Enfermedades Malignas de la Sangre

 

*

I- Neoplasias hematológicas II- Tumores sólidos (resumen abreviado) III- Enfermedades de predisposición a cáncer

Inglés Francés Italiano Alemán

 

Neoplasias hematológicas

 

Introducción   I- Neoplasias mieloproliferativas (NMP) 1. Leucemia mieloide crónica (LMC) 2. Policitemia vera (PV) 3. Mielofibrosis primaria (MFP) 4. Trombocitemia esencial (TE) 5. Leucemia mieloide crónica atípica (LMCa)   II- Síndromes mielodisplásicos (SMD) 1. Introducción 2. La del(5q) y las neoplasias mieloides   III- Leucemias mieloides agudas (LMA) 1. Introducción 2. Primer grupo: LMAs con translocaciones cromosómicas recurrentes 3. Segundo grupo: LMAs multilinaje (LMAm) 4. Tercer grupo: LMAs secundarias 5. Cuarto grupo: otras LMAs, clasificadas en base a sus características morfológicas e inmunofenotípicas   IV- Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) 1. Introducción 2. t(4;11)(q21;q23) 3. Otras alteraciones de 11q23 (MLL) 4. t(9;22)(q34;q11) 5. t(12;21)(p12;q22) 6. t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) y las variantes de t(8;22)(q24;q11) 7. Reordenamientos de 14q11 8. Células B / células T 9. Otras 10. El juego de dominó   V- Linfomas no Hodgkin / enfermedades linfoproliferativas crónicas 1. Enfermedades linfoproliferativas crónicas de células B 2. Linfomas no Hodgkin de células B 3. Células T

*

INTRODUCCIÓN

 

 

Las neoplasias de la sangre se pueden clasificar:

• En función del curso clínico:
• Leucemias crónicas
• Leucemias agudas
• En función del linaje celular afectado:
• Linaje linfoide: B o T
• Linaje mieloide:
• Neoplasias mieloproliferativas: alteraciones cuantitativas.
• Síndromes mielodisplásicos: alteraciones cualitativas.
• Leucemias mieloides agudas (o leucemias agudas no linfoblásticas).
• En función del foco primario de alteración:
• Leucemia: que se originan en la medula ósea, dispersándose desde ahí al torrente sanguíneo.
• Linfoma: que se originan en los nódulos linfáticos invadiendo desde ahí la médula ósea y la sangre.

Las leucemias se clasifican de acuerdo a las características citogenéticas, citopatológicas y de inmunofenotipo de las células malignas. En los últimos años la clasificación FAB está siendo sustituida por la clasificación propuesta por la OMS (Organización Mundial de la Salud).

*

I- LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

El término mieloproliferativo hace referencia a alteraciones del linaje mieloide de tipo cuantitativo. En estas enfermedades se distingue:
- Leucemia mieloide crónica (LMC)
- Policitemia vera (PV)
- Mielofibrosis primaria (MFP) (o mielofibrosis mieloide con metaplasia, MMM)
- Trombocitemia esencial (TE)

+/- Leucemia mieloide crónica atípica (enfermedad mieloproliferativa/mielodisplásica)

 

I.1. Leucemia mieloide crónica (LMC)

· Esta enfermedad es un proceso maligno monoclonal en el que se encuentra implicado un progenitor hematopoyético pluripotente (por lo que la mayor parte de los linajes se encontrarán alterados).
· Cursa con esplenomegalia, alto número de leucocitos, basofilia, presencia de células inmaduras en la sangre periférica, baja fosfatasa alcalina leucocítica y expansión de la médula ósea con aumento de neutrófilos.
· Pronóstico: existe una fase crónica seguida de una crisis blástica que desemboca en una transformación a leucemia aguda; la mediana de supervivencia se encontraba en unos cuatro años antes de la introducción de las terapias anti tirosínquinasa (mesilato de imatinib y relacionados).

Alteraciones cromosómicas:

• t(9;22)(q34;q11).
• Uno de los cromosomas 22 aparece más pequeño. A éste cromosoma se le denominó cromosoma Philadelphia (abreviado Ph).
• Esta translocación coloca parte del oncogén ABL1 (Abelson, 9q34), a continuación de otro oncogén, BCR (breakpoint cluster region), situado en 22q11. Esto genera un gen híbrido 5'BCR-3'ABL.
• El gen normal ABL se transcribe a un ARN mensajero de entre 6 y 7 kb, que se traduce en una proteína de actividad tirosínquinasa de 145 kD. Esta proteína tiene una actividad quinasa baja.
• El gen híbrido anormal 5'BCR-3'ABL se transcribe a un ARN mensajero de 8,5 kb, que se traduce en una proteína de 210 kD con:
• 1) una mayor actividad quinasa
• 2) una mayor vida media, si la comparamos con la proteína ABL normal.
• En una cierta proporción de casos pueden existir translocaciones variantes o complejas que implican otros cromosomas (por ejemplo: t(1;9;22)). Además, en otros casos el cariotipo puede parecer normal ("LMC Ph-"). En ambos casos el análisis por técnicas moleculares puede demostrar la presencia del gen híbrido 5'BCR-3'ABL (si no aparece este gen híbrido NO es una LMC!).
• Por todo ello, la t(9;22) es una alteración diagnóstica de LMC; sin embargo, no es un rasgo exclusivo de esta patología ya que se puede encontrar también en casos con LLA o, más infrecuentemente, LMA.
• Otras alteraciones adicionales: A menudo se encuentran (generalmente en el momento de la crisis blástica aunque también pueden observarse en el momento de su diagnóstico) otras alteraciones como un cromosoma Ph extra (Ph+), y o +8, y/o i(17q), y/o +19, y/o -7. La mayor parte de las veces estas alteraciones reflejan la progresión clonal de la enfermedad.

