Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology


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Enfermedades Malignas de la Sangre

Enfermedades Malignas de la Sangre

 

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I- Neoplasias hematológicas

II- Tumores sólidos (resumen abreviado)

III- Enfermedades de predisposición a cáncer


Inglés
Francés
Italiano
Alemán

 

Neoplasias hematológicas

 

Introducción

 

I- Neoplasias mieloproliferativas (NMP)


1. Leucemia mieloide crónica (LMC)

2. Policitemia vera (PV)

3. Mielofibrosis primaria (MFP)

4. Trombocitemia esencial (TE)

5. Leucemia mieloide crónica atípica (LMCa)

 

II- Síndromes mielodisplásicos (SMD)

1. Introducción

2. La del(5q) y las neoplasias mieloides

 

III- Leucemias mieloides agudas (LMA)

1. Introducción

2. Primer grupo: LMAs con translocaciones cromosómicas recurrentes

3. Segundo grupo: LMAs multilinaje (LMAm)

4. Tercer grupo: LMAs secundarias

5. Cuarto grupo: otras LMAs, clasificadas en base a sus características morfológicas e inmunofenotípicas

 

IV- Leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

1. Introducción

2. t(4;11)(q21;q23)

3. Otras alteraciones de 11q23 (MLL)

4. t(9;22)(q34;q11)

5. t(12;21)(p12;q22)

6. t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) y las variantes de t(8;22)(q24;q11)

7. Reordenamientos de 14q11

8. Células B / células T

9. Otras

10. El juego de dominó

 

V- Linfomas no Hodgkin / enfermedades linfoproliferativas crónicas

1. Enfermedades linfoproliferativas crónicas de células B

2. Linfomas no Hodgkin de células B

3. Células T

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INTRODUCCIÓN

 

 

Las neoplasias de la sangre se pueden clasificar:

Las leucemias se clasifican de acuerdo a las características citogenéticas, citopatológicas y de inmunofenotipo de las células malignas. En los últimos años la clasificación FAB está siendo sustituida por la clasificación propuesta por la OMS (Organización Mundial de la Salud).

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I- LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS



El término mieloproliferativo hace referencia a alteraciones del linaje mieloide de tipo cuantitativo. En estas enfermedades se distingue:
- Leucemia mieloide crónica (LMC)
- Policitemia vera (PV)
- Mielofibrosis primaria (MFP) (o mielofibrosis mieloide con metaplasia, MMM)
- Trombocitemia esencial (TE)

+/- Leucemia mieloide crónica atípica (enfermedad mieloproliferativa/mielodisplásica)

 

I.1. Leucemia mieloide crónica (LMC)

· Esta enfermedad es un proceso maligno monoclonal en el que se encuentra implicado un progenitor hematopoyético pluripotente (por lo que la mayor parte de los linajes se encontrarán alterados).
· Cursa con esplenomegalia, alto número de leucocitos, basofilia, presencia de células inmaduras en la sangre periférica, baja fosfatasa alcalina leucocítica y expansión de la médula ósea con aumento de neutrófilos.
· Pronóstico: existe una fase crónica seguida de una crisis blástica que desemboca en una transformación a leucemia aguda; la mediana de supervivencia se encontraba en unos cuatro años antes de la introducción de las terapias anti tirosínquinasa (mesilato de imatinib y relacionados).


Alteraciones cromosómicas:

 

 

Concepto de evolución clonal

 

 

 

Otras neoplasias mieloproliferativas:


I.2. Policitemia vera (PV)

 

I.3. Mielofibrosis primaria (o mielofibrosis mieloide con metaplasia)

 

Alteraciones cromosómicas:

 

I.4. Trombocitemia esencial (TE):

 

I.5. Leucemia mieloide crónica atípica:

En esta enfermedad también se encuentran genes híbridos, en los cuales están implicados:

1- PDGFRB (5q33), o FGFR1 (8p12), que son receptores de membrana con actividad tirosínquinasa que dimerizan mediante su unión a PDGF o FGF; tienen un papel importante en la transducción de señales; y
2- otro gen fusionado con los anteriores (partner).

