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性染色体异常相关综合征

A-特纳综合征 (Turner syndrome)

    简而言之，特纳综合症（也称作Ullrich-Turner综合症）是由于染色体失衡（45，X和其他变体），造成生长迟缓和生殖器与第二性征不发育的综合症，常伴有心血管或肾脏畸形，智力正常。

I. 流行病学：

• 发病率：新生女婴的0.4 /1000（但20％的染色体异常在早期流产中发现，约10％发生早期流产）。
• 20-30％的病例失去了来自母方的性染色体（一个X），剩余的70-80％的病例丢失了来自父亲的性染色体（X或Y）。

II. 临床诊断/检测：

临床诊断可基于以下两种情况

• 新生儿（存在躯体异常和/或畸形），
• 女童（出现生长迟缓，生殖器与第二性征不发育）。

1 - 新生儿：

- 产前（和产后）生长迟缓。

- 常见单脐动脉。

- Bonnevie-Ullrich (BU)状态相关特征:

• 手、足淋巴水肿（坚硬，无炎症，在2岁时消退）。
• 皮肤松弛，蹼颈。1/3的BU在特纳氏综合征患者中被发现，而75%的特纳氏综合征患者患有BU。出现这种症状时，需要进行核型分析并检查是否存在心脏、肾脏等部位的畸形。

2 -童年或青春期阶段：

• 身材矮小（成人身高不足1.45米）。
• 面部呈三角形，面容悲伤状。
• 眼距宽。
• 上睑下垂。
• 可能出现内眦赘皮。
• 向下倾斜的睑裂。
• 颈短。
• 半数以上病例出现蹼颈。
• 后发际低。
• 腭弓高。
• 下巴短小。
• 耳位低。
• 盾形胸。
• 乳头间距大。
• 第4掌骨短。
• 肘外翻（肘关节外偏角度增加）。
• 腕关节畸形（马德隆畸形）。
• 胫骨发育异常（成人中的科索沃兹体征）。
• 45岁以后骨质疏松（骨折风险增加）。
• 多色素痣；白癜风和/或咖啡牛奶斑。
• 瘢痕风险（仅在需要时手术，避免整形手术）。
• 特征皮纹
• 指甲发育不良。
• 外生殖器不发育。
• 子宫发育不良。
• 闭经，不育。
• 乳房不发育。
• 罕见耻骨。
• 智力正常或轻微异常；（轻微）认知障碍，但仅限于视觉空间/感知能力，注意力，运动功能和非语言记忆。可能部分是由于心理社会因素，也可能是由于遗传失衡及其影响（例如激素缺乏症）

- 畸形：

• 心血管（20-30％）：主动脉缩窄（10-15％），可能因解剖或主动脉破裂而导致死亡；二尖瓣主动脉瓣；左上腔静脉和其他畸形；女孩出现主动脉缩窄的情况下，必须联想到特纳综合征。
• 肾脏（40-50％）：马蹄肾，肾积水等。
• 先天性髋关节脱位，脊柱侧弯。
• 感觉器官：耳聋（40％的病例存在听力受损），近视，白内障，斜视。
• X连锁隐性遗传特征在特纳综合征和男性中的发生频率相同，因为它们都只有1条X染色体。这个频率就是等位基因的频率（例如道尔顿病，血友病，杜兴氏布洛涅肌病等）。

 III. 诊断：核型：

• 45，X：55%的病例为此类核型。
• 等臂染色体：i(Xp), i(Xq)；染色体缺失：del (Xp), del (Xq)；环状染色体：r(x)；嵌合染色体等。-->患者的表型或多或少能联想到特纳氏综合征，一些患者具备生育能力。
• 大部分表型是由于X染色体短臂缺失造成的，只有卵巢功能衰竭与X染色体长臂缺失有关。

IV. 评估：

• 卵巢功能衰竭（性激素缺乏和闭经）。
• 条纹性腺（生殖细胞在子宫内第3个月消退；无需活检）。
• 葡萄糖耐量降低；高血压（20-30％）。
• 自身免疫性甲状腺疾病（T4，TSH，甲状腺抗体滴度测定）。
• X射线（骨骼，泌尿系统，心脏）。