 

 

Concepto de evolución clonal

 

 

 

Otras neoplasias mieloproliferativas:

I.2. Policitemia vera (PV)

• Afecta principalmente al linaje de glóbulos rojos o eritrocitos; mediana de supervivencia de 10 a 15 años.
• Entre 2/3 y el 100% de los casos muestran la mutación V617F de JAK2 (9p24) que provoca la activación de manera constitutiva de la actividad quinasa de esta proteína.

 

I.3. Mielofibrosis primaria (o mielofibrosis mieloide con metaplasia)

• Se caracteriza por una metaplasia esplénica con mielofibrosis progresiva; la supervivencia es muy variable (de 3 a 15 años).
• En el 50% de los casos JAK2 está mutado.

 

Alteraciones cromosómicas:

• De manera infrecuente en el momento del diagnóstico se pueden observar: del(20q), ó +8, ó +9, ó del (13q), o trisomía parcial de 1q.
• De manera frecuente durante la transformación a proceso agudo se pueden observar las alteraciones cromosómicas típicas de la LMA o de las leucemias secundarias.

 

I.4. Trombocitemia esencial (TE):

• El principal linaje afectado es el megacariocítico; supervivencia = 10 años; las alteraciones cromosómicas son infrecuentes.
• Entre 30% y 60% de los casos muestran mutación en JAK2.

 

I.5. Leucemia mieloide crónica atípica:

En esta enfermedad también se encuentran genes híbridos, en los cuales están implicados:

1- PDGFRB (5q33), o FGFR1 (8p12), que son receptores de membrana con actividad tirosínquinasa que dimerizan mediante su unión a PDGF o FGF; tienen un papel importante en la transducción de señales; y
2- otro gen fusionado con los anteriores (partner).

+/- En el caso de la implicación del gen FGFR1 se puede observar linfoma no Hodgkin --> lo que indica que la alteración puede afectar a una célula madre.

 

 

 

*

II- SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)

 

II.1. Introducción

Mielodisplasia: las células parecen extrañas, displásicas.
Su clasificación según el sistema FAB es:

• Anemia refractaria sin exceso de blastos (AR)
• Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)
• Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA)
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
• Leucemia mieloide crónica atípica (ver arriba)
• Mielodisplasias inclasificables
• Aparte: mielodisplasias secundarias (ver leucemias agudas secundarias).

 

Alteraciones cromosómicas:

• del(5q) / -5
• del(7q) / -7

• + 8
• Diversos reordenamientos estructurales.

 

II.2. La del(5q) y las neoplasias mieloides

 

La del(5q) es la alteración estructural más frecuente de las observadas en los síndromes mielodisplásicos (SMD) y en las leucemias mieloides agudas (LMA); esta alteración se encuentra asociada a determinadas características clínicas y hematológicas que se pueden resumir en tres situaciones:

1- el "síndrome 5q-", en el que la del(5q) en un SMD es la única alteración cariotípica,
2- SMD con del(5q) y alteraciones cariotípicas adicionales, y
3- LMA con del(5q) (como alteración única o no).

 

Clínica:

1- El síndrome 5q- es un síndrome mielodisplásico (de tipo anemia refractaria -AR- en el 75% de los casos, o anemia refractaria con exceso de blastos -AREB- en el 15% de los casos).
- Posibilidad de exposición a un agente tóxico ambiental.
-Tratamiento: de soporte o apoyo; pronóstico: favorable.
 
2- SMD con del(5q): SMD de novo o SMD secundario a tratamiento (con exposición previa a agentes alquilantes, con o sin radioterapia); AREB o AREBT (AREB en transformación leucémica); LMMC (leucemia mielomonocítica crónica).
- Pronóstico: desfavorable; mediana de supervivencia: 10-12 meses.
 
3- LMA con del(5q) como alteración única (en 20-25% de los casos) o no.
- Fenotipo: LMA de novo o LMA secundaria a tratamiento; todos los subgrupos FAB, aunque principalmente M2.
- Representa el 15% de los casos de LMA secundaria a tratamiento con exposición previa a agentes alquilantes (con o sin radioterapia).
- Pronóstico: extremadamente pobre; mediana de supervivencia: 3 meses.
Se ha descrito (enero de 2008) que RPS14 (5q33), que codifica para una proteína ribosomal, puede tener un papel importante en el síndrome 5q-.

 

*

 

III- LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS (LMA)
(o leucemias agudas no linfoblásticas, LANL)

 

III.1. Introducción

Proliferación masiva de precursores mieloides; con lagunas en la pirámide de maduración y entrada de células inmaduras en el torrente sanguíneo.
La nueva clasificación de la OMS sustituye y completa la anterior clasificación FAB (M1 a M7).

Clasificación FAB:

M0 : Indiferenciada
M1 : mieloblástica sin maduración
M2 : mieloblástica con maduración
M3 : promielocítica
M4 : mielomonocítica
M5 : monocítica
M6 : eritroleucemia
M7 : megacarioblásticac

Clasificación OMS:

Primer grupo: - LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes
Segundo grupo: - LMA multilinaje (LMAm)
Tercer grupo: - LMA secundarias
Cuarto grupo: - otras LMA, con clasificación morfológica e inmunofenotípica
Valor pronóstico de la alteración cromosómica +++.

 

III.2. Primer grupo: LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes

III.2.1. t(8;21)(q22;q22):

• La mayor parte M2
• Es la alteración más frecuente en LMA infantil; se puede observar en niños y adultos: edad media 30 años.
• Pronóstico: remisión completa (RC) en la mayor parte de los casos (90%); aunque la recidiva es frecuente; la mediana de supervivencia es 1,5 años (adultos) a 2 años (niños).
• Afecta al gen RUNX1 (alias: AML1, CBFA2) (21q22), que codifica para un factor de transcripción implicado en la maduración de células hematopoyéticas; forma heterodímeros con CBFB; se forma un gen híbrido con RUNX1T1 (8q22).