+/- En el caso de la implicación del gen FGFR1 se puede observar linfoma no Hodgkin --> lo que indica que la alteración puede afectar a una célula madre.

 

 

 

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II- SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)

 

II.1. Introducción


Mielodisplasia: las células parecen extrañas, displásicas.
Su clasificación según el sistema FAB es:

 

Alteraciones cromosómicas:

 

II.2. La del(5q) y las neoplasias mieloides

 

La del(5q) es la alteración estructural más frecuente de las observadas en los síndromes mielodisplásicos (SMD) y en las leucemias mieloides agudas (LMA); esta alteración se encuentra asociada a determinadas características clínicas y hematológicas que se pueden resumir en tres situaciones:

1- el "síndrome 5q-", en el que la del(5q) en un SMD es la única alteración cariotípica,
2- SMD con del(5q) y alteraciones cariotípicas adicionales, y
3- LMA con del(5q) (como alteración única o no).

 

Clínica:

1- El síndrome 5q- es un síndrome mielodisplásico (de tipo anemia refractaria -AR- en el 75% de los casos, o anemia refractaria con exceso de blastos -AREB- en el 15% de los casos).
- Posibilidad de exposición a un agente tóxico ambiental.
-Tratamiento: de soporte o apoyo; pronóstico: favorable.
 
2- SMD con del(5q): SMD de novo o SMD secundario a tratamiento (con exposición previa a agentes alquilantes, con o sin radioterapia); AREB o AREBT (AREB en transformación leucémica); LMMC (leucemia mielomonocítica crónica).
- Pronóstico: desfavorable; mediana de supervivencia: 10-12 meses.
 
3- LMA con del(5q) como alteración única (en 20-25% de los casos) o no.
- Fenotipo: LMA de novo o LMA secundaria a tratamiento; todos los subgrupos FAB, aunque principalmente M2.
- Representa el 15% de los casos de LMA secundaria a tratamiento con exposición previa a agentes alquilantes (con o sin radioterapia).
- Pronóstico: extremadamente pobre; mediana de supervivencia: 3 meses.
Se ha descrito (enero de 2008) que RPS14 (5q33), que codifica para una proteína ribosomal, puede tener un papel importante en el síndrome 5q-.

 

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III- LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS (LMA)
(o leucemias agudas no linfoblásticas, LANL)

 

III.1. Introducción


Proliferación masiva de precursores mieloides; con lagunas en la pirámide de maduración y entrada de células inmaduras en el torrente sanguíneo.
La nueva clasificación de la OMS sustituye y completa la anterior clasificación FAB (M1 a M7).


Clasificación FAB:

M0 : Indiferenciada
M1 : mieloblástica sin maduración
M2 : mieloblástica con maduración
M3 : promielocítica
M4 : mielomonocítica
M5 : monocítica
M6 : eritroleucemia
M7 : megacarioblásticac


Clasificación OMS:


Primer grupo: - LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes
Segundo grupo: - LMA multilinaje (LMAm)
Tercer grupo: - LMA secundarias
Cuarto grupo: - otras LMA, con clasificación morfológica e inmunofenotípica
Valor pronóstico de la alteración cromosómica +++.

 


III.2. Primer grupo: LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes


III.2.1. t(8;21)(q22;q22):

III.2.2. t(15;17)(q25;q21):

 

III.2.3. inv(16)(p13q22):

III.2.4. Reordenamientos en 11q23:

 

III.2.5. Nota: Hay cientos de reordenamientos cromosómicos que no están incluidos en la clasificación de la OMS en su "primer grupo"; por ejemplo: t(9;22)(q34;q11) (muy rara en LMA; con el gen híbrido BCR-ABL1 y de mal pronóstico).


