Malattie ematologiche maligne

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INTRODUZIONE

I criteri classificativi delle emopatie maligne sono:

• andamento clinico:

• Leucemie acute
• Leucemie croniche

• affiliazione di linea cellulare

• Linea linfoide B o T
• Linea mieloide:
  • sindromi mieloproliferative: anomalie quantitative
  • sindromi mielodisplastiche: anomalie qualitative
  • leucemie acute mieloidi: (o leucemie acute non linfoidi)

• sito primario di localizzazione:

• Leucemia: origina nel midollo emopoietico e invade il sangue periferico
• Linfoma: origina nei linfonodi e invade midollo emopoietico e sangue periferico

SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE

Proliferazione mieloide: anomalie quantitative della linea mieloide.

Leucemia mieloide cronica (LMC)

• Processo maligno monoclonale che coinvolge un progenitore emopoietico pluripotente (pertanto la maggior parte delle linee cellulari sono coinvolte).

• Splenomegalia, leucocitosi, basofilia, presenza di elementi immaturi nel sangue periferico,riduzione della fosfatasi alcalina leucocitaria, aumento della cellularità del midollo emopoietico con incremento della linea neutrofila.

• Prognosi: fase cronica seguita da crisi blastiche che culminano in leucemia acuta. Sopravvivenza media, prima dell’uso di nuovi farmaci, era di circa 4 anni.

   

  Anomalie cromosomiche:

• t(9;22)(q34;q11)
• Il cromosoma 22 appare più corto e è stato chiamato Filadelfia (Ph).
• La translocazione sposta una parte dell’oncogene ABL1, normalmente localizzato sul 9q34, vicino ad un altro oncogene, BCR (breakpoint cluster region), sul 22q11 con la produzione di un gene ibrido 5’BCR-3’ABL1.

• Il gene ABL1 è normalmente trascritto in un mRNA di 6-7 kilobasi (kb) che produce una proteina (tirosin-chinasi) di 145 kDalton (kDa).

• Il gene ibrido BCR-ABL1, risultato della traslocazione t(9;22), è trascritto in un mRNA di 8.5 kb che produce una proteina di 210kDa con conseguente: 1) aumento dell’attività tirosin-chinasica; 2) aumento della vita media rispetto ad ABL1.

• In una percentuale di casi si può verificare una traslocazione variante che coinvolge un terzo cromosoma [per esempio t(1;9;22)]; oppure il coinvolgimento del cromosoma 9 e/o del cromosoma 22 può essere nascosto [per esempio t(12;22)]; alcune volte il cariotipo sembra normale (cosiddette LMC Ph-negative). Comunque, in tutti i casi il gene ibrido BCR/ABL1 è sempre presente (altrimenti non avremo la diagnosi di LMC).

• La traslocazione t(9;22) è l’anomalia specifica delle LMC anche se non è patognomonica in quanto può essere trovata anche nelle LAL e, più raramente nelle LAM.

• Anomalie addizionali : Si trovano più frequentemente in crisi blastica ma possono essere presenti anche alla diagnosi. Le principali sono: doppio Filadelfia, e/o trisomia 8, e/o i(17q), e/o trisomia 19, e/o monosomia 7, evoluzione clonale.

Altre sindromi mieloproliferative

• Policitemia Vera (PV): principalmente coinvolta la linea eritroide. Sopravvivenza media: 10-15 anni.

• Mielofibrosi Idiopatica (MI (o metaplasma mieloide agnogenica): metaplasia splenica con progressiva mielofibrosi. Sopravvivenza molto variabile: 3-15 anni.

Anomalie cromosomiche:

• rare alla diagnosi: del(20)(q), o trisomia 8, o del(13)(q), o trisomia parziale dell’1q.

• frequenti durante la trasformazione acuta: le anomalie sono le stesse che si ritrovano nelle LAM o nelle leucemie secondarie (vedi oltre).