III.2.2. t(15;17)(q25;q21):

• Es casi específica de la LMA M3
• Afecta al gen RARA (17q12) (Retinoic acid receptor, alpha), que codifica un factor de transcripción implicado en la maduración de células hematopoyéticas; se forma un gen híbrido con PML (15q22).
• Buen pronóstico (comparada con otras LMA).
• El pronóstico ha mejorado con las recientes terapias de diferenciación (ácido todo trans retinoico): se observa remisión completa en 80-90% de los casos.

 

III.2.3. inv(16)(p13q22):

• Específica de la LMA M4eo
• Afecta al gen CBFB (16q22), factor de transcripción de células T, (forma heterodímeros con RUNX1, ver arriba); se forma un gen híbrido con MYH11 (16p13).
• Buen pronóstico: mediana de supervivencia de 5 años.

III.2.4. Reordenamientos en 11q23:

• M4, M5, leucemia aguda bifenotípica
• Afecta al gen MLL(11q23) que codifica para un regulador de la transcripción (yin/yang?) que regula (entre otros) la expresión de genes HOX --> regulación de la hematopoyesis y la embriogénesis; se forman genes híbridos con otros genes.
• Diversos reordenamientos, como t(9;11)(p22;q23), t(11;19)(q23;p13.1), duplicaciones parciales de MLL, ...
• -t(9;11)(p22;q23):

• Fenotipo: la mayor parte M5 (especialmente M5a), M4; LMA de novo y LMA secundaria a tratamiento con fármacos de acción antitopoisomerasa II (epipodofilotoxinas, antraciclinas, actinomicina D).
• Pronóstico: RC en la mayor parte de los casos LMA de novo; el pronóstico no es tan pobre como en otras leucemias con alteraciones en 11q23, con una mediana de supervivencia en los casos de novo de 4 años; pronóstico malo en LMA secundarias a tratamiento; el otro gen afectado por esta translocación es MLLT3.





• Genes fusionados con MLL

 

III.2.5. Nota: Hay cientos de reordenamientos cromosómicos que no están incluidos en la clasificación de la OMS en su "primer grupo"; por ejemplo: t(9;22)(q34;q11) (muy rara en LMA; con el gen híbrido BCR-ABL1 y de mal pronóstico).

III.3. Segundo grupo: LMA multilinaje

Esta categoría se define por la presencia de una displasia multilinaje (a diferencia de los casos por ejemplo, con la t(15;17), en la cual sólo están afectados los promielocitos).

Alteraciones cromosómicas:

• del(5q) / -5

 

• del(7q) / -7
• + 8
• Reordenamientos de la región 3q26-q31:
  

- Fenotipo: LMA, a menudo precedida de SMD; SMD; puede observarse también como alteración adicional en la LMC con t(9;22) con trombocitosis.
- Pronóstico: mediana de supervivencia de sólo 4 meses.
- EVI1 (3q26): el ayuste o corte y empalme alternativo de EVI1 y su (antagonista?) MDS1-EVI1 pueden jugar un papel importante en la organogénesis, migración celular y diferenciación; también puede formarse un gen híbrido con RPN1 (3q21).

• Otros ...

 

 

III.4. Tercer grupo: LMA secundarias

III.4.1. Introducción

Son "secundarias" a la exposición a toxinas (por ejemplo quimioterápicos, radioterapia, exposición profesional a compuestos tóxicos como bencenos, radiaciones, humo del tabaco).

Alteraciones cromosómicas:
del(5q) / -5,
del(7q) / -7,
tras exposición a agentes alquilantes, periodo largo de latencia (años).
11q23 (MLL) rearrangements,
21q22 (RUNX1) rearrangements,
otros, ...
tras exposición a antitopoisomerasa II; periodo corto de latencia (a menudo pocos meses).
Mal pronóstico.

III.4.2. Reordenamientos en 11q23 en leucemias secundarias a tratamiento:

(Nota: Este tipo de reordenamientos en 11q23 se encuentran también -y son más frecuentes- en las leucemias de novo)

 

• Fenotipo: las mielodisplasias secundarias a tratamiento (SMD-t) o las leucemias secundarias a tratamiento (LA-t) muestran fenotipos variables:

- LMMC o AREB±T en los casos con SMD;
- la mayor parte LMA (generalmente M4 o M5 y M1, M2, M5b a veces),
- LLA (y leucemias bifenotípicas), frecuentemente CD19+; entre los casos con LLA es frecuente la t(4;11).

• Etiología: los reordenamientos en 11q23 presentes en las leucemias relacionadas con el tratamiento se creía más relacionadas con la aplicación de compuestos anti-topoisomerasa II (epipodofilotoxinas) o con inhibidores de la topoisomerasa II intercalantes (antraciclinas), como algunos reordenamientos de 21q22; de hecho, también pueden encontrarse tras el tratamiento con agentes alquilantes y/o radioterapia. La neoplasia previa que ha requerido este tratamiento es variable: cáncer de mama, linfoma no Hodgkin, Hodgkin, leucemia, cáncer de pulmón y otras.
• Epidemiología: hasta 30% de los casos con t(11;19)(q23;p13.1), 10% o más con t(9;11), 5% con t(4;11) y 5% con t(10;11) son leucemias secundarias: en conjunto, entre 5 a 10% de las leucemias 11q23 se encuentran relacionadas con tratamientos previos; estas leucemias secundarias aparecen en cualquier edad, desde la infancia hasta edades avanzadas.
• Clínica: El periodo de latencia hasta el desarrollo de la leucemia secundaria tras el primer cáncer es, a menudo, corto (mediana de 2 años). Pero es muy variable y puede ser independiente del tratamiento concreto recibido; a menudo es más corto que en los casos de leucemias secundarias con -5/del(5q) o -7/del(7q).
• El pronóstico es malo, como en el caso de otras leucemias secundarias a tratamiento; en un estudio reciente (n=40), sólo un 80% de los pacientes alcanzaron remisión, pero un 75% de ellos recayeron en menos de un año; la mediana de duración de esta remisión era de 5 meses.

