Abstract

I-简介

II-公共卫生遗传学干预的目标人群

III-公共卫生遗传学干预的伦理，法律和社会影响

III-1. 遗传信息的使用：保密和歧视

III-2. DNA库

III-3. 产前诊断，辅助生殖和胚胎选择

IV-公共卫生在遗传学中作用的案例

IV-1. 叶酸和神经管缺陷

IV-2. 新生儿筛查

IV-3. 生殖决策背景下的携带者筛查

IV-4. 非整倍体和神经管缺陷的产前筛查

IV-5. 成人遗传易感性筛查

IV-6. 药物遗传学和生态遗传学

IV-7. 个体化医疗保健和遗传信息

结论

Content

I-简介

      公共卫生的作用是确保人们健康所需的基本条件得到满足。近来，公共卫生主要关注环境因素和疾病危险因素，例如感染，吸烟，饮食等。由于人类基因组测序已经完成，因此人们寄希望于预防遗传危险因素或疾病易感性的影响。遗传知识和技术的进步可以用来预防疾病和改善人们健康。

      遗传学在公共卫生中的作用正在改变，遗传病的定义也在改变。如果我们考虑所有可能由遗传引起的疾病，那么遗传学会在公共卫生中发挥更大的作用，无论是对某种疾病的发展或对治疗反应的遗传易感性，还是保护性因素，例如抗感染性。

      某一天，也许可以确定每个人的遗传易感性和保护性因素，并据此采取相应的措施来预防疾病的发生。目前，遗传学在公共卫生中的作用主要限于单基因疾病。

II-公共卫生遗传学干预的目标人群

      公共卫生将所有人的健康视为一个整体，而不是每个人的健康。由于公共卫生干预措施的资源有限，因此需要确定优先措施，以确定哪些干预措施将对整个人口最有利。这些措施的优先确定是根据疾病的特征，例如疾病的流行程度，严重程度，治疗的可行性以及干预所需的资源量。

      单基因疾病是罕见的。实施以人群为基础的干预措施，用来确定某一特定遗传疾病的少数罕见病例，这样做是否合理? 这个问题没有唯一的正确答案。与检测这些病例的复杂性和检测它们所需的资源相比，这取决于这些罕见病例为社会带来的负担、我们为减轻这种负担采取行动的能力以及我们对获得早期诊断的重视。例如，新生儿筛查苯丙酮尿症被认为是有益的，因为通过筛查确定的原本会发展为严重智力障碍的儿童，可以通过特殊饮食而正常发育。在大多数发达国家中，所有新生儿都会进行苯丙酮酸尿症筛查，以发现少数病例，因为治疗对这些孩子为社会做出贡献的潜在能力的影响是巨大的。另一方面，类似的新生儿亨廷顿舞蹈症筛查还没有被考虑，因为它是一种迟发性疾病，没有任何治疗，也没有明显的早期诊断益处。筛查不会改变该疾病对受影响个体的影响或其对社会的负担。

      为了提高基因疾病筛查项目的产量，一种选择是针对患病风险较高的人群，通常是患病患者的家属。这种方法限制了筛选所需的资源数量，增加了筛选的产量。不幸的是，许多新的遗传病病例发生在没有家族史的人身上，而这些人无法通过基于家庭的筛查得到确诊。在某些情况下，当相关疾病的患病率在该种族人群中特别高时，该种族人群可能是筛查项目的目标人群。例如，对亚实基拿犹太人进行Tay-Sachs疾病的筛查。在针对特定社区的项目中，重要的是要确保社区支持筛查，并且不要使其成为社区的耻辱来源。

III-公共卫生基因干预的伦理，法律和社会影响

III-1. 遗传信息的使用：保密和歧视

      遗传信息的保密性问题经常被提出。遗传信息不同于在医疗中发现的其他类型的个人信息。首先，遗传信息不会随时间变化：个体中突变或多态性的存在是不可变的。第二，关于某个人遗传信息的讨论不仅对其个人有影响，而且对他/她的家庭成员也有影响，因为在大多数情况下基因异常是可遗传的。在某些情况下，遗传信息被用于确认临床诊断，但它越来越多地被用于预测特定疾病的发展风险或易感性水平。在这种情况下，有些人担心保险公司或雇主可能将有关特定遗传易感性的信息用于歧视的来源就不足为奇了。

