I-血液系统恶性肿瘤
II-实体瘤
III-易患肿瘤的疾病
血液系统恶性肿瘤
简介
I-骨髓增殖性疾病（MPD）
1. 慢性粒细胞性白血病（CML）
2. 真性红细胞增多症（PV）
3. 特发性骨髓纤维化
4. 原发性血小板增多症（ET）
5. 非典型性慢性粒细胞性白血病（aCML）
II-骨髓增生异常综合症（MDS）
1. 简介
2. Del（5q）与骨髓恶性肿瘤
III-急性髓系白血病（AML）
2. 第一类：具有重现性细胞遗传学易位的AML
3. 第二类：混合型AML（mAML）
4. 第三类：继发性AML
5. 第四类：其他AML，形态和免疫分型
IV-急性淋巴细胞白血病（ALL）
2. t(4;11)(q21;q23)
3. 其他11q23（MLL）
4. t(9;22)(q34;q11)
5. t(12;21)(p12;q22)
6. t(8;14)(q24;q32)和t(2; 8)(p12;q24)和t(8;22)(q24;q11)变体
7. 14q11重排
8. B细胞或T细胞
9. 其他
10. Domino游戏
V-非霍奇金淋巴瘤/慢性淋巴增生性疾病
1. B细胞慢性淋巴细胞增生性疾病
2. B细胞非霍奇金淋巴瘤
3. T细胞
恶性血液病可分为：
根据临床过程：
- 慢性白血病
- 急性白血病
根据细胞起源：
- 淋巴细胞：B或T
- 骨髓粒细胞：
根据主要部位：
- 白血病：起源于骨髓；流入外周血。
- 淋巴瘤：起源于淋巴结；侵入骨髓和血液。
根据细胞遗传学，细胞学和病理学以及恶性细胞的免疫表型对白血病进行分类。WHO（世界卫生组织）的分类方法取代了FAB对白血病的分类。
I- 骨髓增殖性疾病
骨髓增生：骨髓谱系的定量异常。
-慢性粒细胞性白血病（CML）
-真性红细胞增多症（PV）
-特发性骨髓纤维化（无源性髓质化生）
-原发性血小板增多症（ET）
+/-非典型慢性粒细胞性白血病（骨髓增生异常/骨髓增生性疾病）
I.1.慢性粒细胞性白血病（CML）
• 涉及多能造血祖细胞的恶性单克隆过程（故涉及大多数谱系）。
• 脾肿大，白细胞计数高，嗜碱性粒细胞增多，外周血中未成熟细胞，白细胞碱性磷酸酶低，骨髓扩张以及中性粒细胞谱系增加。
• 预后：慢性期，随后是爆炸性危机，以急性转化结束；在最近采用抗酪氨酸激酶（甲磺酸伊马替尼）疗法之前，中位生存期约为4年。
• 染色体异常：
克隆进化概念
其他骨髓增生综合征：
I.2. 真性红细胞增多症（PV）
• 主要为红细胞系；中位生存期：10至15年。
• 有2/3到100％的情况下，JAK2（9p24）V617F突变->构成分子的激酶活性。
I.3. 特发性骨髓纤维化（或不明性骨髓化生）
• 脾上皮化生进行性骨髓纤维化; 存活率变化很大（3至15年）。
• 在50％的情况下JAK2突变。
染色体异常：
• 罕见的诊断现象：del（20q）或+8或+9或del（13q）或1q的部分三体。
• 在急性转化过程中经常发生：异常是在常见AML或继发性白血病中首先发现。
I.4. 原发性血小板增多症（ET）：
• 主要为巨核细胞系；生存期10年；罕见染色体异常。
• JAK2突变在ç到ù的情况下。
I.5. 非典型慢性粒细胞性白血病：
融合基因，涉及：
1- PDGFRB（5q33）或FGFR1 （8p12），与膜相关的酪氨酸激酶，在PDGF或FGF存在时二聚化；在信号转导中起作用；和
2-伙伴。
+/-非霍奇金淋巴瘤（涉及FGFR1）->表明可能与干细胞相关。
II- 骨髓增生异常综合征（MDS）
II.1. 简介
骨髓增生异常：细胞看起来“ 怪异”，发育不良。
根据FAB分类：
o 难治性贫血，无过度胚泡（RA）
o 难治性贫血伴母细胞过多（RAEB）
o 环状铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）
o 慢性粒细胞性白血病（CMML）
o 非典型慢性粒细胞性白血病（见上文）