 

III.5. Cuarto grupo: otras LMA, clasificadas en base a sus características morfológicas e inmunofenotípicas

LMA M1 a M7, de acuerdo a la clasificación FAB + M0 (indiferenciada) y leucemias agudas bifenotípicas (LMA + LLA)

 

 

*

IV- LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS (ALL)

 

IV.1. Introducción

 

• Elevada proliferación de precursores de linfocitos B o T
• El inmunofenotipo (CD, Ig) permite el reconocimiento del linaje implicado en el proceso maligno y el grado de maduración de la célula maligna
• La citología diferencia LLA1 y LLA2 de LLA3 con células grandes tipo Burkitt.
• --> la clasificación MIC (basada en Morfología, Inmunofenotipo, Citogenética) permite definir entidades con distinto pronóstico.
• La LLA es más frecuente en niños

 

Alteraciones cromosómicas:

IV.2. t(4;11)(q21;q23)

 

• Células B inmaduras (CD19+).
• Frecuente en la infancia, a edades tempranas (por ejemplo, leucemia congénita antes de un año);
• Pronóstico malo (la mediana de supervivencia es inferior a un año) en ausencia de transplante de médula; implica a los genes MLL en 11q23 y AF4 en 4q21 con la formación de un gen híbrido.

IV.3. Otros reordenamientos de 11q23 en leucemias

 

• Fenotipo:
  Leucemias de novo y secundarias a tratamiento; aproximadamente la mitad de los casos son LMA y la otra mitad LLA; cerca de 5% son SMD; a veces puede desarrollarse leucemia bifenotípica; entre 5 a 10% de los casos con reordenamientos 11q23 son leucemias secundarias a tratamiento.

- SMD: la mayor parte AR o AREB±T
- LMA: la mitad de los casos M5a, 20% M4, 10% M1, 10% M5b y 5% M2;
- LLA: la mayor parte de células B, L1 o L2, 60% de los casos LLA-B CD19+ 35% LLA-B CD10+; los casos con LLA-T son infrecuentes (menos de 1%);

• Epidemiología: el 25% de los casos son niños de edad inferior a un año; los niños y adultos representan 50% de los casos cada uno; en conjunto, los reordenamientos 11q23 en la leucemia linfoblástica aguda infantil son frecuentes; el cociente varón/mujer es 0,9.
• Clínica: organomegalia; frecuente afectación del SNC (5%); alto recuento de células blancas en sangre (por encima de 50 x 10⁹/L en el 40% de los casos).
• En general el pronóstico es malo; variable en función de la translocación concreta, el fenotipo, la edad, y si la leucemia es de novo o secundaria.
• Citogenética:

- t(4;11)(q21;q23): representa 1/3 de los casos.
- t(6;11)(q27;q23): 5% de los casos; la mayor parte niños y adultos jóvenes; predominancia masculina.
- t(9;11)((p23;q23): representa un 25% de los casos; linaje mieloide.
- t(10;11)(p12;q23): 5% de los casos; LMA M4 o M5; a veces LLA; aparece en niños pero también (rara vez) en adultos.
- t(11;17)(q23;q21): rara; LMA; no confundirla con la t(11;17)(q23;q21) que aparece en la LMA M3.
- t(11;19)(q23;p13.1): 5% de los casos; la mayor parte LMA M4 o M5; LA de novo y secundaria a tratamiento; principalmente en adultos; el gen implicado en 19p13.1 es ELL, que codifica para un activador de la transcripción.
- t(11;19)(q23;p13.3): 5% de los casos; LLA, LA bifenotípica y LMA (principalmente M4/M5); LA secundaria a tratamiento; a veces LLA-T, estos casos con LLA-T son los únicos casos de esta translocación con un buen pronóstico; la mayor parte de las veces aparece en niños pequeños (casi la mitad de los casos), y en otros niños (con una frecuencia conjunta del 70%), el resto aparecen en adultos jóvenes; el gen implicado en 19p13.3 es MLLT1, que codifica también para un activador de la transcripción.
- Se han descrito otros reordenamientos de 11q23que no se han caracterizado completamente o cuyo significado clínico no está claro.

IV.4. t(9;22)(q34;q11)

 

• Células B.
• Mal pronóstico.
• Implica a los genes BCR y ABL1; se genera la isoforma P210 en la mitad de los casos y en la otra mitad la isoforma P190.

 

IV.5. t(12;21)(p12;q22)

 

• LLA de células B CD10+ pediátrica
• Epidemiología: entre 15 a 35% de los casos de LLA-B pediátrica.
• Pronóstico: RC en todos los casos; el pronóstico parece bueno.
• Citogenética: t(12;21) a menudo indetectable.
• Se forma un gen híbrido entre ETV6 (12p13), que codifica un regulador de la transcripción, y RUNX1/AML1 (21q22), que codifica otro factor de transcripción.

 

 

IV.6. t(8;14)(q24;q32) y las variantes t(2;8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11)

 

• Específica de LLA-L3 y el linfoma de Burkitt (células B maduras malignas);
• El pronóstico era malo hasta hace poco, los nuevos tratamientos han mejorado el pronóstico.
• Estas translocaciones colocan al oncogén MYC bajo el control de los promotores de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas activos en células B, lo que provoca la sobreexpresión del oncogén. NO se forma un gen híbrido. MYC se encuentra en 8q24; el gen que codifica la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgH) en 14q32, y los genes de las cadenas ligeras K (IgK) y L (IgL) en 2p12 y 22q11 respectivamente.

 

 

IV.7. Reordenamientos de 14q11

Ejemplos: t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) y t(10;14)(q24;q11)

• Células T. Los genes codificantes de los receptores de células T (TCR D y A) pertenecen a la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas situados en 14q11. Estas translocaciones sitúan diversos oncogenes bajo la regulación de los promotores de los genes de estos receptores (activos en el linaje T e inactivos en el linaje B; por lo que tales translocaciones en las células B serían silenciosas) llevando a su sobreexpresión. Nota: NO hay un gen híbrido.

