Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Patrones mendelianos y atípicos de herencia

 

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I HERENCIA MENDELIANA MONOGÉNICA

I.1 SINOPSIS
I.2 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
I.3 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
I.4 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X

I.4.1 CASO MÁS FRECUENTE: MATRIMONIO MUJER HETEROCIGOTA / VARÓN NORMAL
I.4.2 CASO PARTICULAR: MATRIMONIO MUJER NORMAL / VARÓN AFECTADO
I.4.3 CASO PARTICULAR: MATRIMONIO MUJER HETEROCIGOTA / VARÓN AFECTADO

I.5 FACTORES QUE AFECTAN AL FENOTIPO

II HERENCIA MULTIFACTORIAL

III HERENCIA MITOCONDRIAL

Inglés
Francés

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INTRODUCCIÓN

La herencia mendeliana se refiere a la transmisión de un único gen mediante un patrón dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos realizados sobre la estructura del ADN, el código genético, el genoma y la observación de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen el patrón clásico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a definir otros posibles patrones de transmisión de caracteres hereditarios, en especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La herencia multifactorial está basada en los efectos conjuntos de los genes y los factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida por la madre, cuyas óvulos contienen un número variable de estos orgánulos. Existen varios factores que pueden modificar la proporciones fenotípicas esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los genes y su papel, la interacción entre los genes y entre éstos y el ambiente nos suministrará avances importantes sobre el patrón de herencia de determinados caracteres y enfermedades.

I HERENCIA MENDELIANA MONOGÉNICA

I.1 Sinopsis

I.2 Herencia autosómica dominante (AD):

El caso más frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un individuo afectado heterocigoto con otro individuo normal).

Fig. 1

Fig. 2

Comentarios :

Ejemplos de enfermedades AD :

I.3 Herencia autosómica recesiva (AR)

El caso más frecuente será: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores).

Genotipo parental: Aa x Aa

Fig. 3

Comentarios:

Ejemplos de enfermedades AR:

I.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX)

I.4.1 Caso más frecuente: matrimonio entre una mujer heterocigota y un varón normal

Fig. 4

Casos particulares:

I.4.2 Matrimonio entre mujer normal y varón afectado

Genotipos parentales : XX * xY

Fig. 5

I.4.3 Matrimonio entre mujer heterocigota y varón afectado

Genotipos parentales: Xx / xY

Fig. 6

Esta es una situación rara cuando la mutación tiene efectos severos.

Esta situación no es probable que ocurra para alelos raros, pero es más frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo: daltonismo).

---> El hecho de que una enfermedad se encuentre únicamente en varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X. Un criterio más objetivo es considerar una no-transmisión de padre a hijo varón.

---> (esto permite diferenciarlo de enfermedades autosómicas dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino).

Comentarios: para el consejo genético sera necesario hacer un cribado de heterocigotos.

Ejemplos de enfermedades RLX :

I.5 Factores que afectan al fenotipo

I.5.1 Penetrancia

Algunos individuos que portan el alelo deletéreo (por ejemplo, en una enfermedad autosómica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el número de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al número de individuos que portan la mutación causante de este fenotipo. La penetrancia es una estimación cuantitativa.

Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su penetrancia es del 80% aunque a menudo es difícil detectar variantes leves de la enfermedad. Por ello, en estos casos sería útil poder detectar en las familias afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer más exactamente el valor de su penetrancia.

--> no se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia escasa con un caso esporádico debido a la aparición de una mutación.

1.5.2 Expresividad

El fenotipo observado puede ser más o menos severo entre los distintos individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletéreo tiene una expresividad variable. La expresividad es una estimación cualitativa.

En el caso del síndrome de Marfan, para una misma mutación presente en una familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que afecta al sistema cardiovascular, ocular y esquelético mientras que otros sólo muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de aneurisma aórtico.

--->La penetrancia reducida y la expresividad incompleta están descritas principalmente en las enfermedades autosómicas dominantes.

I.5.3 Edad de aparición de la enfermedad / anticipación

Algunas enfermedades, aunque ya presentes en el momento del nacimiento, se manifiestan tardíamente. Por ejemplo, un examen físico de un individuo de 20 años procedente de una familia en la que existe la enfermedad de Huntington, no sería capaz de descartar la posibilidad de que realmente este individuo desarrolle la enfermedad o no.

---> Si en una familia se conoce la alteración genética, los análisis moleculares permitirán la detección temprana de la mutación o su descarte de manera previa a la aparición de enfermedad.