III-2. DNA库

      基因研究通常需要收集DNA样本。许多DNA库是由为特定研究项目收集的DNA样品或为新生儿筛查收集的血液样品形成的。一旦它们达到了预期的用途，应该如何处理这些样品？它们属于谁？未经提供这些样本的人的同意，研究人员能否将它们用于其他目的？只有先将样本匿名才行吗？还是研究人员需要联系每个人以获取他/她的同意？为了尊重参与先前研究项目的个人的自主权，在将其样本用于其他研究项目之前，有必要再次与他们联系以获得新的同意。另一方面，这些样本易于获取，可以为社会提供进一步的科学知识，而不会对提供样本的个人产生重大负面影响，尤其是如果样本是匿名的。在某些情况下，前瞻性研究的性质也会影响是否使用DNA库样本的决定。全世界的研究人员和伦理学家都面临着这些问题。机构审查委员会正在根据其具体情况评估每个研究项目，因为目前尚未就在研究中使用DNA库的程序达成共识。

III-3. 产前诊断，辅助生殖和胚胎选择

      辅助生殖使我们有必要重新定义一些基本概念，例如亲子关系和生育。我们现在使用术语亲生母亲，妊娠母亲（或代孕母亲）和社交母亲。我们还区分亲生父亲和社会父亲。在进行DNA测试之前，一直以父子身份为依据，但现在可以很肯定地确定一个人是不是孩子的亲生父亲。过去，母亲被简单地归于生下孩子的妇女。但是现在，一个女人有可能拥有一个由她自己的卵子孕育而成的胚胎，而这个胚胎是由另一个女人孕育而成的。那么，第一个女人是亲生母亲，第二个女人是妊娠母亲。社交母亲将扮演孩子的家长角色。

      辅助生殖已不再为不育夫妇保留，而是希望确保其子女出生时不会患有特定的遗传性疾病，甚至以确保他们的孩子将会是一个匹配的捐献者，当其哥哥或者姐姐需要进行骨髓移植时。对胚胎进行的基因测试使得仅选择符合特定条件的胚胎成为可能。目前，该技术主要用于避免患有严重遗传性儿童期疾病的儿童的出生，但人们担心，它会为基于其他标准（例如身体外观或智力）的胚胎选择打开大门。

      如果为孕妇提供了通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样对遗传疾病进行产前诊断的可能性，这意味着如果胎儿确实受到遗传疾病的影响，他们将考虑选择性流产。对于某些人来说，出于伦理，道德和/或宗教原因，这种选择是不可接受的。这就提出了胚胎的法律地位，人类生命和人类定义的问题。

IV-公共卫生在遗传学中作用的案例

      公共卫生在遗传学中的作用已经有很多案例。众所周知的例子涉及生殖技术（产前筛查，携带者筛查）和新生儿筛查。在成人中，更多的案例涉及遗传易感性筛选和药物遗传学。

IV-1. 叶酸和神经管缺陷

      神经管缺陷（NTD）是出生缺陷相关的婴儿死亡率和发病率的重要组成部分。它们的发病率会随着时间的推移趋于下降（长期趋势）。在20世纪80年代，研究表明，对于已经有了一个NTD患儿的妊娠母亲，使用叶酸可减少NTD患儿出生的风险。之后，对没有NTD家族史的女性进行的研究也表明，在服用叶酸补充剂的女性中，NTD婴儿的发病率较低。即使尚未阐明叶酸预防NTD的机制，但这些观察到的发现仍然可以得出这样的假设，即补充叶酸对计划怀孕的所有妇女都有益，以此用来防止NTD婴儿的出生。

      由于神经管在妊娠的第四周关闭，因此建议在受孕前开始补充叶酸。尚未确定达到效果所需的最低剂量，但通常情况下没有特定危险因素的女性每日建议摄入量为400微克，应在受孕前至少3个月开始。然而，由于妇女不了解叶酸补充剂的益处或未计划怀孕，通常不会进行叶酸补充。

      为了解决这个问题，一些国家决定在食品供应中添加叶酸，多数情况下是面粉。这种类型的公共卫生干预措施过去也曾发生，用来预防其他疾病：加碘盐可预防甲状腺肿大；牛奶中的维生素D可以预防佝偻病。