 

 

IV.8. Células B/ Células T

t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR
Célula T

t(8;14)(q24;q32) / t(2;8)(p12;q24) / t(8;22)(q24;q11)
MYC/Ig
Célula B

 

IV.9. Otras:

- del(6q), hiperdiploide (hiperdiploidía con menos de 50 cromosomas; hiperdiploidía con más de 50 cromosomas); pronóstico relativamente bueno.
Hay también leucemias de buen pronóstico!:
- dic(9;12)(p13;p13): LLA CD10+ infantil; PAX5 (9p13) / ETV6 (12p13); gen híbrido; pronóstico excelente.

IV.10. El juego de dominó

 

*

V- LINFOMAS NO HODGKIN / ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

 

 

V.1. Enfermedades linfoproliferativas crónicas de células B

 

• Leucemia linfocítica crónica (LLC):

- buen pronóstico en la mayor parte de los casos
- +12, del(13q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53).

• Leucemia prolinfocítica: t(11;14)(q13;q32).
• Linfoma esplénico con linfocitos vellosos: t(11;14)(q13;q32), del(7q), +3 ...
• Mieloma múltiple: proliferación monoclonal maligna de células plasmáticas.

 

V.2. Linfomas no Hodgkin de células B (LNH)

 

• Linfoma linfocítico pequeño o de células pequeñas: +12, +3, del(6q)
• Linfoma folicular (LF):
• Células hendidas pequeñas: buen pronóstico.
• t(14;18)(q32;q21) BCL2 e IgH; el promotor del gen de la inmunoglobulina estimula la expresión de BCL2; el producto de BCL2 es antiapoptótico.
• O reordenamientos 3q27 : que implican a BCL6, que codifica un factor de transcripción; los genes translocados con BCL6 no son sólo de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
• Linfoma difuso de células grandes reordenamientos 3q27 (BCL6).
• Linfoma de Burkitt (LB) (ver arriba)
• Linfoma de células de manto t(11;14)(q13;q32) (CCND1/IgH; el promotor del gen de la inmunoglobulina promueve la expresión de CCND1).
• Linfoma de células B de zona marginal t(11;18)(q21;q21) (gen híbrido BIRC3/MALT1).

 

 

V.3. Células T:

 

• Linfoma prolinfocítico de células T
• Síndrome de Sèzary / Micosis fungoide
• Leucemia/linfoma de células T del adulto
• Linfoma anaplásico de células grandes
• t(2;5)(p23;q35); gen híbrido entre NPM (2p23) y ALK (5q35).
• O variantes ALK+ (ALK fusionado con otros genes).
• ALK codifica para un receptor de membrana con actividad tirosínquinasa.

Nota: ALK también puede estar implicado en la génesis de un tumor sólido infrecuente: el tumor miofibroblástico inflamatorio. Es más, el gen híbrido y la proteína de fusión codificada pueden ser idénticas en el linfoma y en este tumor (por ejemplo 5' TPM3 - 3' ALK).

 

 

---

 

Tumores sólidos (resumen abreviado)

 

I- Sarcomas II- Carcinomas con translocaciones III- Carcinomas: cáncer colorectal IV- Carcinomas: cáncer de mama/ cáncer de mama hereditario

 

 

*

I- SARCOMAS

 

Sarcomas: son un grupo heterogéneo de malignas enfermedades, a menudo el diagnóstico es complicado; sin embargo, algunos de estos tumores muestran una translocación específica; esto puede ser de gran ayuda como criterio diagnóstico.

Unos pocos ejemplos:

I-1. Lipoma: reordenamientos de HMGA2 (12q15), que codifica una proteína no histona que participa en la arquitectura del enhanceosoma y que muestra una unión preferencial a secuencias ricas en AT del surco menor del ADN.

I-2. Liposarcoma: amplificación de MDM2 (NO translocación, NI aumento de expresión por estar controlado por otro promotor como en el caso de MYC); (MDM2 se encuentra en 12q15 e interacciona con TP53 y RB1, inhibiendo la parada del ciclo celular en la fase G1 y la apoptosis); a menudo sus genes vecinos CDK4 y HMGA2 también se encuentran amplificados y sobreexpresados.

I-3. Tumor miofibroblástico inflamatorio (ver arriba).

I-4. Rabdomiosarcoma embrionario: pérdida de heterocigosidad en 11p15 (función de IGF2, H19, CDKN1C ??); cariotipo complejo.

I-5. Rabdomiosarcoma alveolar: translocación específica t(2;13)(q35;q14); PAX3 (2q35, codifica para un factor de transcripción implicado en la proliferación, diferenciación y apoptosis) y FKHR (13q14). Existe una translocación variante t(1;13)(p36;q14) que fusiona PAX7 (1p36) con FKHR.

 

 

I-6. Tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET): tumor de células redondas pequeñas (difíciles de diagnosticar) derivadas de células de las crestas neurales.

- t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 y translocaciones variantes que implican a EWSR1.
- EWSR1 se une al ARN represor.

 

 

 

*

 

II- CARCINOMAS

 

Carcinomas:

 

II-1. Puede haber translocaciones específicas, por ejemplo:

- Carcinoma papilar de tiroides: RET (10q11, receptor de actividad tirosínquinasa) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma papilar de células renales: TFE3, (Xp11, factor de transcripción) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma secretor ductal de mama (raro, pero se forma el gen híbrido ETV6/ NTRK3 por una t(12;15)(p13;q25)), esta translocación también se observa en el nefrona mesoblástico congénito, fibrosarcoma congénito, y más sorprendentemente en un caso de leucemia aguda!

 

 

II-2. En la mayor parte de los casos los cariotipos son complejos y muy difíciles de interpretar; en estos casos parecen especialmente útiles los análisis de hibridación genómica comparada (CGH, comparative genomic hybridization) y los arrays de CGH.

 

 

*

 

III- Modelo de CÁNCER COLORECTAL

 

 

La forma diploide, RER+ (Error de replicación +), esporádica, sin pérdida de heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), con pocas mutaciones en TP53 y APC, en la parte derecha del colon.