---> La anticipación es un fenómeno por el cual la enfermedad aparece cada vez de manera más temprana en las sucesivas generaciones y con síntomas más severos. Este fenómeno se observa principalmente en enfermedades autosómicas dominantes causadas por expansión de repeticiones de trinucleótidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotónica (CTG) y enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosómica recesiva, también se han descrito varias familias en las que existe una expansión de repeticiones de trinucleótidos (GAA) en sucesivas generaciones acompañada por una disminución en la edad de aparición de la enfermedad y una sintomatología más severa. Sin embargo, también en el síndrome de X frágil, enfermedad ligada al X, se puede observar una expresividad más severa asociada a un aumento en el número de repeticiones pero no a una disminución en la edad de aparición de la enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenómeno de anticipación.

1.5.4 Pleiotropía

En un cierto número de enfermedades genéticas una mutación puede producir alteraciones de más de un sistema. Por ejemplo, en el síndrome de Bardet-Biedl, una enfermedad autosómica recesiva, se pueden observar malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esquelético y ocular. Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo.

1.5.5 Mutación / Heterogeneidad

La heterogeneidad de las mutaciones conducirán a manifestaciones variables:

Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, también hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por más de un gen: en el caso del síndrome con displasia ectodérmica, la displasia de las uñas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un fenotipo similar.

1.5.6 Disomía

De manera infrecuente, ambos cromosomas homólogos pueden tener un origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenómeno se le denomina disomía uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de fibrosis quística homocigoto para una determinada mutación que tenga un progenitor portador de dicha mutación. Esto puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomías son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos.

1.5.7 Impronta / influencia del sexo del progenitor

Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son equivalentes sino complementarios debido a un fenómeno epigenético que tiene lugar durante la gametogénesis.

De hecho, la función de los genes puede ser variable dependiendo del origen materno o paterno del alelo.

- Una deleción de una porción del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce el síndrome de Prader Willi, sin embargo si la porción delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el síndrome de Angelman, que es distinto.

- En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se ha transmitido el alelo deletéreo.

--->La fertilización de un óvulo sin núcleo por un espermatozoide que ha duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia) conducen a una mola hidatiforme.

1.5.8 Interacción génica / Co-factores

La acción de los genes se puede encontrar regulada por más de un gen que actúa como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que participan en la misma vía metabólica o que los regulan, pueden impedir la actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad genética.

1.5.9 Genes de susceptibilidad al cáncer y a malformaciones

Se han descrito varios genes relacionados con la susceptibilidad al desarrollo y origen de tumores que simultáneamente provocan síndromes con malformaciones.

---> Para establecer la relación entre los síndromes de malformación y los genes de susceptibilidad al cáncer es necesario el estudio de un mayor número de casos y otros estudios moleculares.

1.5.10 Paternidad

Un paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realización de una historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un individuo puede surgir cuando los análisis moleculares no encuentran correlación entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre.

1.5.11 Errores diagnósticos / clasificación

Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluación de un patrón de transmisión de un carácter pueden deberse a errores de clasificación o de diagnóstico. Existen varios grupos de enfermedades como las glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos semejantes aunque provienen de déficits enzimáticos distintos confirmados por la identificación de distintas mutaciones.

II HERENCIA MULTIFACTORIAL

Definiciones:

1. Herencia cuantitativa continua

La población se distribuye de manera normal o en campana de Gauss (ejemplo: peso).
Establecer valores umbrales es arbitrario.

2. Herencia cuantitativa discontinua

Ejemplos de enfermedades multifactoriales

III HERENCIA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias provienen de bacterial anaerobias ancestrales;---> tienen su propio ADN. Nosotros tenemos, por tanto, ADN extranuclear en nuestras células.

ADN MITOCONDRIAL:

Una enfermedad causada por una alteración en un gen mitocondrial se transmite:

  1. únicamente por mujeres.
  2. a todos sus descendientes. A menudo, el defecto genético no está presente en todas las mitocondrias sino solo en una fracción de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto dependerá del número de mitocondrias afectadas.
  3. expresividad variable.

El término citopatía mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatías mitocondriales incluyen no sólo las patologías producidas por mutaciones en genes mitocondriales sino también las producidas por mutaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en la función mitocondrial (enzimas de la cadena respiratoria).

Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales:

Traducción : José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain


Contributor(s)

Written2002-12Louis Dallaire, Jean-Loup Huret
Centre de Recherche, Hôpital Ste-Justine, Montréal, Canada (LD); Genetics, Dept Medical Information, UMR 8125 CNRS, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers France (JLH)

© Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
indexed on : Mon Sep 18 16:46:54 CEST 2017


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