III.3. Segundo grupo: LMA multilinaje


Esta categoría se define por la presencia de una displasia multilinaje (a diferencia de los casos por ejemplo, con la t(15;17), en la cual sólo están afectados los promielocitos).

Alteraciones cromosómicas:

 

- Fenotipo: LMA, a menudo precedida de SMD; SMD; puede observarse también como alteración adicional en la LMC con t(9;22) con trombocitosis.
- Pronóstico: mediana de supervivencia de sólo 4 meses.
- EVI1 (3q26): el ayuste o corte y empalme alternativo de EVI1 y su (antagonista?) MDS1-EVI1 pueden jugar un papel importante en la organogénesis, migración celular y diferenciación; también puede formarse un gen híbrido con RPN1 (3q21).

 

 

III.4. Tercer grupo: LMA secundarias


III.4.1. Introducción


Son "secundarias" a la exposición a toxinas (por ejemplo quimioterápicos, radioterapia, exposición profesional a compuestos tóxicos como bencenos, radiaciones, humo del tabaco).

Alteraciones cromosómicas:
del(5q) / -5,
del(7q) / -7,
tras exposición a agentes alquilantes, periodo largo de latencia (años).
11q23 (MLL) rearrangements,
21q22 (RUNX1) rearrangements,
otros, ...
tras exposición a antitopoisomerasa II; periodo corto de latencia (a menudo pocos meses).
Mal pronóstico.


III.4.2. Reordenamientos en 11q23 en leucemias secundarias a tratamiento:


(Nota: Este tipo de reordenamientos en 11q23 se encuentran también -y son más frecuentes- en las leucemias de novo)

 

- LMMC o AREB±T en los casos con SMD;
- la mayor parte LMA (generalmente M4 o M5 y M1, M2, M5b a veces),
- LLA (y leucemias bifenotípicas), frecuentemente CD19+; entre los casos con LLA es frecuente la t(4;11).

 


III.5. Cuarto grupo: otras LMA, clasificadas en base a sus características morfológicas e inmunofenotípicas


LMA M1 a M7, de acuerdo a la clasificación FAB + M0 (indiferenciada) y leucemias agudas bifenotípicas (LMA + LLA)

 

 

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IV- LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS (ALL)

 


IV.1. Introducción

 

 

Alteraciones cromosómicas:


IV.2. t(4;11)(q21;q23)

 

IV.3. Otros reordenamientos de 11q23 en leucemias

 

- SMD: la mayor parte AR o AREB±T
- LMA: la mitad de los casos M5a, 20% M4, 10% M1, 10% M5b y 5% M2;
- LLA: la mayor parte de células B, L1 o L2, 60% de los casos LLA-B CD19+ 35% LLA-B CD10+; los casos con LLA-T son infrecuentes (menos de 1%);

- t(4;11)(q21;q23): representa 1/3 de los casos.
- t(6;11)(q27;q23): 5% de los casos; la mayor parte niños y adultos jóvenes; predominancia masculina.
- t(9;11)((p23;q23): representa un 25% de los casos; linaje mieloide.
- t(10;11)(p12;q23): 5% de los casos; LMA M4 o M5; a veces LLA; aparece en niños pero también (rara vez) en adultos.
- t(11;17)(q23;q21): rara; LMA; no confundirla con la t(11;17)(q23;q21) que aparece en la LMA M3.
- t(11;19)(q23;p13.1): 5% de los casos; la mayor parte LMA M4 o M5; LA de novo y secundaria a tratamiento; principalmente en adultos; el gen implicado en 19p13.1 es ELL, que codifica para un activador de la transcripción.
- t(11;19)(q23;p13.3): 5% de los casos; LLA, LA bifenotípica y LMA (principalmente M4/M5); LA secundaria a tratamiento; a veces LLA-T, estos casos con LLA-T son los únicos casos de esta translocación con un buen pronóstico; la mayor parte de las veces aparece en niños pequeños (casi la mitad de los casos), y en otros niños (con una frecuencia conjunta del 70%), el resto aparecen en adultos jóvenes; el gen implicado en 19p13.3 es MLLT1, que codifica también para un activador de la transcripción.
- Se han descrito otros reordenamientos de 11q23que no se han caracterizado completamente o cuyo significado clínico no está claro.