      面粉中的叶酸强化并非没有争议。一些人担心叶酸强化会掩盖维生素B12的缺乏并延误其诊断。另一部分人担心长期食用叶酸强化食物或影响叶酸与处方药之间的潜在相互作用。没有研究表明这种强化策略可以减少人群中NTD的发生。尽管如此，许多专业组织还是宣称要加强叶酸强化。许多发达国家在20世纪90年代末已经建立了叶酸强化剂，最常见的是面粉。自建立叶酸强化计划后，相关研究似乎表明，即使考虑到长期趋势，人口中NTD的发生率也显着降低。

IV-2. 新生儿筛查

      苯丙酮尿症（PKU）的检测是基于人群的基因筛查的第一个例子。它是在20世纪60年代初在美国建立的，这归功于罗伯特·古思里（Robert Guthrie）博士开发的一种技术，该技术可以用滤纸上收集的血液样本测量血液中的苯丙氨酸水平。以这种方式收集的样品易于存储和运输，并且可以保存较长时间。这种技术本身便宜且易于执行。这些特征使得开发大规模的筛选程序成为可能。如今，在大多数发达国家，新生儿筛查是由国家实施的。

      在新生儿筛查试验之后，开发了一个筛查“系统”。现在的新生儿筛查系统包括样品收集和运送到筛查设施，在实验室中进行筛查试验，将检测结果通报给父母和转诊医生，以及对于结果异常的新生儿，可以快速获得专门的评估和适当的护理。同时，建立了严格的质量控制标准，并由政府机构（例如美国疾病控制中心）自愿性管理实验室质量控制计划。

      自20世纪60年代以来，其他疾病也被添加到新生儿筛检中。该列表因地区而异，但几乎都包括先天性甲状腺功能减退症，且经常包括半乳糖血症，酪氨酸血症，镰状细胞性贫血和/或先天性肾上腺增生。对于所有这些疾病，都可以采用以饮食为基础或以药物为基础的治疗来预防疾病的影响或控制疾病的进展，而且最好应尽早开始这些治疗。

      近年来，串联质谱(MS/MS)新技术使检测30多种新生儿代谢性疾病成为可能，例如氨基酸血症，有机酸尿症和尿素循环缺陷等。出于多种原因，在新生儿筛查中使用这项技术存在争议。在MS / MS可以检测到的疾病中，有些疾病的自然病史定义不清。在这些情况下，很难预测受影响的新生儿将会发生什么以及早期诊断和治疗可能产生的影响。目前还不清楚饮食治疗是否在所有情况下都一样有效。但是，使用MS / MS进行新生儿筛查将有可能进一步了解这些疾病，否则这些疾病可能无法被发现（即使是有症状的）。在美国，由患有MS / MS可检测到的疾病的儿童的父母组成的倡导小组正在游说，要求将这项技术添加到国家新生儿筛查计划中。那些反对使用MS / MS进行新生儿筛查的人认为，没有证据表明对这些疾病的早期诊断和治疗会改善其自然病程，这与主要用来决定是否在新生儿筛查计划中添加新疾病的标准背道而驰。他们强调，该技术的可用性及其检测疾病的能力并不意味着该技术提供的信息对新生儿有价值。

      新生儿筛查囊性纤维化筛查目前也有争议。在世界许多地区已经存在针对囊性纤维化的新生儿筛查计划，包括威斯康星州和科罗拉多州（美国），布列塔尼（法国）以及英国和澳大利亚的某些地区。一些研究表明，通过新生儿筛查确定的儿童比通过症状诊断的儿童具有更好的营养状况和/或更好的呼吸功能，但是这些差异是轻微的，并且随着时间的流逝会逐渐消失。根据世界卫生组织的定义，主要的新生儿筛查标准规定必须提供有效的治疗方法，并且尽早使用该治疗方法可以改善儿童的健康状况。尽管尚未明确建立囊性纤维化的早期诊断对疾病发展的长期影响，但一些人认为，早期诊断对父母有益，因为它避免了有症状儿童的延迟诊断所带来的不必要的焦虑，并使他们能够为将来的怀孕做出明智的生殖决策。这种益处不是针对孩子本身，而是针对父母的，而且它与早期有效治疗没有关系。根据这一论点，在没有已知有效治疗方法的情况下筛查遗传疾病是合理的，其早期诊断对父母是有价值的。对于囊性纤维化，早期诊断可能对儿童有价值，但是对于提倡新生儿筛查的其他疾病（例如杜兴氏肌营养不良症和脆性X染色体综合征）则不是这样。