• Trombocitemia Essenziale (TE): principalmente coinvolta la linea megacariocitica. Sopravvivenza: 10 anni. Anomalie cromosomiche rare.

SINDROMI MIELODISPLASTICHE (SMD)

Dismielopoiesi: anomalie qualitative della linea mieloide.

Classificate secondo la FAB:

• Anemia refrattaria senza eccesso di blasti (AR)
• Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB)
• Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ARSA)
• Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC)

• Sindromi mielodisplastiche secondarie (vedi leucemie acute secondarie)

Anomalie cromosomiche:

• del(5q) (o monosomia 5, di significato identico)

• del(7q) (o monosomia 7, equivalente)

• +8, vari riarrangiamenti strutturali di: 11q, 12p, o del cromosoma 3.

LEUCEMIE ACUTE NON LINFOIDI (LANL)

o leucemie acute mieloidi (LAM), in cui il termine mieloide può generare confusione.

• Massiva proliferazione di precursori mieloidi;

• Le anomalie cromosomiche hanno un significato prognostico.

Classificate secondo la FAB:

• M1: mieloblastiche senza maturazione

• M2: mieloblastiche con maturazione

• M3: promielocitiche

• M4: mielomonocitiche

• M5: monolitiche

• M6: eritroleucemie

• M7: megacarioblastiche

Principali anomalie cromosomiche:

• t(8;21)(q22;q22): prevalentemente LAM-M2; geni ETO e AML1.

• t(15;17)(q25;q21): quasi patognomonica di LAM-M3; geni PML e RARA. Prognosi discreta se si previene la CID e se si utilizzano le nuove terapie (Farmaci differenziativi) ( e anche rispetto alle altre LAM).

• inv(16)(p13q22): patognomonica di LAM-M4 con eosinofilia; gene MYH11 e CBFB. Buona prognosi con sopravvivenza media di 5 anni.

• t(9;22)(q34;q11): rara nelle LAM; più frequente nelle M1 o M2; è presente BCR-ABL come nelle LMC (proteina bcr-abl di 210kDa, chiamata P210), rottura in loci differenti nell’altra metà dei casi con un m-RNA di 7-7.5 kb e produzione di una proteina bcr-abl di 190kDa (chiamata P190) con una capacità trasformante maggiore rispetto alla P210. Prognosi sfavorevole.

• t(6;9)(p23;q34): non ha associazione specifica con sottotipi FAB; spesso associata con basofilia; geni DEK e CAN; prognosi sfavorevole.

• riarrangiamenti del 3q21: associati a trombocitosi; prognosi molto sfavorevole.

• riarrangiamenti dell'11q23 (M4, M5,, leucemie acute bifenotipiche). La più frequente è la t(9;11)(p22;q23).

• Altre: del(20)(q), +8, del(5)(q), del(7)(q), riarrangiamenti del 12p.

LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE

Leucemie indotte: leucemie correlate al trattamento (dopo chemio- e/o radio-terapia), o leucemie dopo esposizioni professionali a carcinogenetici (genotossici) chimici o agenti fisici. Prognosi molto sfavorevole.

 

Anomalie cromosomiche (frequenti e spesso complesse):

• monosemie multiple (ipodiploidie)

• del(5)(q) o -5

• del(7)(q) o -7

• riarrangiamenti del 6p, 12p, 17p, 11q23…

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL)

• Massiva proliferazione di precursori B o T linfoidi.
• L’immunofenotipo (CD, Ig) consente di identificare la linea cellulare coinvolta nel processo neoplastico e il grado di maturazione della cellula maligna.
• La morfologia differenzia le LAL L1 e L2 dalle LAL L3 con cellule grandi cosidette "simil-Burkitt". La Classificazione MIC (Morfologia, Immunofenotipo, Citogenetica) consente di definire entità prognostiche.
• Le LAL sono le leucemie più frequenti in età pediatrica.

