Content

Disomie Uniparental

(Extraits -traduits en français- de la conférence donnée par Eric Engel à Bologne, Septembre 2003; voir texte original)

La disomie uniparentale (uniparental disomy (UPD)) est la présence accidentelle d’une paire de chromosomes (ou de segments de chromosome) provenant d’un seul parent (et non 1 chromosome de chacun des 2 parents), chez un individu diploïde.

CYTOGENETIQUE - HISTORIQUE

En 2 ans, 1959 et 1960, les trois principales trisomies autosomiques (trisomie 21, trisomies 18 et 13), ainsi que trois des quatre principales anomalies des gonosomes (XXY, XXX, X0 (XYY étant reconnu plus tard)) et le premier exemple de mosaïque sont découverts, ceci grâce au développement des cultures cellulaires.

Les chromosomes apparaissaient uniformément gris; ceci n’empêcha pas de déceler de petits détails (exemple ici du chromosome Philadelphie en phase blastique d’une leucémie myéloïde chronique).

L’identification spécifique de chaque chromosome par les techniques d’obtention de bandes intervient en 1969-1970.

ANEUPLOIDIE DES GAMETES

Ceci permit d’étudier les produits de fausses couches du premier trimestre de grossesse; on s’aperçut du haut degré d’aneuploïdie des gamètes.

Cette observation est à la base du concept d’UDP : parfois, d’une manière ou d’une autre, un individu diploïde pourrait être conçu -et se développer- avec une paire de chromosomes provenant d’un seul parent.

En effet, la moitié de ces fausses couches comportent des anomalies majeures du caryotype : une trisomie dans la moitié des cas, une monosomie X dans 20% des cas, une polyploïdie (surtout des triploïdies) dans un tiers des cas.

Parmi les trisomies, quatre d’entre elles, très fréquentes, représentent 2/3 des trisomies observées : la trisomie 16 (1/3 des cas), et les trisomies 21, 22 et 15 (10% chacune).

CONCEPT DE DISOMIE UNIPARENTALE

Par définition, devait résulter un nombre aussi grand de gamètes nullosomiques que de gamètes disomiques, et l’idée apparut (Note du traducteur (NdT): “ ... apparut au Professeur Engel”) de l’éventualité d’une rencontre de coïncidence entre un gamète nullosomique et un gamète disomique pour un chromosome donné - et donc d’une fécondation restaurant la diploïdie du conceptus, ce conceptus ayant alors une paire de chromosomes provenant d’un seul parent.

Le calcul de probabilité d’ un tel évènement apparut le suivant :

En bref, 2 ou 3 cas d’ UDP - au moins - devraient survenir pour 10 000 naissances.

Quelles pourraient en être les curieuses conséquences?

• transmission d’un caractère à l’état homozygote à partir d’ un seul parent porteur

• transmission de père à fils de caractères liés à l’X

• filles atteintes, nées de mères conductrices d’ une pathologie récessive liée à l’X;

• etc...

“And thus, after many months of cogitation, I came to spend one night, from a saturday to a sunday, to put down a draft of this idea in writing” dit alors notre conférencier (NdT).

L’idée resta oubliée quelques années ... les techniques pour la valider (étude du polymorphisme de l’ADN) manquaient alors en 1980.

Soit 4 allèles discernables par enzymes de restriction et électrophorèse chez 2 parents pour un locus donné : 

le sujet 3 possède un allèle de chacun de ses parents, mais les sujets 4 et 5 possèdent 2 allèles paternels : identiques chez 5 (“isodisomie”), provenant de chacun des chromosomes paternels chez 4 (“hétérodisomie”). 

A noter chez 5 que, si l’allèle B est délétère, le sujet développera une maladie récessive.

... ce qui fut démontré dans un cas de mucoviscidose : la mutation du gène CFTR du chromosome 7 maternel (hétérozygote chez la mère) était passée à l’état homozygote chez la fille.

Des cas de réduction à l’homozygotie par UDP ont été détectés dans une trentaine environ de maladies récessives :

Dans les maladies récessives suivantes, ce mécanisme d’UDP est responsable de 2 à 4 % des cas de sujets atteints :

EMPREINTE GENOMIQUE

Le phénomène d’empreinte génomique joue un rôle important dans le domaine de l’UDP.