o 无法分类的骨髓增生异常
o 除了：继发性骨髓增生异常（参见继发性急性白血病）。
• del（5q）/ -5
• del（7q）/ -7
• + 8
• 各种结构重排。
II.2. Del（5q）与骨髓恶性肿瘤
这是骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）中最常见的结构重排；del（5q）具有给定的临床和血液学特征。
在此我们将这三张图片概括为：
1-“ 5q-综合征”，在MDS中，del（5q）是唯一的核型异常；
2-具有del(5q)和其他核型异常的MDS；以及
3-只有或无del（5q）的AML。
临床：
1- 5q-综合症是骨髓增生异常综合征（在75％的病例分类为难治性贫血（RA），15％为RA伴原始细胞增多（RAEB））。
-在环境中接触有毒物质的可能性。
-治疗：支持；预后：良好。
2- 带有del（5q）的 MDS ：新发的MDS和治疗相关的MDS（在事先接触烷化剂的情况下，有或没有放疗）；RAEB或RAEBT（白血病转化中的RAEB）；CMML（慢性粒细胞性白血病）。
-预后：不良；中位生存期：10-12个月。
3- AML仅有del（5q）占20-25％，或者无del（5q）。
-表型：新发AML和治疗相关的AML；FAB的所有子组，主要是M2 AML。
-有15％治疗相关的AML表示事先接触过烷化剂（有或没有放疗）。
-预后：极差；中位生存期：3个月。
2008年1月，人们发现了编码核糖体蛋白的 RPS14（5q33）在5q-综合征中起主要作用。
III- 急性髓性白血病（AML）
（或急性非淋巴细胞性白血病（ANLL））
III.1. 简介
骨髓前体的大量增殖；在成熟细胞中有裂孔，未成熟细胞进入血液。
新的WHO / OMS分类替代并完善了FAB分类（M1至M7）。
FAB：
M0：未分化
M1：未成熟的骨髓细胞
M2：成熟的骨髓细胞
M3：早幼粒细胞
M4：骨髓单核细胞
M5：单核细胞
M6：红白血病
M7：巨核细胞
WHO：
第一类：- 具有复发性细胞遗传学易位的AML
第二类：- 多谱系AML（mAML）
第三类：- 继发性AML
第四类：- 其他AML，形态和免疫分型
染色体异常的预后价值+++。
III.2. 第一类：AML伴重现性细胞遗传易位
III.2.1. t(8; 21)(q22; q22)：
o 大部分是 M2
o 小儿AML中最常见的异常；在儿童和成人中可见：平均年龄30岁。
o 预后：大多数情况下完全缓解（CR）（90％）；但是复发很频繁；中位生存期：1.5岁（成人）至2岁（儿童）。
o RUNX1基因（别名：AML1，CBFA2）（ 21q22），与造血细胞成熟有关的转录因子；与CBFB形成异二聚体；杂合基因的形成；RUNX1伙伴基因：RUNX1T1（8q22）。
III.2.2. t(15; 17)(q25; q21)：
o 确诊为M3 AML
o RARA（17q12）基因（视黄酸受体，α），与造血细胞成熟有关的转录因子；杂合基因的形成；RARA伙伴基因：PML（15q22）。
o 预后良好（与其他AML相比）。
o 最近的分化疗法（全反式维甲酸）可改善预后：80-90％的病例可完全缓解。
III.2.3. inv(16)(p13q22)：
o 确诊为M4eo-AML
o CBFB（16q22）基因，T细胞转录因子，（与RUNX1形成异二聚体，见上文）；杂合基因的形成；CBFB伙伴基因：MYH11（16p13）。
o 良好的预后：中位生存期为5年。
III.2.4. 11q23重排：
o M4，M5，双表型急性白血病
o MLL （11q23）涉及：转录调节因子（阴/阳？），调节HOX基因表达（除其他外）。->造血作用和胚胎发生调控；与伙伴基因形成杂合基因。
o 各种重排，其中包括t（9; 11）（p22; q23），t（11; 19）（q23; p13.1），MLL的部分重复，...