 IV-3. 在生殖决策中进行携带者筛查

      美国纽约和华盛顿特区的阿什肯纳兹犹太社区制定了第一个针对隐性疾病的携带者筛查计划。20世纪70年代初，在社区和宗教官员的支持下，美国南泰州建立了泰伊-萨克斯病携带者筛查计划。不久后发现了一种酶，这种酶的缺失是导致这种疾病的原因。在阿什肯纳兹犹太社区中，泰-萨克斯氏病的患病率较高。这种疾病会从一岁开始就引起神经退行性改变，不可避免地导致儿童死亡，通常是四岁。社区成员和相关的卫生专业人员一致认为，这种疾病非常严重，最好采取措施避免患病儿童的出生。筛查计划已针对不同社区的需求和现实进行了调整：在无法接受选择性流产的东正教社区中，会进行婚前筛查，其结果会影响拉比是否祝福婚姻的决定，这是被社区所接受的。目前，世界各地的阿什肯纳兹犹太社区都存在针对泰伊-萨克斯病的携带者筛查计划。通过这些计划，这些社区的疾病发病率降低了90％以上。在取得这一成功之后，在阿什肯纳兹犹太社区中其他相对较高流行的疾病也被添加到了携带者筛查小组中，例如海绵状脑白质营养不良和戈谢病等。

      针对在德系犹太人社区中成功进行的泰伊-萨克斯病携带者筛查，其他社区中也开展了类似的计划，在这些社区中，儿童常染色体隐性遗传疾病的患病率很高，例如在塞浦路斯和撒丁岛进行β-地中海贫血的筛查。这些项目也导致这些社区的疾病患病率大大降低。20世纪70年代美国非裔美国人针对镰状细胞性贫血的携带者筛查计划并未取得相同的成功，部分原因是尚不清楚作为健康携带者与患有该疾病的区别。这导致对运营商的歧视。

      最近，美国妇产科学院建议对所有孕妇进行囊性纤维化的携带者筛查。这一建议遭到了一些人的质疑，因为筛查通常是在怀孕期间进行的，并且囊性纤维化并不像泰伊-萨克斯病那么严重。

IV-4. 非整倍体和神经管缺陷的产前检查

      有关产前诊断内容的详细讨论，请参见“产前诊断”部分。

      在人口健康方面，值得注意的是，许多国家已为孕妇提供了染色体异常和神经管缺陷的产前筛查。这些筛查程序可能针对具有特定风险因素（即根据产妇年龄）的妇女或所有孕妇。在大多数情况下，患有染色体异常或神经管缺陷的新生儿是由没有特殊危险因素的母亲所生。在怀孕期间进行的筛查测试可以识别出那些有较高风险携带有症状胎儿的妇女。这种测量血清和/或超声标记物组合的血液测试不是诊断测试，像所有的筛查测试一样，它往往是高度敏感的，但不一定具有很高的特异性。筛查试验的作用是在一定程度上以假阳性结果为代价，检测出所有符合目标条件的病例。对于产前筛查，通常将检测结果表示为胎儿受到影响的概率，当该概率高于特定阈值（通常在1/400与1/200之间）时，结果被认为是“阳性”。由于该阈值相对较低，因此不可避免地会出现假阳性结果，即测试结果高于阈值，被认为有患高危胎儿的风险，但实际上胎儿没有受到影响。在筛查的背景下，我们可以忍受一定数量的假阳性结果，这些假阳性结果必须通过羊膜穿刺术进行最终诊断测试，并产生相关的流产风险。这是为了尽可能降低假阴性结果比率而付出的代价，即当胎儿受到实际影响时，结果将风险降到阈值以下。这些筛查项目已经开发出来，如果发现胎儿受到影响，妇女有可能终止妊娠。通常，这种选择是可以接受的，因为大多数人认为这些其情况足够严重和普遍，足以证明基于人群的筛查程序是合理的。那些认为终止不可接受的人可以选择退出筛选过程。

