Abstract

I-遗传性乳腺癌，结直肠癌等（见上文）

II-染色体不稳定综合征

1.范可尼贫血（FA）

2.共济失调毛细血管扩张症（AT）

3.布卢姆综合症（BS）

4.着色性干皮病（XP）

III-视网膜母细胞瘤/李-弗劳梅尼综合征

1.视网膜母细胞瘤

2. Li-Fraumeni综合征和TP53

IV-错构瘤综合征综合征

Content

I-遗传性乳腺癌，结直肠癌等（见上文）

II-染色体不稳定综合征

一些罕见的遗传病：

- 范可尼贫血（FA）

- 共济失调毛细血管扩张症（AT）

- 布卢姆综合症（BS）

- 着色性干皮病（XP）

定义为：

- 染色体不稳定，DNA修复异常

-高癌症发生率。

      这些疾病的定义是高水平的断裂或染色体重排，对诱变剂的高度敏感性。

      如果DNA损伤未得到适当修复，突变和基因重排会迅速累积，偶然或一次或多次导致癌基因激活或抑癌基因失活。

II.1. 范科尼贫血（FA）

常染色体隐性遗传；q2 = 1/40 000。

临床 ：

o 生长迟缓

o 皮肤异常：色素沉着，咖啡色斑点

o 肾小球畸形，尤其是桡轴缺陷

o 进行性骨髓衰竭->骨髓发育不良

肿瘤风险：10％的可能是骨髓增生异常（MDS）和急性髓性白血病（AML）；即增加了1.5万倍的风险；5％的可能性患其他癌症。

细胞遗传学：

o 自发的染色单体或染色体断裂。

o 对DNA交联剂产生诱变作用的超敏反应。

其他：减慢细胞周期（G2 向 M期过渡）。

基因：至少 7个互补组；基因 FANCA， FANCC，FANCD2 …

      在S期或DNA损伤后，FA复合物紧接着与FANCD2在核中相互作用。

      在FA通路下游的活化FANCD2随后将与参与DNA修复的其他蛋白质（可能是BRCA1）相互作用。DNA修复后，FANCD2恢复为非泛素形式。

II.2. 共济失调毛细血管扩张症（AT）

常染色体隐性遗传；q 2 = 1/40000。

临床：

o 毛细血管扩张：暴露在阳光下的面部区域。

o 进行性小脑共济失调。

o 综合免疫缺陷->感染->80％的死亡。

肿瘤风险： T细胞恶性肿瘤（分别增加70倍白血病和250倍淋巴瘤风险）-> 20％的死亡。

细胞遗传学：

o 超过10％的有丝分裂在7p14、7q35、14q11、（受体T基因的定位，免疫球蛋白超家族）或14q32中发生染色体重排。

o 克隆重排进一步发生-> T细胞恶性肿瘤。

其他：

o 延长细胞周期（S期减慢）。

o 放射敏感性：AT患者对放射线和放射模拟药物表现出高度敏感性。

基因： ATM（11q22），在细胞周期控制中双链DNA断裂期间起关键作用；磷酸化 TP53，BRCA1等

注意： AT杂合子可能增加患乳腺癌的风险。

II.3. 布鲁姆综合症（BS）

常染色体隐性遗传；q 2 = 2/100 000。

临床：

o 对光敏感的毛细血管扩张性红斑。

o 侏儒

o 正常的智力。

o 综合免疫缺陷->感染。

肿瘤风险：

o 30％癌，25％淋巴瘤，15％急性淋巴细胞性和15%非淋巴细胞性白血病，...

o 初次发病的平均年龄：21岁；特定病人不止患一种癌症。

细胞遗传学：

o 自发的染色单体断裂。

o 诊断高度自发的姐妹染色单体交换速率（每个细胞90个）。

其他： 减慢细胞周期（延长G1和S期）。

基因： BLM（15q26），编码DNA解旋酶。

-参与称为BRSC1 的BRCA1相关蛋白的超复合物（BRCA1-Associated基因组监视复合物），

- BRAFT（BLM，RPA，FA，拓扑异构酶IIIalpha）的复合物，其中包含五种Fanconia贫血（FA）互补组蛋白（FANCA，FANCG， FANCC，FANCE 和FANCF）。