-t(9; 11)(p22; q23)：
MLL搭档基因
III.2.5. 注意：WHO在其“第一类”中有数百种染色体重排未列出；例如： t(9; 22)(q34; q11) （在AML中非常罕见；融合基因BCR-ABL1，预后较差）。
III.3. 第二类：多系细胞异形AML
该类别存在多系细胞异形（例如，与仅影响早幼粒细胞的t(15; 17)相反）。
• 3q31-3q26重排：
-表型：AML，通常以MDS开始；MDS；CML中出现的额外变异：t（9; 22），血小板增多。
-预后：中位生存期仅为4个月。
- EVI1（3q26）：EVI1和MDS1-EVI1可能在器官，细胞迁移和分化中起重要作用; 杂合基因的形成；伙伴基因：RPN1（3q21）。
• 其他 ...
III.4. 第三类：继发性AML
III.4.1. 引言
“继发性”指接触毒素后复发（例如：化学疗法，放射疗法，职业性暴露（苯），放射线，吸烟）。
长期（年）接触烷基化剂
del（5q）/ -5，
del（7q）/ -7。
短期（通常是几个月）接触抗拓扑异构酶II
11q23（MLL）重排，
21q22（RUNX1）重排，
其他重排
预后很差。
III.4.2. 白血病治疗中的 11q23重排：
注意：新发白血病中也经常发现 11q23重排
o 表型：这些与治疗有关的骨髓增生异常（t-MDS）或与治疗有关的白血病（t-AL）表现出可变的表型：
-在MDS病例中为CMML或RAEBñT；
-AML最常见（主要是M4或M5a，有时是M1，M2，M5b），
-ALL（和双表型白血病），通常很少见CD19 +；多是t（4; 11）。
o 病因：据认为，与治疗相关的白血病中的11q23重排主要是在用抗拓扑异构酶II（鬼臼素）或插入的拓扑异构酶II抑制剂（蒽环素）治疗后发现的，与一些21q22重排有关。实际上，它们也可能在烷基化剂治疗/放疗后发现。前期的癌症是可变的：乳腺癌，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金病，白血病，肺癌和其他恶性肿瘤。
o 流行病学：继发性白血病中t（11; 19）（q23; p13.1）高达30％，t（9; 11）10％或 更多，t（4; 11）5％和t（10;11）5％：总之，11q23白血病中有5至10％与治疗有关；从婴儿期到老年期，这些11q23在复发白血病均有发现。
o 临床：第一次癌症过后，第二次白血病发生之前的潜伏期通常很短（中位数为2年），但变化很大，并且可能不取决于所接受的治疗类型；但是，与-5 / del（5q）或-7 / del（7q）相关的第二次白血病相比，它通常更短。
o 预后很差，与其他与治疗有关的白血病一样。在最近的一项出色研究（n = 40）中，只有80％的患者获得了缓解，一年内复发了。中位缓解时间为5个月。
III.5. 第四类：其他AML，按细胞形态和免疫分型分类
AML M1至M7，根据FAB分类+ M0（未分化）和双表型急性白血病（AML + ALL）
IV-急性淋巴母细胞白血病（ALL）
IV.1. 简介
• B或T淋巴细胞的前体大量增殖，
• 免疫表型（CD，Ig）可以识别与恶性过程有关的谱系以及恶性细胞的成熟程度
• 细胞学一方面使ALL1和2区分，另一方面使Bur3型细胞与ALL3区分。
• -> MIC分类（形态学，免疫表型，细胞遗传学）可以定义给定预后对象。
• 所有这些通常发生在儿童时期。
IV.2. t(4; 11)(q21; q23)
• 未成熟的（CD19 +） B细胞。
• 多发于儿童期，尤其是在儿童早期（例如，1岁之前的先天性白血病）；
• 预后很差（中位生存期低于1年），治疗是骨髓移植； 11q23中的MLL基因和4q21中的AF4 基因; 杂合基因的形成。