La forma poliploide, RER-, con LOH en 5q, 17p, 18q, y mutaciones en TP53, más frecuente en el colon izquierdo, de peor pronóstico.

... Los cánceres colorectales también pueden estar relacionados con enfermedades que predisponen a cáncer:

 

III-1. Poliposis adenomatosa familiar (PAF): caracterizada por el desarrollo de cientos de pólipos en edades tempranas debido a mutaciones en APC (5q21); CTNNB1 está fosforilado por un complejo que incluye APC, que conduce a la degradación de CTNNB1 por el ubiquitin-proteasoma; se cree que CTNNB1 transactiva genes que pueden estimular la proliferación o inhibir la apoptosis.

 

III-2. Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch: debido a mutaciones en línea germinal en genes que intervienen en la reparación de bases desemparejadas del ADN que surgen durante la replicación (MSH2 y MLH1).

 

 

*

 

IV- Modelo del CÁNCER DE MAMA / CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

 

Cariotipo:

- complejo, difíciles de interpretar. 
- pérdidas de heterocigosidad (LOH).
- regiones HSR (homogeneously staining región, homogéneamente teñidas): --> amplificación de ADN.

Genes implicados:

- ERBB2 (17q21, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa), marcador pronóstico. La sobreexpresión de ERBB2 se asocia con una mayor agresividad del tumor; si ERBB2 se encuentra amplificado es susceptible de ser tratado con Herceptin (trastuzumab),
- HRAS, KRAS, NRAS (proteínas p21 de unión a GTP, intervienen en la transducción de señales),
- TP53,
- CCND1 (control del ciclo celular, relacionada con RB1),
- FGFR1 (8p11, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa),
- BRCA1, BRCA2,
- PTEN (10q23, fosfatasa, inhibidor de la vía PI3K/AKT, también está implicado en Cowden, una enfermedad de predisposición a cáncer),
- ATM (ver abajo),
- MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH3, genes cuyos productos intervienen en la reparación de bases desemparejadas (mismatch repair),
...etc ...

... Entre 5-10% de los cánceres de mama se deben a una predisposición hereditaria, con mutaciones en línea germinal en:

- BRCA1 (17q21; papel complejo: parte del complejo de reparación del ADN, regulador de la transcripción, regulador del ciclo celular, papel en la apoptosis...)
- BRCA2 (13q12, proteína fosforilada por ATM, implicada en la reparación de roturas bicatenarias, DSBs double-strand breaks).

... Otras condiciones hereditarias con predisposición a cáncer de mama:

Ataxia telangiectasia, Li-Fraumeni Syndrome, etc... (ver abajo).

 

---

 

Enfermedades de predisposición a cáncer

 

 

I- Cáncer de mama hereditario, cáncer colorectal, etc (ver arriba)   II- Síndromes de inestabilidad cromosómica 1. Anemia de Fanconi (AF) 2. Ataxia telangiectasia (AT) 3. Síndrome de Bloom (SB) 4. Xeroderma pigmentosum (XP)   III- Retinoblastoma / Síndrome de Li-Fraumeni 1. Retinoblastoma 2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53   IV- Síndromes hamarto-neoplásicos

 

*

 

II- SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

 

 

Algunas enfermedades genéticas infrecuentes:

- Anemia de Fanconi (AF)
- Ataxia telangiectasia (AT)
- Síndrome de Bloom (SB)
- Xeroderma pigmentosum (XP)

se definen por:

- inestabilidad cromosómica, con alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN y
- elevada frecuencia de cáncer.

Estas enfermedades se definen por un elevado número de roturas o reordenamientos cromosómicos y/o por una elevada sensibilidad a agentes mutagénicos.
Si las lesiones en el ADN no se reparan adecuadamente las mutaciones y reordenamientos cromosómicos se acumulan rápidamente, lo que puede llevar a la activación de oncogenes o inactivación de supresores tumorales simplemente por azar en uno u otro momento.

 

II.1. Anemia de Fanconi (AF)

Enfermedad autosómica recesiva; q² = 1/40 000.

Clínica:

• retraso en el crecimiento
• alteraciones en la piel: hiperpigmentación y/o manchas "café con leche"
• malformaciones esqueléticas, particularmente defectos en el eje radial
• fallo progresivo de la médula ósea --> aplasia de médula ósea

Riesgo de neoplasia: mielodisplasia (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA): en 10% de los casos; riesgo aumentado de 15.000 veces; 5% de otros cánceres.

Citogenética:

• roturas de cromosomas/cromátidas espontáneas.
• hipersensibilidad al efecto sobre la rotura de los cromosomas de los agentes químicos que se unen al ADN.

Otros: enlentecimiento del ciclo celular (transición G2/M).

Genes: Existen al menos 7 grupos de complementación; genes FANCA, FANCC, FANCD2 ...

 

El complejo AF interacciona en el núcleo con FANCD2 durante la fase S o tras el daño al ADN.
La proteína FANCD2 activada, que se encuentra al final de la vía AF, interaccionará con otras proteínas implicadas en la reparación del ADN, probablemente con BRCA1; tras la reparación del ADN, FANCD2 vuelve a su forma no ubiquitinada.

 

II.2. Ataxia telangiectasia (AT)

Enfermedad autosómica recesiva; q² = 1/40 000.

Clínica:

• telangiectasias o arañas vasculares: en la región facial expuesta a la luz solar.
• ataxia cerebelar progresiva.
• inmunodeficiencia combinada --> infecciones --> 80% de las muertes.

Riesgo de neoplasia: neoplasias de células T (con riesgos aumentados de 70 y 250 veces de sufrir leucemias y linfomas respectivamente) --> 20% de las muertes.

Citogenética:

• más de 10% de las mitosis poseen reordenamientos en 7p14, 7q35, 14q11, (donde se localizan los genes de los receptores T, superfamilia de las inmunoglobulinas) ó 14q32.