V- 鉴别诊断：

• 其他具有Bonnevie-Ullrich状态的疾病。
• 性腺发育不全。
• 其他具有原发性闭经症状的疾病；如XY女性（性逆转）。

VI. 治疗方法：

• 畸形矫正手术。
• 如果镶嵌型中存在Y染色体（存在肿瘤风险），则进行性腺切除术。
• 生长激素和雌激素可促进身高并刺激初潮和第二性征，并预防骨质疏松症。
• 心理支持（不育）。

评论：与该综合征有关的基因被认为位于性染色体上逃避X失活的区域；各种临床表现可能是由于特定基因的单倍剂量不足（在X的假常染色体区域），非整倍性效应（例如：对减数分裂的影响）和/或胎儿患有淋巴水肿所致。

B - 克莱因费尔特氏综合症 (KLINEFELTER SYNDROME)

      简而言之，克莱因费尔特氏综合症是指由于染色体失衡（47，XXY和其他变体）导致的男性生殖系统疾病。患者具有正常智力或轻度智力障碍，不育，可能存在行为或精神异常。

I. 流行病学：

• 发生率：新生男婴的1.5 /1 000。
• 与母亲年龄增加有关。
• 额外的X染色体通常来自母亲。

II. 临床检测：

- 临床表现差异很大

- 在儿童时期很少被诊断出（由于智力低下或生殖器的非特异性异常），

- 常在青春期被发现（表现出男性乳房增生，睾丸小），

- 或在咨询不孕症时被发现。

- 体格方面通常是正常的,

- 患者可能表现为身材修长和粗大骨骼，

- 或伴有女性发育（女性肥胖：25％；男性乳房发育：15-25％；双侧髋骨距离大于双肩距离）。

- 阴茎正常。

• 小而硬的睾丸。
• 正常或罕见的女性型耻骨。
• 性欲减退；30岁时经常出现阳痿。
• 无精。
• 智力发育正常或中度延迟。
• 阅读障碍/吞咽困难和额叶执行功能障碍。
• 精神异常行为并不罕见。

- 与正常男性相比，罹患乳腺癌的风险增加了50倍（比女性低了8倍，因为女性的风险是男性的400倍）（接近10％的男性乳腺癌患者患有克莱因费尔特氏综合症）。

III. 临床诊断：核型：

• 80 %病例得核型为47，XXY。
• XXXY, XXXXY, XXYY：占10 %。
• 镶嵌型：5-10 % （患者可能具备生育能力（罕见））。

IV. 评估：

• 促性腺激素水平高，睾丸激素水平低。
• 大多数非马赛克病例表现出无精子症；然而，偶尔会发现精子发生的睾丸内残留灶，成熟的精子可采用卵胞浆显微注射进行体外授精。
• 活检（不需要）：生精管萎缩，睾丸间质细胞增生。

      治疗：雄激素替代疗法，以纠正雄激素缺乏症并促进第二性征成熟恢复性功能；也会对患者情绪和自尊产生积极影响。

C – 脆性X染色体综合征（脆性Xq或fra(X)(q28)）

I. 流行病学：

• FRAXA：发病率为新生男婴0.2 / 1 000，新生女婴0.1 / 1 000。
• FRAXE：发病率为新生男婴0.02/ 1 000。

II. 临床表现：

• 患者面容类似于8号染色体三体患者的面容。
• 大头畸形。
• 前额高。
• 中脸发育不全。.
• 大鼻根。
• 下颚前凸。
• 厚唇。
• 上颚高拱。
• 大耳，招风耳。
• 大睾丸
• 通常不影响生育能力。

III. 心理发育和精神行为（该段落由Denis Reserbat-Plantey撰写）：

- 在男性中：

• 智力低下：程度不同（平均智商50）：轻者学校成绩落后，重者无法掌握写作和阅读技能。脆性Xq患儿经常表现出低渗脱水；严重的情况出现运动机能延迟（如行走延迟）。
• 语言障碍：说话年龄延迟，构音障碍，词汇缺失，喃喃自语，重复语言（倾向于重复相同的句子并提出相同的问题）。
• 行为障碍：痛苦，注意力缺陷，反应过度，冲动，逃避对视，抗拒环境变化，具攻击性，自残倾向，行为刻板（模仿翅膀摆动，“扑打”）和举止异常。有的患者表现出所有上述症状，并构成自闭症候群。
• 在自闭症患者中进行的各种研究表明，有5％至7％的自闭症患者是脆性Xq。