IV.3. 白血病中的其他11q23重排
• 表型：
初发和治疗后的白血病；AML和ALL分别代表一半的情况；剩余5％是MDS；有时双表型白血病；与治疗有关的白血病中的11q23重排占11q23病例的5-10％。
-MDS：最常见的是RA或RAEBñT
-AML：一半情况下为M5a，M4（20％），M1或M5b（各10％），M2（5％）；
-ALL：大多数B细胞，L1或L2，在B-ALL病例中CD19 +占60％，CD10 + 占35％；极少数情况下是T-ALL（小于1％）；
• 流行病学： 25％为婴儿（小于1岁）病例；儿童和成人分别占病例的50％；总之，11q23的重排在儿童急性淋巴细胞白血病是常见的; M / F = 0.9（NS）
• 临床：器官肿大；中枢神经系统频繁介入（5％）；高白细胞（40％情况下高于50 x 10 9 / l）。
• 一般预后很差；根据易位，表型，年龄以及白血病是新发还是继发性而变化。
• 细胞遗传学：
- t(4;11)(q21;q23)：1/3的典型病例。
- t(6;11)(q27;q23)：5％的病例;大多数;儿童和年轻人；男性占主导地位。
- t(9;11)((p23;q23)：典型病例;骨髓谱系。
- t(10;11)(p12;q23)：5％的病例; M4或M5 AML；有时ALL;从婴儿和孩子成人病例（罕见）。
- t(11;17)(q23;q21)：罕见; AML;（Q23，Q21）;在M3 AML中不与 t(11;17)(q23;q21)相混淆。
- t(11;19)(q23;p13.1)：5％的病例；M4或M5 AML最常见；新发和治疗有关的AL；成人为主；19p13.1涉及的基因是ELL转录激活因子。
- t（11; 19）（Q23; p13.3）：5％的病例; ALL，双表型AL和AML（主要是M4 / M5）；治疗有关的AL；有时存在T细胞ALL，这些T细胞病例是t（11; 19）仅有的预后极好的病例。多见于婴儿（50%）和其他儿童（20％）或年轻人中；19p13.3涉及的基因是MLLT1，一种转录激活因子。
-已经描述了各种其它鲜为人知的11q23重排。
IV.4. t(9; 22)(q34; q11)
• B细胞。
• 预后很差。
• BCR和ABL1；P210为一半，P190为另一半。
IV.5. t(12; 21)(p12; q22)
• 小儿B细胞ALL CD10 +
• 流行病学：小儿B谱系ALL的15％至35％。
• 预后：所有情况下均为CR；预后似乎很好。
• 细胞遗传学：t（12; 21）经常未被发现。
• 介于以下两者之间的杂种基因：ETV6（12p13）（一种转录调节剂）和RUNX1 / AML1（21q22）（另一种转录因子）。
IV.6. t(8; 14)(q24; q32)和t(2; 8)(p12; q24)和t(8; 22)(q24; q11)变体
• L3-ALL和Burkitt淋巴瘤（成熟的B恶性细胞）的病理学；
• 目前为止，预后仍然很差，新疗法伴随着更好的结果。
• 存在8q24的MYC; 14q32中的免疫球蛋白重链（ IgH），2p12中的轻链K（ IgK）和22q11中的L（ IgL）；这些易位将致癌基因MYC置于免疫球蛋白转录刺激序列（B谱系中的活性物质）的调控下，导致其过表达。注意：没有杂交基因。
IV.7. 14q11重排
例如：t(11; 14)(p13; q11)，t(8; 14)(q24; q11) 和t(10; 14)(q24; q11)
• T细胞。在14q11中，T细胞受体（TCR D和A）属于免疫球蛋白超家族。这些易位在T细胞受体转录刺激序列的调控下设置了各种致癌基因（T系中有活性，B系中无活性;由于这些T细胞激活序列在B细胞中处于睡眠状态，B细胞中的这种易位将保持沉默），导致过表达。注意：没有杂合基因。