IV-5. 成人遗传易感性筛查

      自人类基因组测序以来，遗传知识的发展已使我们考虑利用遗传信息来评估个人对疾病的易感性。虽然这还不太可能，但是有一些使用基因测试达到目的的案例。这些示例引发了关于这类信息在个人层面的实际临床效用的问题。

      遗传性血色素沉着病是一种常染色体隐性疾病。患有这种疾病的人会发展为肝硬化，糖尿病和心肌病。该症状是由铁代谢缺陷引起，导致铁在组织中的沉积。血色素沉着病基因中的两个主要突变已被鉴定出来了，即C282Y和H63D。大多数情况是C282Y纯合子。定期抽血可减少铁沉积，并有助于预防或减轻症状。因此，血色素沉着病被认为是一个理想的目标人群筛选。如果我们假设疾病的外显率很高，即证明大多数C282Y纯合子在其一生中都会出现血色素沉着病的症状，并且可以从早期诊断中受益，那么使用基因测试作为遗传性血色素沉着病的筛查测试和预防性治疗是合理的。不幸的是，外显率似乎比以前想象的要低：似乎只有少数C282Y纯合子在其一生中会出现血色素沉着的症状。因此基于人群的血色素沉着病基因筛查的价值受到质疑。目前推荐使用转铁蛋白饱和度水平作为血色素沉着病的筛查测试。这是铁超负荷的生化指标，比基因检测更接近血色素沉着症的表型。

      凝血因子V Leiden（FVL）是凝血因子V的变体。这种变异与血栓形成的风险增加有关。尽管有血栓病史的人中存在FVL有助于解释血栓形成的原因，但通常不会改变对该个体的即时治疗或长期管理，该个人将被视为与其他有血栓病史的个体一样。另一方面，并非所有FVL患者都会发展成血栓。很难证明以人群为基础的FVL筛查是合理的，尤其是要他们接受长期的预防性抗凝治疗，这与出血的严重风险相关。其他因素也影响这些个血栓形成的风险，例如吸烟和激素治疗，因此很难预测个体血栓形成的风险。

      随着我们对基因与环境相互作用的了解的增加，有可能可以通过使用遗传和环境风险因素组合的预测模型来改善我们对个体疾病易感性的评估。目前，遗传易感性的影响很难评估，尤其是在个体基础上。

IV-6.药物遗传学和生态遗传学

      药物遗传学是遗传学的一个领域，其研究重点是遗传学在药物反应和副作用发生的个体变异性中的作用。如果我们能根据特定基因多态性的存在或不存在来预测特定个体对特定药物的药理学反应，我们就能相应地调整剂量。目前所研究的遗传多态性大多存在于参与药物代谢或消除的基因中。人们认为这些多态性可能加速或减缓药物代谢或药物消除。生态遗传学与药物遗传学类似，但侧重于遗传学在解释个体对环境因素(致癌物质、农药、食品、工业污染物等)反应的可变性方面的作用，而不是对药物的反应。这一信息可用于工作场所，以确定个别工人是否有发生与职业性接触特种化学品相关并发症的危险。但有一种风险是，这可能会被用来歧视那些有遗传易感性的人，他们可能会被拒绝就业。另一方面，并发症风险低的工人可能会接触到更高水平的有问题的病原体，如果它给他们一种错误的安全感和保护措施减少了，这将会使他们更有可能出现并发症。

IV-7.个体化医疗保健和遗传信息

      一些人希望，对遗传变异的更好理解将有助于根据个体的遗传特征以及对该个体可用的许多治疗选择的风险和收益来调整治疗方法。这将取决于药物遗传学和生态遗传学知识增长的速度。在某些情况下，治疗方法是相同的，但治疗的剂量、治疗的时间会根据个体的基因型不同而不同。在其他情况下，治疗本身将针对特定的个体基因型，针对特定的遗传差异。随着时间的推移，对遗传易感性的更好理解可能有助于将预防措施针对那些可能从中受益最大的个体。但是，在医疗保健成本不断增加的情况下，必须根据遗传特征，利用资源来个性化医疗保健，以使其受益。

结论

      遗传学对公共卫生的影响仍然有限，但随着遗传知识的迅速增加，预计在不久的将来，这种影响将会扩大。当前在公共卫生领域使用遗传学的例子可以作为未来的经验。