并不是说我们看不到非常有趣的细节，例如他们在这里显示的Ph1染色体，双着丝粒的17-18 E染色体和D / D易位-后来的先天性-在此示例中，是CML原始阶段白血病细胞的克隆模式。

幻灯片4

正如我刚才所说的，由于Caperson，Zech等人的研究，从1969年到1970年荧光染料技术对单个染色体的特异性鉴定开始受到关注，并通过Seabright，Dutrillaux和其他主要贡献者设计的其他方法对染色体进行分带，改变了整个局面。

而且，正是由于如此精巧的技术，我现在才能快速回顾从妊娠早期自然流产产物的系统研究中获得的细胞遗传学结果。

他们都指出配子非整倍体的发生率很高，这是观察到的事实，是UPD概念的基础，并提出了一个相当简单的想法，即有时一个二倍体个体可能怀孕或可能从一个单亲的23对染色体中的一对中发育而来。

幻灯片5

我们已经了解到这些流产的胎儿中约有一半显示出主要的染色体异常，其中一半表现为三体，五分之一表现为X-单倍体，三分之一表现为多倍体，主要是三倍体。

幻灯片6

而且，在三体性疾病中，其中四种占了主要地位，三分之一疾病是16三体，21、22和15三体，每个约占10％，因此在这些流产中观察到的三体共占三分之二。

通常由于减数分裂的错误分离通常会导致与二体配子一样多的缺对染色体生物，所以在我看来，统计上设想以下可能性的想法并不太牵强，即同时受精和缺对配子的补充，同一染色体上的一个二倍体确实可能发生，因此偶尔会导致一个二倍体来源于其中一个亲本。

幻灯片7

因此，根据所记录的非整倍性比率的数据仅限于这四个常染色体和X染色体，并做出一些我不愿提出的假设，其看起来如下：

所有怀孕的流产率为20％，其中一半是非整倍体，此处报道的发病率中，受精时这5个成员染色体的互补会导致其中一对的UPD发生。

简而言之，在这些前提下，可以设想每10,000例分娩中就有2或3例新生儿含有这5个染色体中的一个或其他染色体的假定UPD，而当考虑到50％的堕胎频率时，这个数字可能更高！

幻灯片8

如果这种情况真的发生了，那么从父母一方获得一条染色体的偶然性后果会是什么呢?

幻灯片9

因此，经过几个月的深思熟虑，我从星期六到星期天花了一个晚上，以书面形式写下了这个想法的草案。

幻灯片10

这种想法一经印刷发表，在医学文献中沉睡了好几年，因为在1980年发表之时，追查染色体亲代起源的方法仍然很有限，只能等待这里图示的DNA多态性分析。

通过限制酶切、凝胶电泳和适当的标记，可以对双亲某一特定位点的四个限制性等位基因进行追踪。

在我们书中的这张图中，个体3具有来自每个亲本的一个等位基因，和正常人一样，而个体4和5仅具有父本等位基因，个体4有两个相对的等位基因，叫做单亲异二体，和5号后代有两个相同的等位基因，即所谓的单亲同二体。还要注意的是，如果该重复的等位基因是隐性性状，则该个体将受到影响。

幻灯片11

正是这种机制帮助这些研究人员发现了第一个经过全面分析和描述的UPD案例。它是一个涉及母亲7号染色体，一个异常矮小的女孩，她的CFTR基因中携带Gly542Ter突变导致其期囊性纤维化。

这篇来自Beaudet实验室的文章，编著者中有Ledbetter，而Spence是资深编著者，该文章不仅介绍了有史以来第一例非传统隐性遗传的案例，它是通过将仅由两个亲本之一携带的隐性突变体还原为纯合子来实现的。它还对导致UDP发生的可能机制进行了最全面的回顾。

有趣的是，《科学》杂志拒绝了这份报告，显然是因为它描述了一种对广大读者来说太特殊的情况；并且，在被《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetic）接受发表时，随附的社论几乎呼应了其他主要出版物拒绝该文章的原因。

幻灯片12

正是在这个节骨眼上，我想回顾一下过去14年中追溯到这种机制的大约三十种不同隐性遗传条件的列表。其中一些确实被观察了不止一次。

幻灯片13

在某些研究中，尤其是此处列出的第一个研究中，通过与超过50例测试，范围从2％至4％的经典双亲隐性遗传的相比，可以从纯合子性变为隐性性状的条件有所了解。

而且，正如我现在将要致力于UPD中非传统遗传的这一方面一样。

幻灯片14

现在我来谈谈UPD领域的另一个主要参与者，由Rob Nicholls等人付诸行动的基因组印迹现象。

幻灯片15

但是，提到这个问题，我们首先回顾一个众所周知的发现，由David Ledbetter及其同事在1981年对Prader-Willi综合征中的15q11q13微小缺失进行的重要观察。

尽管检测到了如此小的细微的细胞遗传学最重要的细节，但确实花了很多眼力！

幻灯片16

Rob Nicholls和他的同事的优点是，在罕见的没有微小缺失的PWS病例中，15号染色体看起来是粉红色的，只涂有母本分离的等位基因和标记（!!）。因此，在这些情况下，这些罕见的病例显示出母体UPD 15，并且缺乏父系15号染色体。

显而易见的教训是，一个完整的第二个母本15号染色体无法成功替代缺失的父本15号染色体。因此，在这种情况下，尽管外观正常，但第二个母本15号染色体却缺少正常父亲15号染色体的基因表达。为什么会这样呢？的确，这种观察确实有助于引入仍然鲜为人知的现象，即基因组印记。