IV.8. B细胞/ T细胞
t(8; 14)(q24; q11)MYC / TCR
T细胞
t(8; 14)(q24; q32)/ t(2; 8)(p12; q24)/ t(8; 22)(q24; q11)
MYC / Ig
B细胞
IV.9. 其他：
- del（6q） ，超倍体 （低于50; 超过50）; 他们的预后很好。
还有预后好的白血病！：
- dic（9; 12）（P13; P13） ：童年期CD10 + ALL; PAX5（9p13）/ ETV6 （12p13）; 杂合基因 ；预后良好。
IV.10. Domino game
V- 非霍奇金氏淋巴瘤 / 慢性淋巴增生性疾病
V.1. B细胞慢性淋巴细胞增生性疾病（CLD）
• 慢性淋巴细胞性白血病（CLL）：
- 在大多数情况下预后良好。
- + 12，del（13q），del（11q）（ATM），del（17p）（TP53）。
• 幼淋巴细胞性白血病：t（11; 14）（q13; q32）。
• 伴绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：t（11; 14）（q13; q32），del（7q），+ 3…
• 多发性骨髓瘤：恶性单克隆浆细胞增殖。
V.2. B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）
• 小淋巴细胞淋巴瘤 ： +12， +3， del（6q）
• 滤泡性淋巴瘤（FL）：
o 小裂解细胞：预后良好。
o t(14; 18)(q32; q21) BCL2和IgH; 免疫球蛋白基因增强子刺激BCL2的表达；BCL2具有抗细胞凋亡作用。
o 或：3q27重排 ：涉及转录因子BCL6；BCL6的易位伴侣不限于免疫球蛋白超家族；因此，伴侣基因与BCL6融合。
• 弥漫性大细胞淋巴瘤 3q27（BCL6）重排。
• 伯基特淋巴瘤（BL） （见上文）
• 套细胞淋巴瘤 t(11; 14)(q13; q32)(CCND1/IgH)；免疫球蛋白基因增强子刺激CCND1的表达）。
• 边缘区B细胞淋巴瘤 t(11; 18)(q21; q21)(BIRC3/MALT1杂交基因）。
V.3. T细胞：
• T细胞淋巴细胞淋巴瘤
• 蕈样真菌病/塞萨里氏综合症
• 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）
• 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）
o t(2; 5)(p23; q35) ; NPM（2p23）和 ALK （5q35）之间的杂交基因。
o 或ALK +变体（与另一个伙伴）。
o ALK是膜相关的酪氨酸激酶受体。
o 注意：ALK也可能与罕见的实体瘤（炎性肌成纤维细胞瘤）的发生有关。而且，令人惊讶的是，杂合基因和融合蛋白在淋巴瘤和肌成纤维细胞肿瘤（例如5'TPM3-3'ALK）中可以是相同的。
实体瘤（简短总结）
I-肉瘤
II-含染色体易位的肿瘤
III-结直肠癌
IV-乳腺癌/遗传性乳腺癌
肉瘤：这是一个异质性很强的疾病，许多恶性肿瘤，通常难以达到诊断；然而，这些肿瘤中有许多表现出特定的易位。这对诊断确定很有帮助。
一些例子：
I-1. 脂肪瘤： HMGA2（12q15），高迁移率基团基因，非组蛋白，结构因子，优先结合DNA螺旋小沟中富含AT的序列的重排 。
I-2. 脂肪肉瘤：MDM2 扩增（没有易位，也不需要MYC基因增强子的刺激）；（位于12q15，MDM2与TP53 和RB1相互作用，抑制G1期细胞周期停滞和细胞凋亡）；通常，邻近基因CDK4和HMGA2也可能被扩增和过表达。