IV.4. t(9;22)(q34;q11)

 

 

IV.5. t(12;21)(p12;q22)

 

 

 

IV.6. t(8;14)(q24;q32) y las variantes t(2;8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11)

 

 

 

IV.7. Reordenamientos de 14q11


Ejemplos: t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) y t(10;14)(q24;q11)

 

 

IV.8. Células B/ Células T

t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR
Célula T

t(8;14)(q24;q32) / t(2;8)(p12;q24) / t(8;22)(q24;q11)
MYC/Ig
Célula B

 

IV.9. Otras:


- del(6q), hiperdiploide (hiperdiploidía con menos de 50 cromosomas; hiperdiploidía con más de 50 cromosomas); pronóstico relativamente bueno.
Hay también leucemias de buen pronóstico!:
- dic(9;12)(p13;p13): LLA CD10+ infantil; PAX5 (9p13) / ETV6 (12p13); gen híbrido; pronóstico excelente.

IV.10. El juego de dominó

 

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V- LINFOMAS NO HODGKIN / ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

 

 

V.1. Enfermedades linfoproliferativas crónicas de células B

 

- buen pronóstico en la mayor parte de los casos
- +12, del(13q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53).

 

V.2. Linfomas no Hodgkin de células B (LNH)

 

 

 

V.3. Células T:

 

Nota: ALK también puede estar implicado en la génesis de un tumor sólido infrecuente: el tumor miofibroblástico inflamatorio. Es más, el gen híbrido y la proteína de fusión codificada pueden ser idénticas en el linfoma y en este tumor (por ejemplo 5' TPM3 - 3' ALK).

 

 


 

Tumores sólidos (resumen abreviado)

 


I- Sarcomas


II- Carcinomas con translocaciones


III- Carcinomas: cáncer colorectal


IV- Carcinomas: cáncer de mama/ cáncer de mama hereditario

 

 

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I- SARCOMAS

 

Sarcomas: son un grupo heterogéneo de malignas enfermedades, a menudo el diagnóstico es complicado; sin embargo, algunos de estos tumores muestran una translocación específica; esto puede ser de gran ayuda como criterio diagnóstico.


Unos pocos ejemplos:


I-1. Lipoma: reordenamientos de HMGA2 (12q15), que codifica una proteína no histona que participa en la arquitectura del enhanceosoma y que muestra una unión preferencial a secuencias ricas en AT del surco menor del ADN.


I-2. Liposarcoma: amplificación de MDM2 (NO translocación, NI aumento de expresión por estar controlado por otro promotor como en el caso de MYC); (MDM2 se encuentra en 12q15 e interacciona con TP53 y RB1, inhibiendo la parada del ciclo celular en la fase G1 y la apoptosis); a menudo sus genes vecinos CDK4 y HMGA2 también se encuentran amplificados y sobreexpresados.


I-3. Tumor miofibroblástico inflamatorio (ver arriba).


I-4. Rabdomiosarcoma embrionario: pérdida de heterocigosidad en 11p15 (función de IGF2, H19, CDKN1C ??); cariotipo complejo.


I-5. Rabdomiosarcoma alveolar: translocación específica t(2;13)(q35;q14); PAX3 (2q35, codifica para un factor de transcripción implicado en la proliferación, diferenciación y apoptosis) y FKHR (13q14). Existe una translocación variante t(1;13)(p36;q14) que fusiona PAX7 (1p36) con FKHR.