幻灯片17

这里我们可以看到简单的基因组印迹定义的提示。

幻灯片18

随着时间和耐心的推移，人们认识到因为拥有UPD对而引起的印记破坏可能是某些先前已知的综合症的诱因，也可能有助于确定一些新的综合症。

6、7、11和15号染色体的母本或父本UPD的发生在列出的综合症中的比例是可变的，而母本和父本的UPD 14都描述了一个新的综合症。

另有三对染色体被怀疑通过类似的机制造成有害影响，然而这种干扰似乎对母本2号染色体越来越不确定，但在母本16号染色体上仍然很有可能发生，而在父本和母本20号染色体上是很确定的。

幻灯片19

父本和母本第20号染色体均显示一个印记标记，该标记在母本上表现出对副甲状腺激素敏感性，在父本上表达对胎儿神经系统发育必不可少的蛋白质。

幻灯片20

这张幻灯片显示，已知单亲对会破坏正常的印迹过程，从而导致这些综合征发生，图中显示了相应的比例。

幻灯片21

第21张幻灯片上的数字有助于进行一些推断，以评估作为病因的一些可行的UPD的基线频率。

因此，如果PWS表型总体上可行，并且知道20,000例活产中有1例的临床发生率，并且如果母体UPD 15成为这些病例中约25％的病因，则可以推断出母体UPD 15大约每80,000例活产儿发生一次。依此类推，其他几个UPD会导致一定比例的综合症候群，且总体频率得到了合理的充分记录。

幻灯片22

到目前为止，我们在本讲座中一直遵循两个线索，一个是将UPD视为隐性特征的原因，另一个是将基因组标记的正常过程中的畸形原因引起的原因。

在这个节骨眼上，如图所示，我们可以回顾一下UPD用于所有染色体的47种可能性，即22对父本和22对母体的常染色体，以及另外3对性染色体，其中一种母本XX和父本的2种，即XX或XY。

幻灯片23

在下一张幻灯片中，我们任意展示一些母本或父本的染色体数，它们在一个单一且均一的二倍体基因组的组成中贡献了一对单亲对，假定现有信息允许排除由非整倍体组成的嵌合体。

本综述由18个母系和14个父系组成，总共32个。因此，如果我们忽略父系20和X，则目前仍不包括在单亲对中的约15个，到目前为止仅在非整倍体嵌合体背景下才注意到。

幻灯片24

这两张幻灯片都展示了自第一次发现以来，这些单亲本配对陆续被发现的时间。

在这个概念发表后的第一个十年里，我们只看到了少数几个。据我所知，在从91到95的5年中，有更多文献记录了下来，而在过去的7年中至今仍观察到了很多。

有趣的是，陆续有其它发现，很有可能那些未知的才是最致命的。

幻灯片25

我想将剩下的演讲专门用于UPD形成的一些特殊机制上。之所以选择这些示例，是因为它们对我而言说明了自然界的一些令人难以置信的变化。

我首先要展示一些所谓的非同源或同源罗伯逊易位或近端染色体的中心融合的作用。

乍看之下，您会在这里看到一个非同源的平衡易位，它通过相邻的减数分裂分离产生了二体配子。这种分离在受精后产生三体胚胎。如果必须在两个可能的新生命中产生UPD，则一个将去掉单个遗传的数字，而留下一个由一对游离和一个附着的近端染色体组成的UPD对。

根据Lisa Shaffer及其同事的研究，在产前诊断的罗伯逊易位中，这种情况将发生在0.6％左右，但是当检测一组表型异常的携带者时，这一比例将上升到约4％。

另一方面，三分之二的同源中心融合者将显示所涉及数字的单亲对。

幻灯片26

在这张幻灯片上，精确地发现，22号染色体的同源中心融合模式在一个女性身上被发现，她在生育一个正常的女性后代之前连续流产了10次，然后在适当的时候，这个女性后代又流产7次。

幻灯片27

在此解决方案中处理更多细节时，我们看到，具有这种同源中心融合的分离的卵子在受精后只能产生单体或22三体的不可存活的流产产物！

唯一健康的后代一定是配子互补的结果，或者更可能是由于父母22的早期胚胎丢失。尽管有7项试验以多次流产结束，但这种运气不会在下一代发生。

幻灯片28

在下一个示例中，在没有母本13的平衡妇女中发现了同源13/13中心融合或等染色体13q（或等中心13）。她就这样举了一个父本UPD 13的例子。

反过来，她会在5次自然流产后产生一个平衡的男性后代。这个平衡的后代与他的母亲具有相同的13/13融合，因此拥有母本UPD 13而没有可追溯的父本13。

在这里，令人惊讶的是，UPD 13已经发生了超过两代，一次是父系的，一次是母系的，而另一个亲本的13还没有进入胚胎细胞！一个真正的奇迹！

幻灯片29

在这张幻灯片上，我们明显看到父本的亲本的13/14非同源的罗伯逊易位是如何在患有母本UPD 14综合征的儿子中变成异染色体14的！相邻的分离已导致在父本配子中进行缺体性14，其受精后通过将母本14复制到同染色体中而明显地弥补了缺失。

幻灯片30

而且，由于现在刚刚提到了用于近端中心的等染色体，所以让我再次从文献中展示一些UPD的例子，这是由于每个平衡的单个基因组中存在两个等染色体而产生的，即双臂染色体每臂一个，例如1号， 2号（两次），4号，7号或9号。此外，在Eggerding等人的研究下，短臂同染色体7是父系，而长臂同染色体7是母系。最出色的，不是吗？

幻灯片31