微核

SCE（姐妹染色单体交换）

II.4. 色素性干皮病（XP）

常染色体隐性遗传；q2 = 0，4 / 10万。

临床：

o 严重的光敏性->皮肤皮疹，皮肤过早衰老->皮肤癌。

o 畏光。

o 神经系统特征。

肿瘤风险：早在8岁，就有多处皮肤和眼部肿瘤（在暴露于阳光的区域）。

细胞遗传学：正常水平的断裂和染色单体交换。

其他：在紫外线照射下细胞的超突变性。

基因： 9个互补组。基因ERCC（切除修复交叉互补）和XP（例如XPA）：散在且分散在各种染色体上。在DNA修复（螺旋酶）和复杂的修复或转录因子中发挥重要作用。

      所有色素性干皮病基因都与NER（核苷酸切除修复）系统的各个步骤有关，除了色素性干皮病变异体是在能够绕过紫外诱导的DNA损伤的诱变DNA聚合酶（POL H）中突变的。

III-视网膜母细胞瘤和利弗劳梅尼综合征

III.1. 视网膜母细胞瘤

易患癌症的视网膜癌风险增加，称为视网膜母细胞瘤。

• 神经直肠癌（视网膜）。

• 多见于儿童时期。

• 有野生型（家族史阴性）和遗传型。

• 有：

- 单方面的形式（主要在散发病例中）和双边的形式（主要在遗传病例中）。

- 遗传形式似乎是作为常染色体显性疾病传播的，外显率为90％。

• 患有视网膜母细胞瘤的患者罹患其他癌症（尤其是骨肉瘤）的频率增加。

• 在极少数情况下，核型上可能会看到可见的13号染色体缺失，并且根据缺失的长度，视网膜母细胞瘤可以被分离，或是畸形综合征的一部分。

      这些特征是不寻常的，有些看起来是矛盾的...让我们讲讲这个事件：

• 第一个事件：缺失

- 在生殖细胞中：遗传型（因此，患者的每个细胞，特别是两只眼睛中的每一个细胞都具有缺失：这将大大增加一只眼睛的多重视网膜母细胞瘤或双侧视网膜母细胞瘤的风险）。

- 或在成视网膜细胞中：野生型。

• 第二次事件：二次缺失：

-在成视网膜细胞中（体细胞缺失）。

-最后：达到灭活的纯合性时

–>肿瘤发展。

      因此，该基因是隐性基因。然而，它似乎以常染色体显性遗传方式传播。怎么样？：

-第一，遗传突变，是从携带者父母那里继承的概率为½。

-体细胞突变的概率接近1（体细胞/第二事件的概率是每个给定细胞的极低突变率乘以大量处于危险中的细胞的结果）。

->因此，当两个亲本之一是携带者时，视网膜母细胞瘤的最终概率将是1/2，

-...通常表征常染色体显性遗传（ ！）。

这种体细胞变异是由以下原因产生的：

o 正常13号染色体丢失->单倍体，仅13号染色体缺失（单核）。

o 正常染色体13缺失，缺失13染色体重复（纯合性）。

o “重要基因”所在的正常13染色体部位的缺失。

o 正常人13染色体上的“重要基因”发生突变（或其他任何形式的失活）。

RB1（13q14）

• 进行细胞分裂的关键调节子；起到抑癌作用。

• 直接参与异染色质的形成：通过维持染色质结构，特别是组成型异染色质；稳定组蛋白甲基化。

• 还充当E2F靶基因的转录阻遏物。

III.2. Li-Fraumeni综合征 和TP53

- 1/3的人将有癌症;