I-3. 炎性肌纤维母细胞瘤（见上文）。
I-4. 胚胎横纹肌肉瘤：11p15杂合性丧失（IGF2，H19，CDKN1C的功能??）；复杂的核型。
I-5. 肺泡横纹肌肉瘤：特异易位t(2; 13)(q35; q14); PAX3(2q35，与增殖，分化，凋亡相关的转录因子)和FKHR(13q14)。变异易位：t(1; 13)(p36; q14)：PAX7(1p36)/FKHR。
I-6. 尤因氏肿瘤/原发性神经直肠真皮肿瘤（PNET）：源自神经脊细胞的小圆形细胞肿瘤（难以诊断）。
-t(11; 22)(q24; q12)FLI1 / EWSR1和变异易位均与 EWSR1有关。
-EWSR1与RNA结合；阻遏物。
II-癌
II-1. 可能有特定的易位，例如：
- 甲状腺乳头状癌：RET（10q11，酪氨酸激酶受体）及其伴侣融合基因。
- 乳头状肾细胞癌： TFE3（Xp11，转录因子）和伴侣融合基因。
- 分泌性导管乳腺癌（罕见，但由于一个t(12; 15)(p13; q25)导致ETV6 / NTRK3融合基因），在先天性中胚层性肾瘤，先天性纤维肉瘤，甚至更令人惊讶是一个急性白血病中也出现了易位。
II-2. 大多数情况下，核型很复杂，且仍然难以理解。比较基因组杂交（CGH）和CGH阵列特别有用。
III-结直肠癌模型
右侧结肠中的二倍体形式RER +（复制错误+）是零星的，没有杂合子（LOH）丢失，几乎没有TP53和APC突变。
具有LOH 5q，17p，18q，p53突变的多倍体形式RER-，多见于左侧结肠，预后较差。
……结直肠癌也可能与某些易患癌症的疾病有关：
III-1. 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：特征是由于APC突变 （5q21），很早就有成百上千的息肉形成。CTNNB1被包括APC在内的复合物磷酸化，从而导致泛素-蛋白酶体降解CTNNB1。CTNNB1被认为是反式激活基因，可能刺激细胞增殖或抑制细胞凋亡。
III-2. 遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）或林奇综合征：由于基因的种系突变，干预复制过程中发生的DNA错配的修复（MSH2和MLH1）。
IV- 乳腺癌模型/ 遗传性乳腺癌
核型
涉及的基因：
- ERBB2（17q21上，膜相关的酪氨酸激酶受体），预后指标。ERBB2的过表达与肿瘤侵袭性有关。如果ERBB2扩增，则用赫赛汀治疗，
- HRAS，KRAS， NRAS（GTP结合的p21蛋白，信号转导），
- TP53，
- CCND1（与RB1细胞周期控制），
- FGFR1（8p11，膜相关酪氨酸激酶），
- BRCA1，BRCA2，
- PTEN（10q23，磷酸酶，PI3K / AKT通路的下调控因子，也与易患癌症的Cowden有关），
- ATM（请参见下文），
- MSH2，MLH1， PMS1，PMS2，MSH3，“错配修复”基因，
等等。
5-10％的乳腺癌归因于遗传易感性，在以下方面具有遗传突变：
- BRCA1（17q21；复合作用：DNA修复复合物的一部分，转录调节器，细胞周期调节器，在凋亡中的作用…）
- BRCA2（13q12，由ATM磷酸化，与双链断裂反应有关）。
其他易患乳腺癌的遗传性疾病：
共济失调毛细血管扩张症， Li-Fraumeni综合征等…（见下文）。
朱明星~Sheng Xiao
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2024-04-19
染色体，白血病，实体瘤，遗传性肿瘤
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209232/