Anomalie cromosomiche, principali entità:

• t(4;11)(q21;q23) : B-cellule immature (CD19+); occorre spesso in età pediatrica, specialmente entro il primo anno di vità (leucemie congenite): prognosi severa (sopravvivenza media inferiore a 1 anno). Il trapianto di midollo allogenico rappresenta il trattamento di scelta. I geni coinvolti sono MLL/11q23 e AF4/4q21.

• Altri riarrangiamenti dell’11q23: il gene coinvolto è MLL e il profilo clinico è simile a quello osservato nelle leucemie acute con t(4;11).

• t(9;22)(q34;q11) : LAL a cellule B. prognosi molto severa. Geni coinvolti ABL1/9q34 e BCR/22q11: proteina P210 nel 50% dei casi e P190 nell’altra metà, come in LAM con t(9;22).

• t(12;21)(p12;q22) : LAL-B CD10+ dei bambini. I geni coinvolti son ETV6/12p13 e AML1/21q22.

• t(8;14)(q24;q32) e varianti t(2;8)(p12;q24) e t(8;22)(q24;q11) : la t(8,14) è la più frequente, quasi patognomonica di LAL-L3 e dilinfoma di Burkitt a cellule B mature). La prognosi era molto severa fino allo svilppo di nuove strategie terapeutiche. I geni coinvolti sono MYC/8q24, e locus per le catene pesanti delle immunoglobuline IgH/14q32 o leggere IgK/2p12 e IgL/22q11. Queste traslocazioni pongono l’oncogene C-MYC sotto l’azione regolatoria delle Ig che ne determinano la iperespressione.

• t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) e t(10;14)(q24;q11) : LAL a cellule T. Coinvolti i recettori T-cell (TCR D e TCR A)/14q11 che appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline ; RBTN2/111p13, HOX/10q24, e C-MYC/8q24 : meccanismo simile a quello sopradescritto con un oncogene che viene posto sotto il controo di un TCR.

• del(6q), riarrangiamenti del 9p, riarrangiamenti del 12p, aploidia, iperdiplodia (>50 cromosomi buona prognosi), on sono rari nelle LAL.

LINFOMI NON-HODGKIN

Classificati in numerose categorie (vedi Classificazione morfologica e prognostica dei Linfomi non-Hodgkin (da basso ad alto rischio).

Leucemia linfatica cronica è considerata come una leucemia dagli ematologi e come un linfoma a basso grado dai patologi.

• Leucemia linfatica cronica (LLC) : spesso è un processo molto lento (10-15 anni), a volte molto rapido.

Anomalie cromosomiche:

+12, del(6)(q), del(11)(q), +3, +18, marcatori non riconoscibili, spesso come anomalie addizionali.

• Linfomi non-Hodgkin (LNH)

  Anomalie cromosomiche

• t(14;18)(q32;q21), tipica dei linfomi a piccole cellule olivate a fenotipo B. I geni coinvolti sono BCL2 (B cell lymphoma 2)/18q21, un gene della famiglia BCL2/BAX implicato nella regolazione dell’apoptosi (" morte cellulare programmata"), e il gene per le catene pesanti delle immunoglobuline (IgH)/14q32. In caso di t(14;18), BCL2 è posto sotto il controllo delle sequenze stimolanti la trascrizione (attive nella linea B) e iperespresse ( vedi sopra).

• altri riarrangiamenti del 14q32 di cui la t(11;14)(q13;q32) è spesso riscontrata nel linfoma mantellare.

• riarrangiamenti dell’14q11 : linfomi a cellule T. I geni coinvolti dono i TCRA e TCRD/14q11 e , nel punto di rottura del cromosoma partner, un oncogene che risulterà iperespresso se posto sotto il controllo delle sequenze stimolanti la trascrizione (attive nelle cellule T linfoidi).

• vari riarrangiamenti, marcatori non riconoscibili, anomalie multiple e complesse non sono rare nei LNH.

8) PRINCIPALI ANOMALIE CROMOSOMICHE NELLE EMOPATIE MALIGNE

Traduzione : Roberta La Starza