-此外，还存在家族性癌症；多于一百种遗传性疾病伴随着罹患癌症的风险增加。

-在一般人群中，如果某人患有癌症，其家庭成员的患癌风险会增加2-3倍。

-在某些类型的家族性癌症中，其风险增加1000倍！

• 如何怀疑遗传性肿瘤易感性：

-出现很早；

-1名病人患的癌症多于1种；

-家族史阳性。

• 1969年，FP Li和JF Fraumeni定义了一种综合征：

-常染色体显性遗传，

-患有：乳腺癌，肉瘤，脑瘤，白血病，...-

纳入标准：1名肉瘤患者和至少2名患肉瘤或癌亲人。

• 各种基因的突变可导致李-弗劳梅尼综合症：

- TP53，李-弗劳梅尼综合症的病例中占比70％，

- CHK2（22q12，DNA双链断裂反应中的作用），

- PTEN（10q23，PI3K / AKT通路的下游调控基因），

- CDKN2A（9p21，与CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）的相互作用,通过阻止RB1磷酸化激活细胞周期阻滞）。

...另一方面，在所有癌症中约有50％发现了TP53的体细胞突变。

IV. 错构瘤综合征

• 错构瘤是局部组织增生，分化不全，成分混杂。

• 错构瘤是一种良性增生，有可能发生肿瘤；

• 患者患各种组织和器官的良性和恶性肿瘤的风险增加。

• 这些疾病是遗传的 ;

• 迄今为止已知的基因是肿瘤抑制基因，但是尚未建立起共同的功能。

- 神经纤维瘤病1型（NF1基因 ）

- 神经纤维瘤病2型（NF2基因 ）

- 结节性硬化症

- 希佩尔-林道综合征（VHL基因 ）

- 多发性内分泌腺瘤1型（MEN1基因）

- 多发性内分泌腺瘤2型（RET基因，酪氨酸激酶受体，见上文“具有易位的癌”）

- Cowden（PTEN基因，磷酸酶，见上文“乳腺癌”）。等等

…例如：NF1：1型神经纤维瘤病

• 遗传：常染色体显性遗传，几乎完全外显；

• 频率： 新生儿的发病率30/10 5（200个弱智人士中出现1个）：最常见的遗传性疾病之一；

• 50％的新突变，主要来自父亲等位基因；

• 高度可变的表现力，从非常轻微到非常严重；表现力也与年龄有关。

• 临床： NF1是一种人造肿瘤综合征；错构瘤是局部组织增生，分化不全，成分混杂。它们是可遗传的畸形，可能会形成瘤。涉及NF1的发育不良组织的胚胎起源是外胚层。

• 诊断基于以下至少两项：

-咖啡牛奶斑

-2个神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤（主要是皮肤）

-2个Lisch结节（虹膜的黑素细胞错构瘤）

-腋窝/尿道区域有雀斑。

-视神经神经胶质瘤

-明显的骨异常（脊柱侧弯，假性关节炎，骨缺损（眶壁）...）

-家族史阳性

-其他特征：大头畸形，癫痫，智力低下10％；半数患者的学习障碍，性早熟和其他内分泌异常，高血压（肾动脉狭窄）。

• 肿瘤风险：

- 患有范-瑞克林豪森氏病的患者中有5％会患癌症。

- 神经纤维瘤（尤其是丛状）是多克隆（良性）增殖；可能在出生时出现或稍后出现。它们可能在皮肤以及各种组织和器官中出现几千或几千个，大小不一。

- 神经纤维肉瘤转化（恶性）占5-10%。

- 神经鞘瘤（视神经，见上文），脑膜瘤，星形细胞瘤，室间隔膜瘤。

- 儿童MDS（骨髓增生异常）和AML，常合并7号单体症（7号单体症，“少年骨髓单核细胞白血病”）：通常在5岁之前，风险增加200至500倍，；成人患白血病的风险没有增加。

- 嗜铬细胞瘤。

- 其他各种肿瘤，其中包括横纹肌肉瘤。

- 治疗：早期诊断，终生监测和手术至关重要。

- 基因：17q11.2上NF1（神经纤维蛋白1）；（GTPase活化蛋白（GAP））与p21RAS相互作用->肿瘤抑制因子。

突变：

-胚胎：在25％的情况下缺失或插入，点突变和易位；没有突变的“簇”，使诊断变得困难。

-体细胞：第二等位基因在良性肿瘤中保持正常，但在恶性肿瘤中常常丢失。