 

 

I-6. Tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET): tumor de células redondas pequeñas (difíciles de diagnosticar) derivadas de células de las crestas neurales.


- t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 y translocaciones variantes que implican a EWSR1.
- EWSR1 se une al ARN represor.

 

 

 

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II- CARCINOMAS

 

Carcinomas:

 

II-1. Puede haber translocaciones específicas, por ejemplo:

- Carcinoma papilar de tiroides: RET (10q11, receptor de actividad tirosínquinasa) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma papilar de células renales: TFE3, (Xp11, factor de transcripción) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma secretor ductal de mama (raro, pero se forma el gen híbrido ETV6/ NTRK3 por una t(12;15)(p13;q25)), esta translocación también se observa en el nefrona mesoblástico congénito, fibrosarcoma congénito, y más sorprendentemente en un caso de leucemia aguda!

 

 

II-2. En la mayor parte de los casos los cariotipos son complejos y muy difíciles de interpretar; en estos casos parecen especialmente útiles los análisis de hibridación genómica comparada (CGH, comparative genomic hybridization) y los arrays de CGH.

 

 

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III- Modelo de CÁNCER COLORECTAL

 

 

  • La forma diploide, RER+ (Error de replicación +), esporádica, sin pérdida de heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), con pocas mutaciones en TP53 y APC, en la parte derecha del colon.
  • La forma poliploide, RER-, con LOH en 5q, 17p, 18q, y mutaciones en TP53, más frecuente en el colon izquierdo, de peor pronóstico.

    ... Los cánceres colorectales también pueden estar relacionados con enfermedades que predisponen a cáncer:

     


    III-1. Poliposis adenomatosa familiar (PAF): caracterizada por el desarrollo de cientos de pólipos en edades tempranas debido a mutaciones en APC (5q21); CTNNB1 está fosforilado por un complejo que incluye APC, que conduce a la degradación de CTNNB1 por el ubiquitin-proteasoma; se cree que CTNNB1 transactiva genes que pueden estimular la proliferación o inhibir la apoptosis.

     

    III-2. Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch: debido a mutaciones en línea germinal en genes que intervienen en la reparación de bases desemparejadas del ADN que surgen durante la replicación (MSH2 y MLH1).

     

     

    *

     

    IV- Modelo del CÁNCER DE MAMA / CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

     


    Cariotipo:

    - complejo, difíciles de interpretar. 
    - pérdidas de heterocigosidad (LOH).
    - regiones HSR (homogeneously staining región, homogéneamente teñidas): --> amplificación de ADN.


    Genes implicados:

    - ERBB2 (17q21, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa), marcador pronóstico. La sobreexpresión de ERBB2 se asocia con una mayor agresividad del tumor; si ERBB2 se encuentra amplificado es susceptible de ser tratado con Herceptin (trastuzumab),
    - HRAS, KRAS, NRAS (proteínas p21 de unión a GTP, intervienen en la transducción de señales),
    - TP53,
    - CCND1 (control del ciclo celular, relacionada con RB1),
    - FGFR1 (8p11, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa),
    - BRCA1, BRCA2,
    - PTEN (10q23, fosfatasa, inhibidor de la vía PI3K/AKT, también está implicado en Cowden, una enfermedad de predisposición a cáncer),
    - ATM (ver abajo),
    - MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH3, genes cuyos productos intervienen en la reparación de bases desemparejadas (mismatch repair),
    ...etc ...

    ... Entre 5-10% de los cánceres de mama se deben a una predisposición hereditaria, con mutaciones en línea germinal en:

    - BRCA1 (17q21; papel complejo: parte del complejo de reparación del ADN, regulador de la transcripción, regulador del ciclo celular, papel en la apoptosis...)
    - BRCA2 (13q12, proteína fosforilada por ATM, implicada en la reparación de roturas bicatenarias, DSBs double-strand breaks).