- 在女性中：

• 智力低下轻度或无。患者可能表现为：学习成绩差难（比男孩少），记忆障碍，情绪易变，胆怯，社交障碍和抑郁倾向。这些症状通常由于社会因素而被误解。

IV. 临床诊断：核型可显示在Xq27-q28区域出现缺口；但是，目前的诊断依赖于基因的分子研究。

FRAXA

• 该疾病是由于位于Xq27.3的FMR-1基因的5'非翻译区中CGG三核苷酸重复序列的过度扩增所致（脆性，与智力低下相关）。
• 由于CGG三核苷酸重复序列的过度扩增，使CpG岛区域高度甲基化，从而导致FMR-1基因表达抑制。
• 正常的FMR-1基因的产物是一种被称为FMRP的蛋白质，是一种广泛表达的RNA结合蛋白，尤其是大脑和睾丸。
• 在正常人群中，CGG重复序列的大小是可变的，从6到54次重复不等；而且以稳定的方式遗传给下一代。
• 有些人的CGG重复序列重复60至200次；这被称为前突变；这种突变以不稳定的方式遗传（您的重复序列往往比木乃伊的多），但在个体中稳定存在（在每个细胞相同）。前突变的携带者具有正常的表型。前突变在人群中的发生率为2.5 / 1000。
• CGG重复序列超过200次被称为全突变；这些序列高度甲基化（在胞嘧啶上；甚至在活性X上）；以不稳定的方式遗传，同时，全突变在个体中是不稳定的（体细胞突变）。几乎所有具有全突变的男性和50%的女性出现临床综合征表现。在女性中表现较轻。

注意：

• 从未出现从正常等位基因到前突变的传递。
• 从前变异到全变异的传递（不稳定，或通过遗传得以扩展）仅通过男性携带者传递。

FRAXE

• 基因定位于Xq27-q28，在FRAXA基因远端600kb处。
• CpG 岛异常扩增的过程相同。
• 临床表现更轻。

      注意：这种类型的不稳定突变也被发现在其他疾病中存在，例如亨廷顿病。亨廷顿病是一种进行性神经精神疾病，患者的4p16区域出现大量的CAG重复序列。

D - 47, XXX

- 流行病学：1 / 1 000 新生女婴；发病与父母年龄增加有关。

- 临床表现：

• 通常不被发现：多数情况下患者表型正常，发育正常，具备生育能力。不影响后代。
• 更年期提前。
• 部分患者出现轻度智力障碍和/或社交心理障碍。

E - 48, XXXX 和 49, XXXXX

• 类似21三体综合征；患者智力低下。

F - 47, XYY

- 流行病学：发病率为1 / 1 000的新生男婴。

- 临床表现：

• 通常不被发现：患者表型正常，身材比一般男性高大。
• 生育能力可能降低；后代正常。
• 可能出现轻度的智力障碍；冲动，暴力,易产生攻击性行为。

G - XX 男性综合征

• 流行病学：发病率为0.1 / 1 000 的新生男婴。
• 临床表现：患者具有类似克莱因费尔特氏综合症的表型；不育。
• 性别逆转可能是由于患者的X染色体上或常染色体上存在雄性决定序列（尤其是位于Y染色体上的SPY基因）。X染色体上的雄性决定序列来自父系减数分裂时X / Y互换；常染色体上的雄性决定序列来源于父亲染色体中的Y /常染色体易位。其他位于性染色体或常染色体上的性别决定基因也可能参与其中。

H - XY女性综合征

• 流行病学：发病率为0.1 / 1 000的新生女婴。
• 外观表现呈女性，卵巢无功能，可能出现其他表型（例如性器官异常，四肢异常）。
• XY女性的性逆转可能是由于15％患者存在SRY基因突变，或者由于其他已知或未知基因的突变；其中一些基因定位在常染色体上（例如17号染色体上的SOX9基因）。

I – 努南综合征 (NOONAN SYNDROME)

• 过去被称为(46, XX or 46, XY)的特纳氏综合征，因为该病表现出特纳氏综合征患者所具有的身材矮小及其他常见症状。事实上，这是常染色体显性遗传的特征。
• 心脏畸形，轻度智力低下，不育或可育。
• 基因定位在12q24区域。