La microdélétion 15q11q13 du syndrome de Prader-Willi est bien connue...

Dans certains rares cas de Prader-Willi sans délétion, une UDP maternelle du chromosome 15 (et sans 15 paternel) a été retrouvée; cette UDP semblait jouer le même rôle que la délétion.

Ceci signifie qu’ un deuxième chromosome 15 maternel, normal, ne remplace pas un chromosome 15 paternel, et donc qu’il manque au 15 maternel, une expression génétique donnée par le 15 paternel. 

Ceci nous conduit à évoquer le phénomène encore peu clair de l’empreinte génomique.

Rappelons la définition de l’empreinte génomique :

C’est la modification épigénétique de certains gènes, par méthylation, en fonction de l’origine parentale :

• un gène soumis à empreinte et souvent considéré comme un gène inactif

• le résultat en est une hémizygotie fonctionnnelle (paternelle ou maternelle) pour ces paires d’allèles

• la relaxation de l’empreinte survient normalement aux stades précoces de la gamétogénèse.

Certaines UDP, listées ci dessous, se sont révélées délétères,

et certains syndromes bien connus sont souvent dus à une UDP:

Nous avons jusque là suivi deux pistes : l’UDP comme

• cause d’apparition d’une maladie récessive, et comme

• cause de malformations par le biais de l’empreinte génomique.

Mais combien y a-t-il de possibilités d’ UDP? 47: 22 paires paternelles et 22 maternelles pour les autosomes, la paire XX maternelle, et les paires paternelles XX et XY.

A l’heure actuelle sont connues 32 UDP (18 maternelles et 14 paternelles). Certaines ne seront peut être jamais vues, si elles sont léthales.

MECANISMES DE FORMATION DE L’UDP

Venons maintenant à certains mécanismes de formation de l’UDP.

I- Translocation Robersonienne (sauvetage d'une trisomie)

Une translocation robertsonienne avec ségrégation adjacente en meïose produit un gamète disomique, qui génère un conceptus trisomique après fécondation. Une UDP peut survenir par perte du “ troisième chromosome” celui hérité à un seul exemplaire.

Ceci pourrait survenir dans 0,6% des translocations Robertsoniennes diagnostiquées en prénatal et jusqu’à 4% des porteurs avec phénotype anormal; 2/3 des porteurs de fusion centrique entre homologues auraient une UDP.

Exemple d’une fusion centrique entre homologues: le gamète maternel est ici soit nullosomique, soit disomique pour le chromosome 22, et l’oeuf fertilisé soit monosomique, soit trisomique 22, situations non viables aboutissant à la fausse couche; le seul sujet viable -disomique- a sans doute résulté d’ une perte du 22 parental normal.

Dans l’exemple suivant, une fusion centrique entre homologues 13/13 ou un isochromosome 13q paternel se retrouve chez sa fille, sans participation du 13 maternel (UDP 13 paternelle chez la fille), qui elle même transmet ce marqueur à son fils (UDP 13 maternelle maintenant). L’UDP 13 est donc intervenue sur 2 générations, ne fois d’origine paternelle, une fois d’origine maternelle, sans participation du 13 de l’autre parent, un vrai miracle!

II- Isochrommosome (duplication d'une monosomie)

Ici, une translocation Robertsonienne 13/14 chez le pére aboutit chez le fils à un isochromosome 14 avec UDP 14 maternelle ! La ségrégation adjacente en méïose paternelle donne un gamète nullosomique 14, finalement compensé après fécondation par une duplication du 14 maternel sous forme d’ un isochromosome.

III- Echange de chromatides homologues (recombinaison somatique)

Parfois, l’UDP de concerne pas un chromosome entier, mais un segment seulement: il se fait par échange de chromatides homologues (non soeurs) dans une cellule somatique : lorsque l’échange est interstitiel, c’est le “baiser interchromatidien” ou “interchromatid kiss” ! Après ségrégation mitotique, il y aura une mosaïque, avec une cellule normale et une cellule avec UDP segmentale.

Un échange de segments terminaux donne le même résultat :

Voici les mécanismes de formation d’UDP pour les cas les plus fréquents :

et l’information résumée de ce qui est connu à l’heure actuelle :

Pour plus ample information, ce livre publié en 2002 par Liss-Wiley, New York.