• ello conduce a anormalidades clonales --> neoplasias de células T.

Otros:

• enlentecimiento del ciclo celular (fase S más lenta).
• radiosensibilidad: los pacientes AT muestran una mayor sensibilidad a radiaciones ionizantes.

Gen: ATM (11q22), su producto tiene un papel muy importante en el control del ciclo celular y en las roturas de ADN de doble hebra; fosforila TP53, BRCA1, etc...

Nota: los heterocigotos AT pueden tener un riesgo aumentado de cáncer de mama.

 

II.3. Síndrome de Bloom (SB)

Enfermedad autosómica recesiva; q² = 2/100 000.

Clínica:

• eritema telangiectásico sensible al sol
• enanismo
• inteligencia normal
• inmunodeficiencia combinada --> infecciones

Riesgo de neoplasia:

• carcinomas (30%), linfomas (25%), leucemias agudas linfoblásticas y mieloides (15 % de cada una), ...
• la edad media de aparición del primer tumor son 21 años; se puede producir más de un tipo de cáncer en un paciente determinado.

Citogenética:

• roturas espontáneas de cromátidas.
• prueba diagnóstica: elevada tasa de intercambio entre cromátidas hermanas (90 por célula).

Otros: enlentecimiento del ciclo celular (alargamiento de las fases G1 y S).

Gen: BLM (15q26), codifica para una helicasa de ADN.

- participa en un complejo de proteínas asociadas a BRCA1 denominado BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) y
- en un complejo denominado BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase IIIalpha) que contiene cinco de las proteínas del grupo de complementación de la Anemia de Fanconi (AF) (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE y FANCF).

 

Micronúcleos
SCE (Sister Chromatid Exchange, intercambio entre cromátidas hermanas)

 

 

II.4. Xeroderma pigmentosum (XP)

Enfermedad autosómica recesiva; q² = 0,4/100 000.

Clínica:

• fotosensibilidad al sol severa --> poiquilodermia, envejecimiento prematuro de la piel --> cánceres de piel
• fotofobia
• problemas neurológicos

Riesgo de neoplasias: múltiples tumores cutáneos y oculares desde los ocho años de edad (en zonas expuestas al sol).

Citogenética: niveles normales de roturas e intercambios de cromátidas.

Otros: hipermutabilidad de las células expuestas a la radiación UV.

Genes: nueve grupos de complementación. Los genes ERCC (excision repair cross complement) y XP (por ejemplo XPA) son numerosos y distribuidos en varios cromosomas; papel en la reparación del ADN (helicasas) y en los complejos de reparación del ADN/factor de transcripción.

Todos los genes XP se encuentran implicados en las distintas etapas del sistema de reparción por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair), excepto la variante XP debida a una mutación en la ADN polimerasa (POL H) que interviene en la replicación a través de las lesiones inducidas por la luz UV.

 

*

 

III- EL RETINOBLASTOMA y EL SÍNDROME DE LI-FRAUMENI

 

III.1. Retinoblastoma

Enfermedad que produce un aumento del riesgo de retinoblastoma (cáncer de retina).

• tumor del neuroectodermo (retina)
• aparece de manera más frecuente en la infancia
• existen formas esporádicas (sin historia familiar) y formas hereditarias
• hay:

- formas unilaterales (más frecuentes en los casos esporádicos) y formas bilaterales (generalmente en los casos hereditarios)
- las formas hereditarias parece que se transmiten de manera autosómica dominante con una penetrancia de 90 %.

• Los pacientes con retinoblastoma tienen una frecuencia aumentada de otros tipos de cáncer, en particular osteosarcoma
• en unos (muy) pocos casos, se puede observar una deleción visible en el cromosoma 13 de manera constitucional, y, en función de la longitud de esa deleción, el retinoblastoma puede aparecer de manera aislada o asociado a un síndrome con malformaciones

Todas estas características son infrecuentes, y algunas parecen contradictorias...de hecho:

• 1^er evento / suceso: deleción

- en una célula germinal: forma hereditaria (por lo que en cada una de las células del paciente, en particular cada una de las células de cada uno de los ojos, llevan una deleción: esto aumenta de manera considerable el riesgo de múltiples retinoblastomas en un ojo o de retinoblastoma bilateral).
- o en un retinoblasto: forma esporádica.

• 2° evento / suceso: 2^a deleción

- en un retinoblasto (deleción somática).
- finalmente: cuando se alcanza la homocigosidad para la inactivación --> se desarrolla el tumor.

 

Por ello, el alelo mutado es recesivo; sin embargo, parece que la enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante en las formas hereditarias; ¿Cómo?:

- la mutación que se hereda (primer evento / suceso) tiene una probabilidad de transmisión desde el progenitor portador de ½
- la probabilidad de la mutación somática (segundo evento / suceso) es probablemente cercana a uno (la probabilidad es el resultado de la tasa de mutación baja que sufre cada una de las células multiplicada por un gran número de células en riesgo).
--> por ello, la probabilidad final de tener un retinoblastoma cuando uno de los progenitores es portador es: 1/2 x casi 1 = "casi 1/2",
- ... que es la probabilidad característica de una transmisión autosómica dominante (!).

El evento / suceso somático se puede producir por cualquiera de las siguientes circunstancias:

• pérdida del cromosoma 13 normal --> monosomía con sólo el cromosoma 13 delecionado (hemicigosidad).
• pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del cromosoma 13 delecionado (homocigosidad).
• deleción de la región del cromosoma 13 en la que se encuentra el gen causal.
• mutación (o cualquier otro tipo de inactivación) del gen causal situado en el cromosoma 13 normal.

RB1 (13q14)

• Su producto es un regulador importante de la entrada en división celular; actúa como supresor tumoral.
• El producto está implicado directamente en la formación de la heterocromatina: mantiene la estructura de la cromatina y, en particular, la heterocromatina constitutiva; estabiliza la metilación de histonas.
• El producto también actúa como un represor de la transcripción de los genes diana de E2F.