    ... Otras condiciones hereditarias con predisposición a cáncer de mama:

    Ataxia telangiectasia, Li-Fraumeni Syndrome, etc... (ver abajo).

     


     

    Enfermedades de predisposición a cáncer

     

     


    I- Cáncer de mama hereditario, cáncer colorectal, etc (ver arriba)

     

    II- Síndromes de inestabilidad cromosómica

    1. Anemia de Fanconi (AF)


    2. Ataxia telangiectasia (AT)


    3. Síndrome de Bloom (SB)


    4. Xeroderma pigmentosum (XP)

     


    III- Retinoblastoma / Síndrome de Li-Fraumeni


    1. Retinoblastoma


    2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53

     


    IV- Síndromes hamarto-neoplásicos

     

    *

     

    II- SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

     

     



    Algunas enfermedades genéticas infrecuentes:

    - Anemia de Fanconi (AF)
    - Ataxia telangiectasia (AT)
    - Síndrome de Bloom (SB)
    - Xeroderma pigmentosum (XP)


    se definen por:

    - inestabilidad cromosómica, con alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN y
    - elevada frecuencia de cáncer.


    Estas enfermedades se definen por un elevado número de roturas o reordenamientos cromosómicos y/o por una elevada sensibilidad a agentes mutagénicos.
    Si las lesiones en el ADN no se reparan adecuadamente las mutaciones y reordenamientos cromosómicos se acumulan rápidamente, lo que puede llevar a la activación de oncogenes o inactivación de supresores tumorales simplemente por azar en uno u otro momento.

     


    II.1. Anemia de Fanconi (AF)


    Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 1/40 000.


    Clínica:

    Riesgo de neoplasia: mielodisplasia (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA): en 10% de los casos; riesgo aumentado de 15.000 veces; 5% de otros cánceres.


    Citogenética:

    Otros: enlentecimiento del ciclo celular (transición G2/M).


    Genes: Existen al menos 7 grupos de complementación; genes FANCA, FANCC, FANCD2 ...

     

    El complejo AF interacciona en el núcleo con FANCD2 durante la fase S o tras el daño al ADN.
    La proteína FANCD2 activada, que se encuentra al final de la vía AF, interaccionará con otras proteínas implicadas en la reparación del ADN, probablemente con BRCA1; tras la reparación del ADN, FANCD2 vuelve a su forma no ubiquitinada.

     

    II.2. Ataxia telangiectasia (AT)


    Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 1/40 000.

    Clínica:

    Riesgo de neoplasia: neoplasias de células T (con riesgos aumentados de 70 y 250 veces de sufrir leucemias y linfomas respectivamente) --> 20% de las muertes.


    Citogenética:

    Otros:

    Gen: ATM (11q22), su producto tiene un papel muy importante en el control del ciclo celular y en las roturas de ADN de doble hebra; fosforila TP53, BRCA1, etc...


    Nota: los heterocigotos AT pueden tener un riesgo aumentado de cáncer de mama.

     


    II.3. Síndrome de Bloom (SB)


    Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 2/100 000.


    Clínica:

    Riesgo de neoplasia:

    Citogenética:

    Otros: enlentecimiento del ciclo celular (alargamiento de las fases G1 y S).


    Gen: BLM (15q26), codifica para una helicasa de ADN.

    - participa en un complejo de proteínas asociadas a BRCA1 denominado BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) y
    - en un complejo denominado BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase IIIalpha) que contiene cinco de las proteínas del grupo de complementación de la Anemia de Fanconi (AF) (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE y FANCF).

     

    Micronúcleos
    SCE (Sister Chromatid Exchange, intercambio entre cromátidas hermanas)

     

     

    II.4. Xeroderma pigmentosum (XP)


    Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 0,4/100 000.


    Clínica:

    Riesgo de neoplasias: múltiples tumores cutáneos y oculares desde los ocho años de edad (en zonas expuestas al sol).


    Citogenética: niveles normales de roturas e intercambios de cromátidas.


    Otros: hipermutabilidad de las células expuestas a la radiación UV.


    Genes: nueve grupos de complementación. Los genes ERCC (excision repair cross complement) y XP (por ejemplo XPA) son numerosos y distribuidos en varios cromosomas; papel en la reparación del ADN (helicasas) y en los complejos de reparación del ADN/factor de transcripción.


    Todos los genes XP se encuentran implicados en las distintas etapas del sistema de reparción por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair), excepto la variante XP debida a una mutación en la ADN polimerasa (POL H) que interviene en la replicación a través de las lesiones inducidas por la luz UV.

     


    *

     

    III- EL RETINOBLASTOMA y EL SÍNDROME DE LI-FRAUMENI

     

    III.1. Retinoblastoma


    Enfermedad que produce un aumento del riesgo de retinoblastoma (cáncer de retina).

    - formas unilaterales (más frecuentes en los casos esporádicos) y formas bilaterales (generalmente en los casos hereditarios)
    - las formas hereditarias parece que se transmiten de manera autosómica dominante con una penetrancia de 90 %.

    Todas estas características son infrecuentes, y algunas parecen contradictorias...de hecho:

    - en una célula germinal: forma hereditaria (por lo que en cada una de las células del paciente, en particular cada una de las células de cada uno de los ojos, llevan una deleción: esto aumenta de manera considerable el riesgo de múltiples retinoblastomas en un ojo o de retinoblastoma bilateral).
    - o en un retinoblasto: forma esporádica.

    - en un retinoblasto (deleción somática).
    - finalmente: cuando se alcanza la homocigosidad para la inactivación --> se desarrolla el tumor.

     

    Por ello, el alelo mutado es recesivo; sin embargo, parece que la enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante en las formas hereditarias; ¿Cómo?:

    - la mutación que se hereda (primer evento / suceso) tiene una probabilidad de transmisión desde el progenitor portador de ½
    - la probabilidad de la mutación somática (segundo evento / suceso) es probablemente cercana a uno (la probabilidad es el resultado de la tasa de mutación baja que sufre cada una de las células multiplicada por un gran número de células en riesgo).
    --> por ello, la probabilidad final de tener un retinoblastoma cuando uno de los progenitores es portador es: 1/2 x casi 1 = "casi 1/2",
    - ... que es la probabilidad característica de una transmisión autosómica dominante (!).


    El evento / suceso somático se puede producir por cualquiera de las siguientes circunstancias:

    RB1 (13q14)

     

     

    III.2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53

    - 1/3 de la población desarrollará un cáncer;
    - Además, existen cánceres familiares; más de cien enfermedades genéticas llevan asociadas un mayor riesgo de padecer cáncer.
    - En la población general si una persona determinada tiene cáncer: --> el riesgo de los miembros de la familia aumenta entre 2 y 3 veces.
    - En ciertos tipos de cánceres familiares: --> el riesgo se multiplica por 1000 !

     

  • ¿Cómo sospechar una predisposición al cáncer hereditaria?:

    - el tumor aparece precozmente;
    - existe más de un tumor por individuo
    - historia familiar con más casos
    .

     

  • En 1969 FP Li y JF Fraumeni definieron un síndrome:

    - autosómico dominante,
    - con: tumores de mama, sarcomas, tumores cerebrales, leucemias,...
    - criterios de inclusión: un individuo con sarcoma y al menos dos familiares con sarcoma u otro carcinoma.


  • El síndrome de Li-Fraumeni puede estar causado por la mutación de diversos genes:

    - TP53 en 70% de los casos, pero también:
    - CHK2 (22q12, papel en la respuesta a la rotura bicatenaria del ADN),
    - PTEN (10q23, regulador negativo de la vía PI3K/AKT),
    - CDKN2A (9p21, su producto interacciona con las CDKs (quinasas dependientes de ciclina) y activa la parada del ciclo celular impidiendo la fosforilación de RB1).