 

 

III.2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53

- 1/3 de la población desarrollará un cáncer;
- Además, existen cánceres familiares; más de cien enfermedades genéticas llevan asociadas un mayor riesgo de padecer cáncer.
- En la población general si una persona determinada tiene cáncer: --> el riesgo de los miembros de la familia aumenta entre 2 y 3 veces.
- En ciertos tipos de cánceres familiares: --> el riesgo se multiplica por 1000 !

 

¿Cómo sospechar una predisposición al cáncer hereditaria?:

- el tumor aparece precozmente;
- existe más de un tumor por individuo
- historia familiar con más casos.

 

En 1969 FP Li y JF Fraumeni definieron un síndrome:

- autosómico dominante,
- con: tumores de mama, sarcomas, tumores cerebrales, leucemias,...
- criterios de inclusión: un individuo con sarcoma y al menos dos familiares con sarcoma u otro carcinoma.

El síndrome de Li-Fraumeni puede estar causado por la mutación de diversos genes:

- TP53 en 70% de los casos, pero también:
- CHK2 (22q12, papel en la respuesta a la rotura bicatenaria del ADN),
- PTEN (10q23, regulador negativo de la vía PI3K/AKT),
- CDKN2A (9p21, su producto interacciona con las CDKs (quinasas dependientes de ciclina) y activa la parada del ciclo celular impidiendo la fosforilación de RB1).

...por otra parte, el 50% de los casos con cualquier otro tipo de cáncer muestra mutaciones en TP53.

 

 

*

 

IV- SÍNDROMES HAMARTO-NEOPLÁSICOS

 

 

Los hamartomas son proliferaciones localizadas de tejido con defectos en la diferenciación e histologías mixtas;

Los hamartomas son proliferaciones benignas que, sin embargo, potencialmente pueden convertirse en procesos malignos;

Los pacientes que los poseen se encuentran con un mayor riesgo de tumores benignos y malignos de distintos tejidos y órganos.

Estas enfermedades son heredables;

Los genes causantes que se conocen son genes supresores tumorales, aunque no parecen tener una función común.

- Neurofibromatosis Tipo 1 (gen NF1)
- Neurofibromatosis Tipo 2 (gen NF2)
- Esclerosis tuberosa
- Síndrome Von Hippel-Lindau (gen VHL)
- Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (gen MEN1)
- Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (gen RET, cuyo producto es un receptor con actividad tirosínquinasa, ver arriba en "carcinomas con translocaciones")
- Cowden (gen PTEN, fosfatasa, ver arriba en "cáncer de mama"). ...etc...

... Ejemplo: NF1:

Neurofibromatosis Tipo 1

• Herencia: autosómica dominante con penetrancia casi completa;
• Frecuencia: 30/10⁵ de los nacimientos (y 1 de cada 200 discapacitados mentales): una de las enfermedades genéticas heredables más frecuentes;
• Mutación de novoen 50% de los casos, la mayor parte de ellas del alelo paterno;
• Expresividad muy variable, desde muy suave a muy severa; esta expresividad depende de la edad.
• Clínica: NF1 es un síndrome hamartoneoplásico; los hamartomas son proliferaciones localizadas de tejido con defectos en la diferenciación e histologías mixtas; son malformaciones heredables que potencialmente se pueden convertir en neoplasias; su origen embrionario es el ectodermo.
• En la práctica su diagnóstico se realiza cuando aparecen al menos dos de las siguientes características:

- manchas "café con leche"
- 2 neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme (principalmente cutáneo)
- 2 nódulos de Lisch (hamartoma melanocítico del iris)
- pecas en la región axilar / inguinal
- gliomas del nervio óptico
- alteraciones óseas características (escoliosis, pseudoartrosis, defectos óseos (pared orbital) ...)
- historia familiar con más casos
- Otras características: macrocefalia, retraso mental en 10% de los casos; alteraciones del aprendizaje en la mitad de los casos, precocidad sexual y otras alteraciones endocrinas, hipertensión (por estenosis de la arteria renal).

• Riesgo de neoplasia:

- 5% de los pacientes con la enfermedad de von Recklinghausen desarrollarán un tumor.
- Neurofibromas (especialmente de la variedad plexiforme) proliferaciones policlonales (benignos); pueden aparecer al nacimiento o más adelante. Pueden ser unos pocos o miles, pequeños o enormes, en la piel o en diversos tejidos y órganos.
- Transformación neurofibrosarcomatosa (maligna) en 5-10 % de los casos.
- Schwannomas (nervio óptico, ver arriba), meningiomas, astrocitomas, ependimoma.
- SMD infantil (mielodisplasia) y LMA, a menudo con monosomía 7 (síndrome de la monosomía 7, 'leucemia mielomonocítica juvenil'): riesgo incrementado en 200 a 500 veces, en la mayor parte de los casos antes de los 5 años de edad; no aumento del riesgo de leucemia en el adulto.
- Feocromocitomas.
- Otras diversas neoplasias, como rabdomiosarcomas.
- Tratamiento: diagnóstico precoz, monitorización a lo largo de la vida y cirugía.
- Gen: NF1 (neurofibromina 1) 17q11.2; (proteína reguladora negativa de la vía RAS) interacciona con p21RAS --> supresor tumoral.

Mutaciones:
- Germinales: deleciones o inserciones en 25% de los casos, mutaciones puntuales y translocaciones; no hay agrupamiento de mutaciones en regiones concretas, lo que hace su diagnóstico más complicado.
- Somáticas: el segundo alelo permanece normal en los tumores benignos pero generalmente se pierde en los tumores malignos.

 

Traduccion : José Luis Vizmanos. Departamento de Genetica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain

---

Contributor(s)

Written	2000-06	Jean-Loup Huret
		Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France
Updated	2008-02	Jean-Loup Huret
		Genetics, Dept Medical Information, University of Poitiers, CHU Poitiers Hospital, F-86021 Poitiers, France