    ...por otra parte, el 50% de los casos con cualquier otro tipo de cáncer muestra mutaciones en TP53.

     

     

    *

     

    IV- SÍNDROMES HAMARTO-NEOPLÁSICOS

     

     

  • Los hamartomas son proliferaciones localizadas de tejido con defectos en la diferenciación e histologías mixtas;
  • Los hamartomas son proliferaciones benignas que, sin embargo, potencialmente pueden convertirse en procesos malignos;
  • Los pacientes que los poseen se encuentran con un mayor riesgo de tumores benignos y malignos de distintos tejidos y órganos.
  • Estas enfermedades son heredables;
  • Los genes causantes que se conocen son genes supresores tumorales, aunque no parecen tener una función común.

    - Neurofibromatosis Tipo 1 (gen NF1)
    - Neurofibromatosis Tipo 2 (gen NF2)
    - Esclerosis tuberosa
    - Síndrome Von Hippel-Lindau (gen VHL)
    - Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (gen MEN1)
    - Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (gen RET, cuyo producto es un receptor con actividad tirosínquinasa, ver arriba en "carcinomas con translocaciones")
    - Cowden (gen PTEN, fosfatasa, ver arriba en "cáncer de mama"). ...etc...

    ... Ejemplo: NF1:


    Neurofibromatosis Tipo 1

    - manchas "café con leche"
    - 2 neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme (principalmente cutáneo)
    - 2 nódulos de Lisch (hamartoma melanocítico del iris)
    - pecas en la región axilar / inguinal
    - gliomas del nervio óptico
    - alteraciones óseas características (escoliosis, pseudoartrosis, defectos óseos (pared orbital) ...)
    - historia familiar con más casos
    - Otras características: macrocefalia, retraso mental en 10% de los casos; alteraciones del aprendizaje en la mitad de los casos, precocidad sexual y otras alteraciones endocrinas, hipertensión (por estenosis de la arteria renal).

    - 5% de los pacientes con la enfermedad de von Recklinghausen desarrollarán un tumor.
    - Neurofibromas (especialmente de la variedad plexiforme) proliferaciones policlonales (benignos); pueden aparecer al nacimiento o más adelante. Pueden ser unos pocos o miles, pequeños o enormes, en la piel o en diversos tejidos y órganos.
    - Transformación neurofibrosarcomatosa (maligna) en 5-10 % de los casos.
    - Schwannomas (nervio óptico, ver arriba), meningiomas, astrocitomas, ependimoma.
    - SMD infantil (mielodisplasia) y LMA, a menudo con monosomía 7 (síndrome de la monosomía 7, 'leucemia mielomonocítica juvenil'): riesgo incrementado en 200 a 500 veces, en la mayor parte de los casos antes de los 5 años de edad; no aumento del riesgo de leucemia en el adulto.
    - Feocromocitomas.
    - Otras diversas neoplasias, como rabdomiosarcomas.
    - Tratamiento: diagnóstico precoz, monitorización a lo largo de la vida y cirugía.
    - Gen: NF1 (neurofibromina 1) 17q11.2; (proteína reguladora negativa de la vía RAS) interacciona con p21RAS --> supresor tumoral.

    Mutaciones:
    - Germinales: deleciones o inserciones en 25% de los casos, mutaciones puntuales y translocaciones; no hay agrupamiento de mutaciones en regiones concretas, lo que hace su diagnóstico más complicado.
    - Somáticas: el segundo alelo permanece normal en los tumores benignos pero generalmente se pierde en los tumores malignos.

     

    Traduccion : José Luis Vizmanos. Departamento de Genetica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain


    Contributor(s)

    Written2000-06Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France
    Updated2008-02Jean-Loup Huret
    Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France

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    indexed on : Mon Sep 18 16:46:59 CEST 2017


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